侵袭性真菌感染的首选药物PPT课件

侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染的首选用药的首选用药目录目录 侵袭性真菌病 现状及感染的危险因素 权威的治疗推荐 治疗策略 伏立康唑的产品优势 药物的特点 在治疗侵袭性真菌病中的应用 伏立康唑的市场策略真菌真菌 真菌-10万多种-广泛存在 病原性真菌-与人类疾病相关的约300种，称为病原性真菌 病原性真菌按侵犯部位分为浅部真菌和深部真菌；浅部真菌主要为皮肤丝状菌，又称癣菌 机会性真菌(条件致病菌)（侵袭性、条件性、深部）：侵犯皮下组织和内脏，引起全身性感染，严重的可引起死亡侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染侵袭性真菌感染（IFI）：也称为系统性真菌感染或者深部真菌感染。常见深部真菌病：念珠菌病，曲霉病、隐球菌病、毛霉病、孢子丝菌病、等等深部真菌感染呈逐年上升趋势，主要与下列因素有关 人口老龄化 广谱强效抗生素的大量应用 恶性肿瘤的放、化疗 导管插管、器官移植、皮质类固醇激素和免疫抑制剂的广泛使用白色念珠菌比例下降，非白色念珠菌和曲霉菌的比例升高侵袭性真菌感染的现状侵袭性真菌感染的现状 降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物降低深部真菌感染病死率关键在于早期识别，早期给予足量、有效的抗真菌药物 感染部位：感染部位：最常见的是肺部(33.7%)、消化道(40.5%)、血液、泌尿道(12.4%)等部分深部真菌感染的概率部分深部真菌感染的概率我国医院真菌感染率我国医院真菌感染率深部真菌感染的病死率深部真菌感染的病死率:念珠菌30%40%，曲霉菌50%100%2011.9卫生部专家培训卫生部专家培训血症血症非白色念珠菌感染发病率显著增加非白色念珠菌感染发病率显著增加曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉感染的发病率及死亡率均较高曲霉的发病率远高于临床实际所见，相关死亡率高达80%曲菌分类曲菌分类超过185种 约有20种可导致机会性感染 A.fumigatus烟曲霉（烟曲霉（70%）A.flavus黄曲霉（黄曲霉（20%）A.niger黑曲霉（低于黑曲霉（低于10%）A.clavatus棒曲霉 A.glaucus灰绿曲霉 A.nidulans构巢曲霉 A.oryzae米曲霉 A.terreus土曲霉 A.ustus焦曲霉 A.versicolor花斑曲霉在SDA培养基上菌落生长快，棉花样，开始为白色，2 3天后转为绿色，数日后变为深绿色，呈粉末状。分生孢子头的顶囊烧瓶状，小梗单层，排列成木栅状，布满顶囊表面3/4，顶端有链形分生孢子，分生孢子球形，有小棘，绿色 1、烟曲霉菌 危重病人真菌定植和感染的危险因素危重病人真菌定植和感染的危险因素危险危险因素因素急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭恶性肿瘤恶性肿瘤应用广谱抗生素应用广谱抗生素腹膜炎或腹腔脓肿腹膜炎或腹腔脓肿接受糖皮质激素治疗接受糖皮质激素治疗多发创伤多发创伤革兰阴性菌感染脓毒症革兰阴性菌感染脓毒症高龄患者高龄患者机械通气机械通气深静脉置管深静脉置管胃肠道手术胃肠道手术肠外营养肠外营养器官移植器官移植颅脑外伤颅脑外伤糖糖尿尿病病烧烧伤伤侵袭性真菌感染的诊断侵袭性真菌感染的诊断 诊断分为3个级别 确诊 临床诊断 拟诊 由宿主因素、临床标准及微生物学标准组成宿主因素宿主因素 u外周血中性粒细胞减少:中性粒细胞计数 38或90除曲菌外的多种真菌感染，中枢感染胃肠道为主，一过性肝损 不广差异大有一定作用 55 芽生菌病，组织胞浆菌病，曲菌病等胃肠道为主肝损等 广 较强 强 96 曲菌病、足放线菌、镰孢菌严重感染中枢感染视力障碍（停药多可恢复），肝损、全身反应等伏立康唑伏立康唑 第一个上市的第二代三唑类抗真菌药第一个上市的第二代三唑类抗真菌药 2002年年3月和月和5月分别在欧洲和美国开始应用月分别在欧洲和美国开始应用 伏立康唑特点：安全伏立康唑特点：安全,广谱广谱,高效高效,口服吸收好口服吸收好.国际上有取代两性霉素国际上有取代两性霉素B成为新的成为新的“金标准金标准”的趋势的趋势伏立康唑伏立康唑-广谱覆盖念珠菌和曲霉菌广谱覆盖念珠菌和曲霉菌-体外抗菌谱体外抗菌谱莱立康莱立康（成都华神（成都华神50mg*4)的吸收的吸收 口服吸收迅速而完全口服吸收迅速而完全给药后给药后1-2小时达血药峰浓度小时达血药峰浓度口服后绝对生物利用度达口服后绝对生物利用度达96%胃液胃液pH值改变对莱立康吸收无影响值改变对莱立康吸收无影响餐前或餐后餐前或餐后1小时口服伏立康唑小时口服伏立康唑伏立康唑说明书药品名称药品名称生物利用度生物利用度起效时间起效时间达到稳态浓度时间达到稳态浓度时间伏立康唑伏立康唑96%1-2小时小时24小时小时氟康唑氟康唑90%1-2小时小时24小时小时伊曲康唑伊曲康唑36-55%48-72小时小时1-2周周伏立康唑是所有口服抗真菌药中生物利用度最高、起效时间最快的！伏立康唑是所有口服抗真菌药中生物利用度最高、起效时间最快的！伏立康唑的分布伏立康唑的分布组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为组织中广泛分布：稳态浓度下的分布容积为4.6 l/kg 脑脊液中可检测到伏立康唑脑脊液中可检测到伏立康唑血浆蛋白结合率约为血浆蛋白结合率约为58%，不受肝、肾功能受损影响，不受肝、肾功能受损影响伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的死亡率低于其它抗真菌药死亡率低于其它抗真菌药预防治疗突破性真菌感染预防治疗突破性真菌感染发生率和死亡率显著低于氟康唑发生率和死亡率显著低于氟康唑骨髓移植病人骨髓移植病人白血病化疗病人白血病化疗病人伏立康唑用于骨髓移植病人伏立康唑用于骨髓移植病人and白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性白血病化疗病人预防性抗真菌治疗，突破性真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都真菌感染发生率、致命性真菌感染发生率及需要经验性抗真菌治疗的比例都显著低于氟康唑组显著低于氟康唑组Bood(ASH Annual Meeting Abstracts)2005;106:Abstract 5349伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的伏立康唑治疗侵袭性曲霉感染的有效率显著高于两性霉素有效率显著高于两性霉素B伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著伏立康唑治疗非白色念珠菌感染疗效显著指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染指南推荐伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染2008年年IDSA曲霉病治疗指南曲霉病治疗指南推荐曲霉病治疗建议推荐曲霉病治疗建议2008年美国感染性疾病学会推荐：经验治年美国感染性疾病学会推荐：经验治疗的建议疗的建议热病热病桑德福抗微生物治疗指南（桑德福抗微生物治疗指南（38版）版）深部真菌感染深部真菌感染 首选抗真菌药首选抗真菌药备选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑 或 两性霉素B脂质剂型或标准制剂联合用药：伏立康唑+卡泊芬净替代治疗：卡泊芬净各种方案如患者疗效好，23周后改用伏立康唑口服米卡芬净、阿尼芬净和泊沙康唑均对曲霉菌有效，但尚未批准作为适应症开始使用伏立康唑，79天疗效不好，改用两性霉素B脂质体，或联合治疗热病热病桑德福抗微生物治疗指南（桑德福抗微生物治疗指南（39版）版）深部真菌感染深部真菌感染首选抗真菌药首选抗真菌药备选抗真菌药备选抗真菌药曲霉病侵袭性肺曲霉病（IPA）或肺外曲霉病伏立康唑，第1天6mg/kg IV q12；然后46mg/kg IV q12，或200mg po q12（体重40kg）或100mg po q12（体重40kg）两性霉素B脂质体35mg/（kg.d）IV 或两性霉素B脂质体复合物35mg/（kg.d）IV 或卡泊芬净70mg/d，然后50mg/d；或，米卡芬净100150mg/d；或，泊沙康唑200mg qid，病情稳定后400mg bid序贯疗法序贯疗法 概念：通常是指选用半衰期长且生物利用度接近注射剂的抗菌药物口服制剂替代注射剂继续进行治疗 第一阶段：治疗最初的23天，静脉内给药 第二阶段：始于治疗的第4天左右，静脉或口服 第三阶段：一般从治疗的第7天前后开始，口服 序贯疗法：同一种药物不同剂型间的转换 转换疗法：作用相同/近的不同种药物之间的转换 使用序贯疗法优点 可缩短住院时间 降低治疗费用 预防长期静脉输液引起的感染 减少静脉注射所致的疼痛及其他危险伏立康唑片的序贯疗法伏立康唑片的序贯疗法结论结论：两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立两种方案对恶性血液病继发侵袭性真菌感染的患者均有效。卡泊芬净联合伏立康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低康唑疗法比伊曲康唑完整疗程疗法更具有疗效优势，且安全性好、不良事件发生率低卡泊芬净卡泊芬净+伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗伏立康唑序贯疗法与伊曲康唑完整疗程治疗52例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较例恶性血液病患者继发侵袭性真菌感染的疗效比较两组总有效率均较高，但有显著性差异（P0.05），组不良反应率显著低于组卡泊芬净+伏立康唑片组：疗程812周；伊曲康唑组：疗程1014周钱锡峰，等复旦学报（医学版）2008年11月，35（6）莱立康莱立康（成都华神（成都华神50mg*4)与威凡生物等效性与威凡生物等效性试验试验-试验设计试验设计试验第I阶段 T组：口服受试品T 200mg R组：口服参比品R 200mg试验第II阶段 T组：口服参比品R 200mg R组：口服受试品T 200mg每次试验前一天19:00后即禁食试验当日晨空腹用200ml温开水吞服药物服药前抽取空白血样5ml，服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、20和24小时分别采集静脉血5ml给药剂量：单剂量口服200mg一周清洗期莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康与威凡在人体内具有生物等效性莱立康威 凡结果表明：伏立康唑受试品T和参比品R的各主要药动学参数间均无统计学差异（P0.05）结 论：两种伏立康唑制剂在人体内具有生物等效性20例受试者的呼吸、脉博、血压和全身体格检查均未发现异常，受试者试验前后血常规、尿常规、肝功、肾功、心电图均正常伏立康唑片剂量方案伏立康唑片剂量方案 成人成人40 kg 负荷剂量 (最初24小时)=400 mg q12h 维持剂量:=200 mg bid 成人成人40 kg 负荷剂量 (最初24小时)=200 mg q12h 维持剂量 =100 mg bid 儿童儿童2 至至12岁岁(EU)没有可推荐的口服或IV负荷剂量 口服制剂:维持剂量 =200 mg 分2次服用 青春期(12-16 岁)采用成人剂量什么时候儿童长大成成人：什么时候儿童长大成成人：14-24 years 如果是确诊的念珠菌病，伏立康唑要持续到所有症状消失、真菌学检查阴性后2周。如果是经验性治疗，伏立康唑持续至发热等症状消失、主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周。如果是预防治疗，伏立康唑持续至主要危险因素（如粒细胞缺乏）去除后1周应用周期长，序贯疗法非常必要特殊人群的用药特殊人群的用药 慢性肝脏受损 药物暴露量增加 轻、中度肝硬化患者剂量减半 尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据 肾脏受损 不影响伏立康唑的暴露量 无需调整口服剂量 肌酐清除率50mL/min者：推荐口服用药伏立康唑具有良好的安全性伏立康唑具有良好的安全性常用抗真菌药物比较常用抗真菌药物比较参数参数伏立康唑伏立康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑卡泊芬净卡泊芬净口服生物利用度96%90%3655%/胃PH值对吸收的影响无无与抗酸同时使用时吸收显著下降/蛋白结合率58%1112%99.8%97%脑脊液浓度高高低低轻至中度的肝功能不全负荷剂量不变，维持剂量减半需紧密观察需紧密观察中度肝功能不全需调整剂量肾功能不全使用口服需调整剂量肌酐清除率30ml/min，禁使用无需调整降低心脏收缩性无无严密观察，出现CHF的症状体征须停药无老年用药无需调整剂量无需调整剂量临床资料有限，利大于弊方可用无需调整剂量药物选择药物选择 抗菌谱单一，毒副作用大的抗真菌药物难以应对目前真菌感染的挑战 在早期获取高危患者真菌感染的线索后，正确选择和合理使用抗真菌药物是成功救治患者的关键 需及早选择广谱、强效的抗真菌药物予以治疗 选择起效快，组织浓度高的药物治疗危重患者，以赢取更多的治疗时间 选择临床疗效佳，并安全，而且依从性高的抗真菌药物市场策略市场策略伏伏立立康康唑唑竞争竞争 口服氟康唑口服氟康唑抗菌谱更广抗菌谱更广作用更强作用更强更安全更安全对耐氟康唑对耐氟康唑的有效的有效联合联合 序贯疗法序贯疗法 转换疗法转换疗法凡是针剂均凡是针剂均可联合可联合学术投入学术投入医保医保目标科室目标科室 发病率较高的科室 ICU 血液科 呼吸科 其他科室 肿瘤科 普外科 内分泌科 老年科 神经外科 泌尿科 血液系统 粒缺和非粒缺 呼吸系统 慢性阻塞性肺炎 重症肺炎 消化系统 恶性肿瘤 肝硬化 神经系统 颅脑外伤 脑梗塞、脑出血常见的基础疾病常见的基础疾病侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类血液科血液科侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类呼吸科呼吸科侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类侵袭性真菌感染的主要高危因素及人群分类ICU足量、足疗程伏立康唑片是所有口服抗深部真菌药物中最符合伏立康唑片是所有口服抗深部真菌药物中最符合高效、安全、使用方便且较为经济的药物高效、安全、使用方便且较为经济的药物伏立康唑是侵袭性真菌感染经验治疗和抢先治疗的首选伏立康唑是侵袭性真菌感染经验治疗和抢先治疗的首选总结总结伏立康唑更 快 首日给予负荷剂量24小时达稳态浓度 起效更迅速，口服生物利用度达96%更 强 抗菌谱更广，并有杀菌作用临床疗效更强更安全 严重不良反应减少病人耐受性更好