细胞信号转导原理

l生物细胞的生命活动，一方面受遗传信息的生物细胞的生命活动，一方面受遗传信息的调控，另方面又受内外环境变化信息的影响。调控，另方面又受内外环境变化信息的影响。l细胞信号转导系统：细胞具有感受并转导环细胞信号转导系统：细胞具有感受并转导环境刺激信号，并能够调节细胞代谢、增殖、境刺激信号，并能够调节细胞代谢、增殖、分化，各种功能活动以及凋亡的复杂机制。分化，各种功能活动以及凋亡的复杂机制。l组成：受体，受体后信号转导途径、信号作组成：受体，受体后信号转导途径、信号作用的终端。用的终端。l 信号网络概念。信号网络概念。第一节 概述l一、细胞信号l（一）化学信号配体l1、细胞间化学信号l 内分泌激素l 旁分泌信号l 自分泌化学信号l 突触，N-M接头的神经递质l 膜表面的细胞外信号分子：组织相容性复合体，细胞粘附分子。l2 2、细胞内信号、细胞内信号l 第二信使：第二信使：CaCa2+2+，DAGDAG，IPIP3 3，CerCer，cAMPcAMP，cGMPcGMP。l（二）物理信号（二）物理信号l 光、电、磁、机械光、电、磁、机械l 温度、渗透压、细胞容积改变温度、渗透压、细胞容积改变l（三）生物大分子的结构信号（三）生物大分子的结构信号大分子三维外形大分子三维外形的亚基结构序列信息。的亚基结构序列信息。l1 1、决定细胞间识别、粘附、聚集和性细胞融合等。、决定细胞间识别、粘附、聚集和性细胞融合等。l2 2、决定信号分子与受体的识别和结合。、决定信号分子与受体的识别和结合。l3 3、信号的连接和信号复合体的形成。、信号的连接和信号复合体的形成。l二、受体二、受体l（一）概述（一）概述l1 1、定义：细胞膜上或细胞内能特异识别、定义：细胞膜上或细胞内能特异识别和结合相应配体或物理信号，并引起生和结合相应配体或物理信号，并引起生物学效应的特殊功能的蛋白质，个别受物学效应的特殊功能的蛋白质，个别受体是糖脂。体是糖脂。l2 2、受体功能、受体功能l 识别和结合识别和结合l 信号转导信号转导l3 3、受体与配体结合的特征、受体与配体结合的特征l 特异性特异性l 高亲和力高亲和力l 可饱和性可饱和性l 结合可逆性结合可逆性l 竞争性抑制竞争性抑制l（二）受体的分类和亚型（二）受体的分类和亚型l1 1、按药理学分类：接受体激动剂为主分、按药理学分类：接受体激动剂为主分类类l2 2、按解剖学定位：膜受体，核受体。、按解剖学定位：膜受体，核受体。l3 3、按受体跨膜信号转导机制分类：、按受体跨膜信号转导机制分类：l G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体l 受体门控离子通道受体门控离子通道l 配活性受体配活性受体l4 4、按受体的氨基酸序列分类：、按受体的氨基酸序列分类：l G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体l 离子通道偶联受体离子通道偶联受体l 生长因子受体生长因子受体l 细胞因子受体细胞因子受体l T T细胞抗原受体细胞抗原受体l（三）受体的调节（三）受体的调节l调节的含义调节的含义l1 1、受体数目及结合容量的调节、受体数目及结合容量的调节l 上调和下调上调和下调l2 2、受体反应性调节、受体反应性调节l 增敏和失敏增敏和失敏l 激动剂和拮抗剂（竞争性、非竞争性）激动剂和拮抗剂（竞争性、非竞争性）l 受体受体配体亲和力（正、负协同性）配体亲和力（正、负协同性）l（四）受体调节的机制（四）受体调节的机制l1 1、受体磷酸化和脱磷酸化、受体磷酸化和脱磷酸化l2 2、膜磷脂代谢的影响（对膜流动性和膜、膜磷脂代谢的影响（对膜流动性和膜l 受体蛋白活性的影响）受体蛋白活性的影响）l3 3、受体蛋白分子的水解、受体蛋白分子的水解l4 4、受体蛋白的修饰（对受体蛋白分子构、受体蛋白的修饰（对受体蛋白分子构l 象和功能的调节）象和功能的调节）l5 5、非共价键的相互作用（对亲和力的影、非共价键的相互作用（对亲和力的影l 响）响）l三、三、G G蛋白蛋白l（一）（一）G G蛋白的概念蛋白的概念l1 1、在信号转导中的、在信号转导中的G G蛋白：蛋白：l 与膜受体偶联的异三聚体与膜受体偶联的异三聚体G G蛋白；是蛋白；是l 实现受体与效应器间信号转导的膜蛋实现受体与效应器间信号转导的膜蛋l 白家族有上千种。白家族有上千种。l 以以RaSRaS为代表的具有为代表的具有GTPGTP酶活性的小酶活性的小G G蛋蛋l 白，有胞浆游离型和膜结合型，不与白，有胞浆游离型和膜结合型，不与l 受体偶联。受体偶联。l2 2、G G蛋白的生物学意义：蛋白的生物学意义：l 信号放大信号放大l 信号转导中的调节：开通和关闭信号转导中的调节：开通和关闭l(二二)G)G蛋白亚型及其调节的下游效应系统蛋白亚型及其调节的下游效应系统l1 1、G G蛋白亚型蛋白亚型l GsGs；GiGi；GqGq；GtGtl2 2、G G蛋白调节的下游效应器蛋白调节的下游效应器l Gs Gs和和GiGi对对ACAC和和cAMPcAMP系统的调节系统的调节l Gq Gq对对PLC IpPLC Ip3 3/DAG/DAG和和CaCa2+2+系统的调节系统的调节l 磷脂酶磷脂酶PLHPLH2 2和花生四烯酸衍生物和花生四烯酸衍生物l 多种离子通道的调节多种离子通道的调节l（三）（三）G G蛋白为中心的跨膜信号转导网络蛋白为中心的跨膜信号转导网络lG G蛋白转导上游许多胞外信号及其受体活性，蛋白转导上游许多胞外信号及其受体活性，在下游激活效应器。在下游激活效应器。l一种受体可同多种一种受体可同多种G G蛋白偶联，激活多种效应蛋白偶联，激活多种效应系统；一种系统；一种G G蛋白也可同时与几种受体偶联，蛋白也可同时与几种受体偶联，或几种或几种G G蛋白与一种效应系统偶联，将不同受蛋白与一种效应系统偶联，将不同受体传来的信号集中于同一效应系统。体传来的信号集中于同一效应系统。l四、第二信使四、第二信使l（一）第二信使的概念（一）第二信使的概念l（二）第二信使的种类（二）第二信使的种类lcAMPcAMP，cGMPcGMP，cADPcADP，DAGDAG，IPIP3 3，AAAA，PAPA，神，神经酰胺，经酰胺，CaCa2+2+，NONO，CO CO 等。等。l五、蛋白激酶五、蛋白激酶l大多数第一信使大多数第一信使第二信使水平第二信使水平激激活蛋白激酶活蛋白激酶底物蛋白质磷酸化底物蛋白质磷酸化特定特定生物学效应。生物学效应。l*蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和蛋白质磷酸化作用是生物调节最基本和最重要的公共通路。最重要的公共通路。l*蛋白质磷酸化系统组成：蛋白激酶、蛋蛋白质磷酸化系统组成：蛋白激酶、蛋白磷酸酶和它的底物蛋白质。白磷酸酶和它的底物蛋白质。l（一）丝氨酸（一）丝氨酸/苏氨酸激酶家族苏氨酸激酶家族l1 1、cAMPcAMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶l APKI APKAPKI APKl2、cGMP依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶l GPKI：GPKI GPKIl GPKl3、Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶l4、Ca2+/磷脂依赖的蛋白激酶磷脂依赖的蛋白激酶l5、DNA依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶l（二）酪氨酸蛋白激酶（二）酪氨酸蛋白激酶l1、受体酪氨酸激酶、受体酪氨酸激酶l2、非受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶l3、核内酪氨酸激酶、核内酪氨酸激酶l六、蛋白磷酸酶六、蛋白磷酸酶l（一）（一）Ser/Thr型蛋白磷酸酶型蛋白磷酸酶l（二）（二）Tyr型蛋白磷酸酶型蛋白磷酸酶l（三）双重底物特异性磷酸酶（三）双重底物特异性磷酸酶l第二节第二节 细胞信号转导系统细胞信号转导系统一、环核苷酸信号转导系统一、环核苷酸信号转导系统（一）（一）Ac-cAMP-APK信号转导系统信号转导系统1、组成：、组成：激素神经递质及局部调质等的受体（活激素神经递质及局部调质等的受体（活l 化或抑制化或抑制AC）l G蛋白（蛋白（AC的活化需的活化需GTP，GTP的的l 作用由作用由G蛋白介导）蛋白介导）l AC催化亚单位（催化亚单位与催化亚单位（催化亚单位与Gs形形l 成复合体，催化成复合体，催化Mg+-ATP生成生成cAMPl 活化活化AC的协同因子的协同因子l2、AC-cAMP-APK的转导途径的转导途径l 胞外信号与膜受体结合胞外信号与膜受体结合l G蛋白介导蛋白介导AC的活化和抑制的活化和抑制l cAMP的生成的生成l cAMP通过通过APK介导蛋白磷酸化和脱介导蛋白磷酸化和脱l 磷酸化。磷酸化。l PDE催化催化cAMP水解。水解。l在整个信号转导过程中，每个激活的受在整个信号转导过程中，每个激活的受体可激活多个体可激活多个G蛋白，每个蛋白，每个G蛋白激活一蛋白激活一个个AC，每个，每个AC可催化生成大量可催化生成大量cAMP。cAMP又通过又通过APK以及随后的酶激活系以及随后的酶激活系列，转化大量酶底物，因此信号得以放列，转化大量酶底物，因此信号得以放大。大。l（二）（二）NO-cGMP-GPK信号转导系统信号转导系统l1、NO的生物合成及其作用的生物合成及其作用l 合成的部位合成的部位l 合成的前体：合成的前体：L-精氨酸精氨酸l 合成酶：原生酶和诱生酶合成酶：原生酶和诱生酶l 灭活灭活l*作用：作用：l 信使作用信使作用l 递质作用递质作用l2、GC的种类的种类l 膜结合型膜结合型GC（使（使GTP形成形成cAMP，而把，而把胞外信号转化为胞内信号）胞外信号转化为胞内信号）l胞浆可溶性胞浆可溶性GC（由（由NO或或CO激活，发挥激活，发挥多种功能）多种功能）l3、胞内、胞内cGMP 的信使作用的信使作用l4、cGMP还通过还通过GPK调节靶酶、靶蛋白调节靶酶、靶蛋白和生理功能和生理功能l二、磷脂酶（二、磷脂酶（PL）信号转导系统）信号转导系统l膜脂不但起屏障作用，在细胞信号传递膜脂不但起屏障作用，在细胞信号传递中也起重要作用，其中肌醇磷脂最重要。中也起重要作用，其中肌醇磷脂最重要。水解磷脂的磷脂酶主要有水解磷脂的磷脂酶主要有PLA2、PLC、PLD。l（一）（一）PLA2-花生四烯酸信号转导系统花生四烯酸信号转导系统lPLA2-家族有家族有9种类型种类型l激活：激活：l1、Ca2+依赖胞浆型：依赖胞浆型：Ca2+使它转向膜使它转向膜l2、G蛋白耦联受体通过蛋白耦联受体通过G蛋白激活蛋白激活PLA2l3、PLC-Ca2+i-PLA2激活激活l PKC-PLA2激活激活l产物：花生四烯酸产物：花生四烯酸前列腺素前列腺素-各种活动。各种活动。l（二）肌醇磷脂（二）肌醇磷脂（PL）-PLC信号转导系统信号转导系统l 胞外信号胞外信号+膜受体，通过膜受体，通过Gq型型G蛋白耦合蛋白耦合激活激活PLC，将磷脂酰肌醇，将磷脂酰肌醇4,5-二磷酸分解为二磷酸分解为三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（）和二酰甘油（DG）。）。l1、PLC-IP3-Ca2+信号转导途径信号转导途径l IP3本身即本身即Ca2+通道，通过影响膜和内质通道，通过影响膜和内质网跨膜网跨膜Ca2+转运转运l2、PLC-DG-PKC信号转导途径信号转导途径l Ca2+，磷脂酰丝氨酸（，磷脂酰丝氨酸（PS）、）、DG与与PKC结合成活化的结合成活化的PKCPS4DG Ca2+复合物，复合物，PKC激活后可对其底物磷酸化。激活后可对其底物磷酸化。（三）（三）PLD-磷脂酸磷脂酸PA信号系统信号系统 PLD水解胆碱磷脂（水解胆碱磷脂（PC）生成磷脂）生成磷脂酸（酸（PA），），PA再产生再产生DG激活激活PKC，PKC的持续活化与细胞长期生理过程的的持续活化与细胞长期生理过程的调节，如细胞分裂分化有关。调节，如细胞分裂分化有关。l三、三、Ca2+/CaM-CaMK信号转导系统信号转导系统l（一）（一）Ca2+信号和信号和Ca2+稳态稳态l Ca2+是胞内重要的第二信使，参与许多是胞内重要的第二信使，参与许多细胞生理生化过程。细胞生理生化过程。Ca2+浓度受电压依浓度受电压依赖性赖性Ca2+通道和受体依赖性通道和受体依赖性Ca2+通道的通道的启闭，启闭，Na+/Ca2+交换泵和交换泵和Ca2+泵活动的泵活动的调节。胞外调节。胞外Ca2+内流是通过内流是通过Ca2+释放通释放通道释放道释放Ca2+，导致胞内钙浓度升高。然，导致胞内钙浓度升高。然而，胞膜而，胞膜Ca2+泵和泵和Na+/Ca2+交换摄取交换摄取Ca2+，致使，致使Ca2+i下降，从此维持静息细下降，从此维持静息细胞胞Ca2+稳态，保证细胞正常活动。稳态，保证细胞正常活动。l（二）钙调素（二）钙调素（CaM）l CaM是普遍存在的细胞内是普遍存在的细胞内Ca2+结合蛋结合蛋白，其活性受白，其活性受Ca2+结合的调节。活化的结合的调节。活化的钙调素可进一步激活蛋白激酶和蛋白磷钙调素可进一步激活蛋白激酶和蛋白磷酸酶，参与信号转导酸酶，参与信号转导l（三）（三）CaM依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶l CaM依赖性蛋白激酶有许多种类。了依赖性蛋白激酶有许多种类。了解最多的是解最多的是CaMK。可调节突触囊泡。可调节突触囊泡循环，神经递质释放；神经递质合成；循环，神经递质释放；神经递质合成；基因转录；内质网基因转录；内质网/肌浆网肌浆网Ca2+释放和摄释放和摄取；微管装配；肌肉收缩舒张等。取；微管装配；肌肉收缩舒张等。l第三节第三节 原癌基因与信号转导原癌基因与信号转导l一、原癌基因的概念和分类一、原癌基因的概念和分类l二、核内第三信使二、核内第三信使l（一）（一）c-fos和和c-Junl（二）（二）Ap-I活性的调节活性的调节l（三）（三）IEP的诱导表达的诱导表达l1、第二信使通路、第二信使通路l2、有效分裂通路、有效分裂通路l3、干扰素反应通路、干扰素反应通路