宫颈癌疫苗佳达修四价免疫策略

宫颈癌疫苗（佳达修四价）免疫策略二一八年一月仅供医学药学专业人士参考图中人物为模特并非真实人群06-2019-VACC-1221934-0000zur Hausen H,Virol 2009,384:260265.1800s：与性行为相关。1960s-80s：感染因子（单纯疱疹病毒型,HSV-2）1980s-90s：发现HPV与宫颈癌有关1990s-：被确认为宫颈癌的主要病因，目前已知宫颈癌的发生100%与高危HPV持续性感染有关99.7%的宫颈癌都可检测到高危HPV DNA 时间顺序、持续HPV(+)/HPV(-)的相对危险比(OR)高达250 合理性、强度、归因危险百分比(ARP)超过 95%一致性HPV(-)者几乎不会发生宫颈癌(99%NPV)可逆转哈拉尔德楚尔豪森(Prof.Harald zur Hausen)的主要发现：发现多种HPV基因型；发现HPV16和HPV18的基因组；发现多数宫颈癌中存在HPV16和HPV18；在肿瘤细胞中，发现HPV基因组可整合入宿主基因组，导致E6和E7的优势表达，提示HPV E6和E7为重要的病毒基因，二者持续表达对肿瘤的发生十分重要。1974-19761983-19842008宫颈癌和HPV相关性的发现HPV和宫颈癌之间的联系3发现HPV16和18两种亚型3诺贝尔生理医学奖3参考文献:3.Data on file,MSDzur Hausen H,Virol 2009,384:260265.2008年诺贝尔生理学或医学奖 楚尔豪森主要贡献：发现了人乳头状瘤病毒(HPV)是导致子宫颈癌的罪魁祸首。基于他的发现，人类研制出了筛查子宫颈癌的快速检测方法和能够预防子宫颈癌的有效疫苗。HPV疫苗发明人周健与伊恩 弗雷泽教授 周健，杭州人，1982年本科毕业于温州医学院临床医学专业，1984年浙医大读硕士期间开始HPV研究，通过将HPV表面蛋白克隆到一个作为模板的病毒样颗粒上，为HPV疫苗的发明铺平了道路，随后他通过在河南、北京、英国剑桥等地继续求学，成为该领域的专家。1990年，在澳大利亚昆士兰大学免疫与癌症研究中心主任伊恩 弗雷泽（Ian H.Frazer）教授的力邀下，周健和夫人孙小依前往昆士兰，研究人工合成HPV疫苗。1991年，周健和弗雷泽利用重组DNA技术人工合成了HPV病毒样颗粒（VLP），并比美国早一年申请了此项专利。1999年3月，当其研究成果Gardasil（佳达修）疫苗全面开始临床试验时，未等到HPV疫苗能够投放市场，42岁的周健不幸因积劳成疾突发肝病猝然离世。在周健的研究成果基础上，2005年底，默克公司研制成功宫颈癌疫苗，并于2006年在美国等国家上市。目前，该疫苗已在超过160多个国家和地区上市。2015年欧洲发明奖“最受欢迎发明奖”获得者澳大利科学家弗雷泽教授和周健博士遗孀孙小依博士。目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修优异的保护效力和良好的耐受性HPV:Human papillomavirus，人乳头瘤病毒在中国30-44岁女性中宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1“2015中国癌症统计报告”1显示：2015年中国宫颈癌新发病例约9.89万例，死亡病例约3.05万例参考文献:1.Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-32.在中国30-44岁女性中，宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位1中国宫颈癌发病率持续上升2003-2010年间，全国女性宫颈癌发病率持续上升，增长约1.6倍2200320042007200920052006200820101110全国城市农村10.79.89.17.67.47.27.46.96.86.46.16.05.55.45.35.24.94.73.83.56.97.46.85.5参考文献:2.Di J,et al.Review of the Cervical Cancer Burden and Population-Based Cervical Cancer Screening in China.Asian Pac J Cancer Prev.2015;16:74017407.约1.6倍2003-2010年中国宫颈癌发病率人乳头瘤病毒（Human papillomavirus，HPV）：一种无包膜的双链DNA病毒4；目前发现有200多种型别4，其中约40种型别会感染生殖道5 HPV是什么？性行为是 HPV 感染的主要途径，但不是唯一途径HPV感染是最常见的生殖道病毒性感染4。一项基于美国人群的研究显示，有性行为的男性和女性一生中感染HPV的几率高达85%-90%685%-90%参考文献：4.World Health Organization(WHO).Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.5.Weaver BA.Epidemiology and natural history of genital human papillomavirus infection.J Am Osteopath Assoc.2006;106(3 Suppl 1):S2-8.6.Chesson HW,Dunne EF,Hariri S,et al.The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States.Sex Transm Dis.2014;41(11):660664.HPV感染后，可被免疫机制自行清除，所以多数HPV感染是一过性且无临床症状，但某些型别HPV持续感染可导致病变并最终进展为宫颈癌9HPV持续感染，已明确为宫颈癌的致病“元凶”几乎所有的宫颈癌病例（99%）都与HPV感染有关7，使得宫颈癌成为目前人类所有恶性肿瘤中唯一病因明确的肿瘤8一年内一至五年数十年HPV感染清除1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN 1）宫颈癌持续感染初始HPV感染2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN 2/3）参考文献:7.世界卫生组织.为引进HPV疫苗做准备：对国家政策和规划的指导.2006.http:/www.who.int/reproductivehealth/publications/cancers/RHR_06.11/zh/8.郎景和.精确筛查，风险分层，HPV与子宫颈癌防治.中华妇产科杂志.2014;49(10):746-748 9.Centers for Disease Control and Prevention(CDC).Human papillomavirus.In:Hamborsky J,Kroger A,Wolfe C,eds.Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases.13th ed.Washington,DC:Public Health Foundation;2015:175186.中国女性HPV感染率一项基于中国人群的宫颈筛查研究10,a证实：在中国，女性HPV感染率高达21.1%，平均每5位女性中就有1位感染高危型别HPV10,a成都19.9%重庆27.3%贵阳20.5%海口31.9%济南25.7%沈阳25.3%吉林25.3%天津25.1%上海22.6%南宁22.3%广东20%福州19.9%杭州19.9%南昌18.4%总体:21.1%中国37个城市15-60岁女性高危型别HPV感染率aHPV感染率是通过一项对中国37个城市15-60岁性活跃期女性收集的120,772份液基细胞学样本的分析评估所得参考文献:10.Wang R,Guo XL,Wisman GB,et al.Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China.BMC Infect Dis.2015;15:257.一项中国多中心、基于人群的研究11,a显示：中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布：第一个高峰在“17-24岁”，第二个高峰在“40-44岁”中国女性HPV感染率按年龄呈“双峰”分布a研究设计：一项中国2006-2007年进行的多中心、基于人群的研究.收集5个地区4215例17-54岁女性宫颈脱落细胞的HPV检测数据，旨在评估中国性活跃期女性中HPV感染的疾病负担参考文献:.10.Wang R,Guo XL,Wisman GB,et al.Nationwide prevalence of human papillomavirus infection and viral genotype distribution in 37 cities in China.BMC Infect Dis.2015;15:257.11.Wu EQ,Liu B,Cui JF,et al.Prevalence of type-specific human papillomavirus and pap results in Chinese women:a multi-center,population-based cross-sectional study.Cancer Causes Control.2013;24(4):795-803.12.Wu Q,Zhao X,Fu Y,et al.A cross-sectional study on HPV testing with type 16/18 genotyping for cervical cancer screening in 11,064 Chinese women.Cancer Med.2017;6(5):1091-1101#同时有其他研究10,12表明中国HPV感染存在双峰现象，研究中双峰出现的年龄均在25之前和40岁以后HPV感染率%全球范围内，约71%的宫颈癌与HPV 16/18型感染相关根据人乳头瘤病毒疫苗：WHO立场文件，2017.5全球范围内，约71%的宫颈癌由HPV 16和18型感染相关4约71%参考文献：4.World Health Organization(WHO).Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.在中国，约84.5%的宫颈鳞癌与HPV 16/18型感染相关一项中国多中心研究13,a显示：在中国，约84.5%的宫颈鳞癌*与HPV 16/18型感染相关约84.5%2.12.22.23.27.876.70102030405060708090HPV 59HPV 58HPV 52HPV 31HPV 18HPV 16HPV感染率（%）a研究设计：一项中国多中心研究，随机抽样中国7个地区的630份宫颈鳞癌石蜡标本，旨在评估HPV的感染率和型别分布参考文献：13.Chen W,Zhang X,Molijn A,et al.Human papillomavirus type-distribution in cervical cancer in China:the importance of HPV 16 and 18.Cancer Causes Control.2009;20(9):1705-13.14.WHO.Comprehensive cervical cancer control:a guide to essential practice-Second edition.December 2014;ISBN 978 92 4 154895 3*90%的宫颈癌为宫颈鳞癌14 目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修优异的保护效力和良好的耐受性2017年世界卫生组织（WHO）HPV疫苗：WHO的立场文件4：2017年WHO推荐接种HPV疫苗“HPV疫苗应该用作预防宫颈癌和HPV其他疾病综合协调策略的一部分”参考文献：4.World Health Organization(WHO).Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.摘自：2017 世界卫生组织（WHO）HPV疫苗：WHO的立场文件2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）宫颈癌一级预防指南:美国临床肿瘤学会资源分层指南15：2017年ASCO推荐接种HPV疫苗“疫苗是目标人群针对某些型别HPV感染（导致宫颈癌）一级预防的最佳策略，没有其它预防策略可以替代疫苗”参考文献:15.Arrossi S,Temin S,Garland S,et al.Primary Prevention of Cervical Cancer:American Society of Clinical Oncology Resource-Stratified Guideline.J Glob Oncol.2017;DOI:10.1200/JGO.2016.008151.摘自：2017美国临床肿瘤学会（ASCO）宫颈癌一级预防指南:美国临床肿瘤学会资源分层指南 目录中国宫颈癌疾病概况权威机构推荐接种HPV疫苗佳达修优异的保护效力和良好的耐受性20062007.1020092017.3依据财务报告显示佳达修，全球使用最多的HPV疫苗16,17佳达修在全球53个国家获批上市，包括墨西哥、美国、欧洲、澳大利亚和加拿大18佳达修获得盖伦奖-最佳生物技术荣誉（被誉为“医药界诺贝尔奖”）佳达修成为首个获得世界卫生组织预认证的HPV疫苗佳达修已在全球132个国家获批上市，进入69个国家/地区的政府免疫计划，接种剂量超过2.27亿剂18参考文献:16.News Release.Merck Announces First-Quarter Financial Resules.May 2,2017 17.Press Release.GSK First Quarter 2017 18.Data on file,MSD用重组酿酒酵母分别表达重组HPV 6、11、16、18型L1蛋白的病毒样颗粒，经纯化，添加铝佐剂等制成的四价疫苗19佳达修（四价人乳头瘤病毒疫苗）全球第一个HPV疫苗不含病毒DNA，因此不具有感染性4佳达修的接种程序19参考文献:4.World Health Organization(WHO).Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.19.佳达修中国说明书根据国外临床研究数据，首剂与第2剂的接种间隔至少为1个月，而第2剂与第3剂的接种间隔至少为3个月，所有3剂应在一年内完成。佳达修国内外临床试验一览表19研究方案号分期研究设计和随访时间女性受试者N年龄（岁）IIa期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访4.0年239116-26#IIb期随机双盲、安慰剂对照、多中心、剂量研究，平均随访3.0年55116-26#III期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访3.0年544216-26#III期随机双盲、安慰剂对照、多中心研究，平均随访3.0年1215716-26#III期随机双盲、安慰剂对照研究，随访至第78个月300620-45【P005】【P007】【P013】【P015】【P041】国外中国参考文献:19.佳达修中国说明书#在中国，佳达修适用于20-45岁女性 临床试验中的不同疗效评估人群定义PPE人群19（符合方案保护效力人群）：在入组后1年内完成所有3剂接种没有严重偏离试验方案在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性从入组第7个月后开始评价保护效力参考文献:19.佳达修中国说明书PPI人群19包括：在预先设定的时间内接种所有3剂疫苗没有严重偏离研究方案满足预先设定第6个月和第7个月的随访间隔标准在入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别保持PCR阴性的受试者疫苗相关HPV型别阴性人群19：至少接种1剂在第一天未感染疫苗相关HPV型别（即血清学阴性和PCR阴性）PPE人群（符合方案保护效力人群）包括：在入组后1年内完成所有3剂接种；没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者，从入组第7个月后开始评价保护效力。a研究设计：四项随机、双盲、安慰剂对照的2期和3期临床试验，评估佳达修用于16-26岁*年轻女性的保护效力，平均随访3-4年，第一项2期研究评估佳达修HPV16成分（n=2,391），第二项评估佳达修所有4种型别成分（n=551），两项3期研究在5442例和12157例女性中评估佳达修*在中国，佳达修适用于20-45岁女性预防因高危HPV16/18型所致宫颈癌、2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）、原位腺癌和1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）CIN2/3：2级、3级宫颈上皮内瘤样病变.AIS：宫颈原位腺癌.参考文献:19.佳达修中国说明书对16-26岁*PPE人群随访3-4年的国外临床试验汇总结果显示19,a：佳达修对HPV16/18型相关CIN2/3或AIS的保护效力高达98%PPE人群（符合方案保护效力人群）包括：在入组后1年内完成所有3剂接种；没有严重偏离试验方案并且在试验入组第1天疫苗相关HPV血清学阴性并且试验入组第1天至第3剂疫苗接种后1个月对同一HPV型别PCR检测持续阴性的受试者，从入组第7个月后开始评价保护效力。a研究设计：一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入3006例20-45岁中国女性受试者（安慰剂组1503例，疫苗组1503例）.保护效力随访至第78个月，旨在评估佳达修疫苗的有效性CIN2/3：2级、3级宫颈上皮内瘤样病变.AIS：宫颈原位腺癌.CIN2+包括CIN2、CIN3、AIS和宫颈癌参考文献:19.佳达修中国说明书对20-45岁PPE人群随访78个月的中国临床试验结果显示19,a：佳达修对HPV 16/18型相关CIN2+的保护效力高达100%长期随访研究证实：佳达修可提供长期保护北欧长达10年随访研究20,a哥伦比亚对于26-45岁女性长达8年的随访研究21,ba研究设计：FUTURE II期在4个北欧国家的扩展研究，评估佳达修用于16-23岁女性#保护效力的持久性和安全性b研究设计：哥伦比亚一项进行中的扩展研究，评估佳达修用于26-45岁女性的安全性以及预防HPV6/11/16/18*相关CIN或湿疣等的保护效力.#在中国，佳达修适用于20-45岁女性CIN 2：2级宫颈上皮内瘤样病变参考文献:20.Kjaer S,Nygrd M,Dillner J,et al.Long-term effectiveness and safety of Gardasil in the Nordic countries.Abstract 0C 6-1 2015.Presented at:European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia(EUROGIN)International Multidisciplinary Congress;47 February 2015;Seville,Spain.21.Das R,Plata M,Gonzalez M,et al.Long-term effectiveness of Gardasil among adult women in Colombia.Abstract 0C 4-9 2015.Presented at:European Research Organization on Genital Infection and Neoplasia(EUROGIN)International Multidisciplinary Congress;47 February 2015;Seville,Spain.国外临床试验a显示：佳达修耐受性良好在9-45岁#女性中发生率1%的常见疫苗相关的全身和局部不良反应a研究设计：6项安慰剂对照临床试验，在接种每一针佳达修(n=10,088)或安慰剂(n=7,995)后14天内使用疫苗接种报告卡（VRC）监测对佳达修安全性进行评估#在中国，佳达修适用于20-45岁女性AAHS：无定形羟基磷酸硫酸铝盐参考文献:19.佳达修中国说明书中国临床试验19显示：佳达修耐受性良好在20-45岁中国女性中观察到的征集性不良反应参考文献:1.Chen W,Zheng R,Baade PD,et al.Cancer statistics in China,2015.CA Cancer J Clin.2016;66(2):115-32.15.Arrossi S,Temin S,Garland S,et al.Primary Prevention of Cervical Cancer:American Society of Clinical Oncology Resource-Stratified Guideline.J Glob Oncol.2017;DOI:10.1200/JGO.2016.008151.18.Data on file,MSD 19.佳达修中国说明书 总结01中国宫颈癌疾病负担沉重在中国30-44岁女性中宫颈癌高居新发恶性肿瘤第二位102全球权威机构推荐接种HPV疫苗是宫颈癌一级预防的最佳策略1503中国20-45岁女性中佳达修对HPV 16/18相关CIN2+的保护效力高达100%且耐受性良好1904截至2017年3月，佳达修已在全球132个国家获批上市，接种剂量超过2.27亿剂18作用与用途本品适用于预防因高危HPV16/18型所致下列疾病（详见【临床试验】）：宫颈癌2级、3级宫颈上皮内瘤样病变（CIN2/3）和原位腺癌1级宫颈上皮内瘤样病变（CIN1）国内临床试验尚未证实本品对低危HPV6/11型相关疾病的保护效果。佳达修简明处方信息处方前请参阅完整处方资料药品名称通用名称：四价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）接种对象本品适用于2045岁女性。免疫程序和剂量1.本品肌肉注射，首选接种部位为上臂三角肌。2.本品推荐于0、2和6月分别接种1剂次，共接种3剂，每剂0.5mL。根据国外临床研究数据，首剂与第2剂的接种间隔至少为1个月，而第2剂与第3剂的接种间隔至少为3个月，所有3剂应在一年内完成。佳达修简明处方信息处方前请参阅完整处方资料不良反应按国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐的发生率表示为：十分常见（10%），常见（1%10%，含1%），偶见（0.1%1%，含0.1%），罕见（0.01%0.1%，含0.01%），十分罕见（0.01%），对国内外临床研究进行如下描述：中国临床试验在国内注册临床保护效力研究（P041）中，共入组3006名2045岁的健康女性，其中1499名接种了至少1剂本品，使用VRC监测不良事件。观察到如下征集性不良反应：全身不良反应 十分常见：发热、疲劳、肌痛、头痛 常见：腹泻、超敏反应、咳嗽、恶心、呕吐 偶见：皮疹、荨麻疹、丘疹性荨麻疹局部不良反应 十分常见：疼痛、红斑、肿胀 常见：硬结、瘙痒禁忌1.对疫苗的活性成份或任何辅料成份有超敏反应者禁用。2.注射本品后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。佳达修简明处方信息处方前请参阅完整处方资料注意事项1.本疫苗接种不能取代常规宫颈癌筛查，也不能取代预防HPV感染和性传播疾病的其他措施。因此，按照相关部门建议常规进行宫颈癌筛查仍然极为重要。2.接种本品前医疗人员应询问和审阅受种者的病史（尤其是既往接种史和先前是否发生过与疫苗接种有关的不良反应）并进行临床检查，评估接种本品的获益与风险。本品不推荐用于本说明书【接种对象】以外人群。3.与所有注射性疫苗一样，需备好适当的医疗应急处理措施和监测手段，以保证及时处置在接种本品后发生罕见的超敏反应。4.晕厥反应：任何一剂疫苗接种后可能会出现晕厥（昏厥），导致跌倒并受伤，尤其是在青少年及年轻成人中。因此，建议接种本品后留观至少15分钟或按接种规范要求。据报道，接种本品后可能会出现与强直-阵挛性发作和其他癫痫样发作有关的晕厥。强直-阵挛性发作有关的晕厥通常为一过性，保持仰卧体位或头低脚高体位，待脑灌注恢复后症状自行消失。部分受种者可能在接种前/后出现心因性反应，需采取措施以避免晕厥造成的伤害。5.乳胶反应：本品预充式注射器的针帽可能含有天然乳胶，会引起乳胶敏感人群的过敏反应。6.与其他疫苗一样，在受种者患有急性严重发热疾病时应推迟接种本品。若当前或近期有发热症状，是否推迟疫苗接种主要取决于症状的严重性及其病因。仅有低热和轻度的上呼吸道感染并非接种的绝对禁忌。7.本品严禁静脉或皮内注射。尚无本品皮下接种的临床数据。8.血小板减少症患者及任何凝血功能障碍患者接种本品需谨慎，因为此类人群肌肉接种后可能会引起出血。9.与任何疫苗一样，无法确保本品对所有接种者均产生保护作用。10.本品仅用于预防用途，不适用于治疗已经发生的HPV相关病变，也不能防止病变的进展。11.本品不能预防所有高危型HPV感染所致病变。尚未证实本品能预防疫苗所含型别以外的其他HPV感染导致的病变以及非HPV引起的疾病。12.免疫系统受损者可能会降低对主动免疫的抗体应答，无论这种损害是由使用免疫抑制剂、遗传缺陷、HIV感染还是其他原因所导致。与其他疫苗一样，当上述人群接种本品时，可能无法产生足够的免疫应答。13.目前尚未完全确定本品的保护时限。在国外首次接种后的6.7年（2.88.4年）和7.2年（0.58.5年）持续的临床研究中可观察到本品长期的保护效力。佳达修简明处方信息处方前请参阅完整处方资料妊娠妊娠期间应避免接种本品。有效期36个月执行标准JS20060011进口药品注册证号0.5mL/支（预填充注射器）：S201700370.5mL/瓶（西林瓶）：S20170038生产企业公司名称：Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty Ltd地址：54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142,Australia生产厂名称：Merck Sharp&Dohme Corp.,U.S.A.地址：770 Sumneytown Pike West Point Pennsylvania 19486,U.S.A.预填充注射器包装厂名称:Merck Sharp&Dohme BV地址：Waarderweg 39 Haarlem 2031 BN Netherlands西林瓶包装厂名称:Merck Sharp&Dohme(Australia)Pty Ltd地址：54-68 Ferndell Street South Granville NSW 2142,Australia国内联系方式:电话:021-2211 8888传真:021-2211 8899HPVHPV疫苗疫苗免疫策略的探讨免疫策略的探讨主要内容WHO 2017年更新HPV疫苗立场文件解读HPV疫苗国外实际应用经验HPV疫苗在我国应用前景探讨主要内容WHO 2017年更新HPV疫苗立场文件解读HPV疫苗国外实际应用经验HPV疫苗在我国应用前景探讨2017年WHO对于HPV疫苗的立场文件该文件取代了2014年世卫组织HPV疫苗的立场文件；该文件主要侧重于宫颈癌的预防，但也考虑了HPV疫苗接种可预防的更广泛癌症及多种疾病。该文件描述了HPV疫苗最新进展，包括九价疫苗的上市、疫苗有效性的最新数据，并对疫苗选择提供指导。该文件对不同疫苗接种策略提出新的建议。h t t p:/w w w.w h o.i n t/i m m u n i z a t i o n/s a g e/m e e t i n g s/2 0 1 6/o c t o b e r/e n/.WHO立场文件关于对HPV疫苗的推荐WHO确认宫颈癌及其他HPV相关疾病在全球公共卫生问题中的重要性，并重申其建议，应将HPV疫苗纳入国家免疫规划。宫颈癌占HPV所有相关癌症的84，应作为HPV免疫接种的优先事项。HPV疫苗接种是一级预防措施，不应排除之后需要进行的常规宫颈癌筛查。HPV疫苗的选择：由于宫颈癌主要由16型和18型HPV引起的，从公共卫生的角度来看，目前的证据表明二价、四价和九价疫苗提供了预防宫颈癌的相当的免疫原性、功效和有效性。在选择HPV疫苗时，应基于对当地相关数据的评估结果，并考虑多种因素，包括主要的HPV相关公共卫生问题（宫颈癌、其他肛门与生殖器癌或尖锐湿疣）和所批准的疫苗接种的目标人群。决策者还应考虑疫苗产品独有的特点，如价格、供应和规划性方面的问题。h t t p:/w w w.w h o.i n t/i m m u n i z a t i o n/s a g e/m e e t i n g s/2 0 1 6/o c t o b e r/e n/.WHO立场文件对于四价对于四价HPVHPV疫苗保护效力的描述疫苗保护效力的描述已有3项II/III期临床试验评价了四价HPV疫苗，结果显示：未感HPV者接种疫苗后，对疫苗型别HPV相关的高级别病变具有高保护效力。四价疫苗对6/11/16/18相关的宫颈CIN2+病变的保护效力为98.2（95CI：93.3-99.8），对型别相关的外阴上皮内瘤变(VIN2+)与阴道上皮内瘤变(VaIN2+)的保护效力为100（95CI：82.6-100）。四价疫苗的抗感染和预防疫苗型HPV相关的宫颈、阴道及外阴病变的临床效力均已得到证明。http:/www.who.int/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.WHO立场文件对于二价HPV疫苗保护效力的描述二价疫苗已在2项III期临床试验中接受过评估，结果显示：在未感染HPV人群中，该疫苗对HPV16/18型相关的感染或宫颈病变具有高保护效力。在一项研究中发现，二价疫苗对CIN2+和CIN3+的保护效力为分别为64.9%（95%CI：52.7-74.2）和93.2%（95%CI：78.9-98.7）（不考虑HPV基因型）在另一项研究中发现，二价疫苗对CIN2+的保护效力为80.8%（95%CI：52.6-93.5）（不考虑HPV基因型）http:/www.who.int/immunization/sage/meetings/2016/october/en/.WHO立场文件对HPV疫苗预防肛门生殖器疣的描述四价疫苗可有效预防男性和女性的肛门生殖器疣以及16-26岁易感男性的肛门生殖器癌前病变。血清为疫苗HPV基因型阴性的受种者中，9-45岁女性和9-26岁男性中均观察到高血清阳转率和高抗HPV抗体（抗HPV-6和抗HPV-11病毒样颗粒）水平。疫苗效力研究表明：四价HPV疫苗几乎可100%地为无HPV暴露史者提供保护，预防与HPV-6和HPV-11相关的肛门生殖器疣；对所有肛门生殖器疣，其保护效力约为83%。h t t p:/w w w.w h o.i n t/i m m u n i z a t i o n/s a g e/m e e t i n g s/2 0 1 6/o c t o b e r/e n/.WHO立场文件四价HPV疫苗3剂次接种程序，随访10年，没有出现HPV6，11，16，18相关的宫颈/生殖器疾病的突破病例。二价HPV疫苗3剂次接种程序对HPV16/18相关感染及其所致宫颈病变的免疫原性和保护效力可分别长达8.4年和9.4年。九价HPV疫苗3剂接种程序对感染及宫颈/外阴/阴道病变的长达5.6年的保护效力已得到验证。h t t p:/w w w.w h o.i n t/i m m u n i z a t i o n/s a g e/m e e t i n g s/2 0 1 6/o c t o b e r/e n/.WHO立场文件对HPV疫苗安全性的描述局部反应中，注射部位疼痛十分常见；全身性不良反应通常较轻微并具有自限性。一项共入组了1000多名18-45岁女性的临床研究结果显示，二价疫苗组的局部反应发生率要高于四价疫苗组。一项研究直接对二价疫苗和四价疫苗进行了比较，发现两组全身性反应的发生率基本相当，仅疲劳（二价疫苗/四价疫苗：49.8%(95%CI:45.5-54.2)/39.8%（95%CI：35.6-44.1）和肌痛（二价疫苗/四价疫苗：27.6%(95%CI:23.8-31.6)/19.6%（95%CI：16.3-23.3）两组间存在显著性差异。http:/w w w.w h o.i n t/i m m u n i z a t i o n/s a g e/m e e t i n g s/2 0 1 6/o c t o b e r/e n/.2017年GACVS对HPV疫苗的安全性总结全球疫苗安全咨询委员会（Global Advisory Committee on Vaccine Safety,GACVS）是一个独立的临床和科学专业咨询机构，为世卫组织提供关于疫苗安全问题的科学严谨建议。覆盖多个疫苗领域，包括HPV疫苗。GACVS先后在2007，2008，2009，2013，2014和2015年对HPV疫苗安全性进行审核评估。今年（2017）最新发表新一轮的评估意见，认为HPV疫苗具有非常好的安全性(”GACVS considers HPV vaccines to be extremely safe”)1http:/www.who.int/vaccine_safety/committee/reports/en/HPV疫苗的安全性数据得到权威机构认可世界卫生组织（WHO）1 HPV疫苗具有良好的安全性接种HPV疫苗引起的不良反应一般较轻微且短暂国际妇产科联盟（FIGO）13相关研究显示HPV疫苗的安全性良好，FIGO支持对相应人群进行HPV疫苗接种以预防宫颈癌参考文献：1.World Health Organization(WHO).Human papillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.13.Denny L,International Federation of G,Obstetrics.Safety of HPV vaccination:a FIGO statement.Int J Gynaecol Obstet 2013;123:187-8.HPV疫苗上市后安全性数据得到权威机构认可在四价HPV疫苗上市后9年内的全球安全性监测数据（包括逾15项研究，逾100万剂次接种）显示14：四价HPV疫苗的安全性良好严重不良事件的发生率和背景事件率相比未增高，包括不良妊娠结局、自身免疫性疾病（包括格林巴利综合征和多发性硬化）、过敏性反应、静脉血栓栓塞症和卒中参考文献：14.Vichnin M,et al.An Overview of Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine Safety.2006 to 2015.Pediatr Infect Dis J.2015;34:983991.15.Food andDrug Administration.Summary basis for regulatory action:April 24,2015.美国食品与药品监督管理局（FDA）15四价HPV疫苗的风险-获益评估持续正面，该疫苗的接种获益胜过风险。有证据表明，其持久的疫苗效力和持续的免疫应答，在长期的延长研究中没有发现新的安全事件。主要内容WHO 2017年更新HPV疫苗立场文件解读HPV疫苗国外实际应用经验HPV疫苗在我国应用前景探讨美洲阿根廷巴巴多斯百慕大群岛巴西加拿大开曼群岛智利哥伦比亚厄瓜多尔圭亚那墨西哥巴拿马巴拉圭秘鲁波多黎哥苏里南特立尼达和多巴哥共和国美国乌拉圭2006/20072008/20092010/20112012/20132014/2015欧洲奥地利比利时保加利亚捷克丹麦芬兰中东和非洲博兹瓦纳以色列莱索托利比亚卢旺达塞舌尔南非阿联酋乌干达法国德国希腊格陵兰岛匈牙利冰岛爱尔兰意大利拉托维亚卢森堡马其顿荷兰挪威葡萄牙罗马尼亚圣马力诺斯洛文尼亚西班牙瑞典瑞士英国亚太和西太平洋澳大利亚不丹文莱斐济日本马来西亚马绍尔群岛密克罗尼西亚新西兰帕劳菲律宾新加坡乌兹别克斯坦基里巴斯参考文献：1.Garland SM et al.Impact and Effectiveness of the Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine:A Systematic Review of 10 Years ofReal-world Experience.Clin Infect Dis.2016;63:51952719自2006年至2017年9月，全球已接种逾2.35亿剂.来自澳大利亚1,a和丹麦2,b的研究表明，在真实世界应用四价HPV疫苗可大幅降低宫颈癌前病变发病率WHO3/CDC4/ECDC5的持续监测数据证实四价HPV疫苗的安全性.参考文献：1.Crowe E,Pandeya N,Brotherton JM,et al.Effectiveness of quadrivalent human papillomavirus vaccine for the prevention of cervical abnormalities:case-controlstudy nested within a population based screening programme in Australia.BMJ.2014;348:g1458.2.Baldur-Felskov B,Dehlendorff C,Munk C,et al.Early impact of humanpapillomavirus vaccination on cervical neoplasia-nationwide follow-up of young Danish women.J Natl Cancer Inst.2014:djt460.3.World Health Organization(WHO).Humanpapillomavirus vaccines:WHO position paper,May 2017.Wkly Epidemiol Rec.2017;92(19):241268.4.CDC.What Parents Should Know About HPV Vaccine Safety andEffectiveness.2014.5.ECDC guidance:introduction of HPV vaccines in European Union countries an update.2012a一项澳大利亚的病例对照研究表明，在19-22岁女性中，完成疫苗接种比未接种人群的CIN2/3+发病率降低53%b一项丹麦的队列研究表明，在1993-1994年出生的女性中，接受疫苗接种比未接种人群的CIN2/3+发病率降低73%CIN2/3+：包括2级、3级宫颈上皮内瘤样病变、宫颈原位腺癌和宫颈癌20疫苗接种后的免疫应答 中和抗体！细胞免疫？更加关注的流行病学效果：以四价HPV疫苗为例1 短期的(数月)HPV 6/11/16/18的感染率生殖器疣的发病率中期的(数年)宫颈、外阴、阴道癌前病变或发育异常，肛门病变发病率的减少长期的(数十年)宫颈、外阴、阴道或肛门癌的发病率1.Brotherton JM et al.Expert Rev Anti Infect Ther.2011;9:627639.如何评价HPV疫苗的效果？因为感染HPV6/11后会在3个月发展为生殖器疣1，可以作为四价HPV疫苗有效性的早期标志2在多个国家的监测中展现了四价HPV疫苗减少生殖器疣发病率的效果2-1 0随着HPV6/11/16/18感染率的减少，宫颈癌前病变发病率也在减少1 1-1 3GW=生殖器疣;Please see corresponding slide note for references.13.1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.Winer RL et al.J Infect Dis.2005;191:731738.Baandrup L et al.Sex Transm Dis.2013;40:130135.Donovan B et al.Lancet Infect Dis.2011;11:3944.Ali H et al.BMJ.2013;346:f2032.Ali H et al.BMC Infect Dis.2013;13:140.Oliphant J et al.N Z Med J.2011;124:5158.Leval A et al.J Infect Dis.2012;206:860866.Leval A et al.J Natl Cancer Inst.2013;105:469474.Bauer HM et al.Am J Public Health.2012;102:833835.Mikolajczyk RT et al.Sex Transm Dis.2013;40:2831.Tabrizi SN et al.J Infect Dis.2012;206:16451651.Powell SE et al.Vaccine.2012;31:109113.Brotherton JM et al.Lancet.2011;377:20852092.早期的数据展示了四价HPV疫苗在真实世界的效果86%89%完成疫苗接种的18-24岁女性比未接种人群降低HPV6/11/16/18感染率完成疫苗接种的14-24岁女性比未接种人群降低HPV 6/11/16/18感染率在未接种女性中也观察到疫苗亚型HPV感染率的降低，提示可能存在疫苗的群体保护作用.1.Garland SM et al.Clin Infect Dis.2016;63:519527.4价HPV疫苗对HPV 6/11/16/18感染率的保护效果:选取部分经验1在4价HPV疫苗推行的6年内1.Drolet M et al.Lancet Infect Dis.2015;15:565580.在疫苗高覆盖的国家，4价HPV疫苗对预防尖锐湿疣的人群影响1,a在女性接种3剂4价HPV疫苗高覆盖的国家b(50%)61%完成疫苗接种的15-19岁女孩比未接种人群降低b32%完成疫苗接种的20-39岁女性比未接种人群降低b34%完成疫苗接种的15-19岁男孩比未接种人群降低b我们搜索了Medline和Embase数据库（2007年1月1日至2014年2月28日）和 会议摘要，分析了疫苗接种前和接种后期间至少一个HPV相关终点发病率或患病率的变化（HPV感染，肛门生殖器疣和高级宫颈病变）。使用随机效应模型来估算合并的相对风险（RR）。按年龄和性别对所有分析进行分层。根据疫苗类型，疫苗接种覆盖率和实施疫苗接种计划的年数进行的亚组分析。a7个高收入国家应用4价HPV疫苗：澳大利亚、加拿大、丹麦、瑞典、新西兰、德国和美国b澳大利亚、丹麦和新西兰覆盖率高定义为接受3剂4价HPV疫苗的适龄人群50%真实世界应用4价HPV疫苗的影响:澳大利亚尖锐湿疣显著减少1全国HPV疫苗免疫项目5年中澳大利亚年轻人生殖器疣情况：全国监测数据1目的：四价HPV疫苗接种项目的持续的生殖器疣人群效果监测方法：回顾性数据来源于2004年到2011年8年间，8家生殖健康服务中心首次就诊的患者经诊断患有生殖器疣的患者在就诊时按年龄段划分30 岁c比较8年间接种疫苗前和接种疫苗后诊断为生殖器疣的病例的比例被诊断为衣原体感染的病人与诊断为生殖器疣的病人进行对比a30岁女性任何时候都没有免费接种资格.1.Ali H et al.BMJ.2013;346:f2032.群组新诊断为生殖器疣病例的比例(%)%接种疫苗期间a下降的百分比200420072011女性8.99.62.771.921岁8.811.50.8592.6(P0.001)*2130岁12.511.33.172.6(P30岁3.85.64.421.4(P=0.99)男性12.811.77.436.821岁,异性恋7.212.12.281.8(P0.001)*2130岁,异性恋16.918.28.951.1(P30岁,异性恋14.511.19.415.3(P=0.45)MSM9.08.56.424.7(P=0.04)2004-2011年总共有来自8个卫生健康服务中心的85770名澳大利亚出生的病人。这些病人中有7686人（9%）被诊断为生殖器疣，其中包括2394名女性和5292名男性。a澳大利亚在2007年年中实施一个针对女孩和年轻女性接种qHPV疫苗的全国性资助项目；“接种疫苗时期”是2007年7月-2011年11月.*P s 0.05 被认为是有统计学意义.MSM=男性与男性发生性关系.1.Ali H et al.BMJ.2013;346:f2032.真实世界应用4价HPV疫苗的影响:澳大利亚尖锐湿疣显著减少128患者(%)患者(%)2016128402004200720114vHPV疫苗引入b30岁2016128402004200720114vHPV疫苗引入b30 岁a分析包括共计34,900例女性和32,781例异性恋男性bHPV4价疫苗2007年引入澳大利亚HPV疫苗接种项目，用于12-13岁的女孩；2013年用于12-13岁的男孩2图表来自于BMJ,Ali H et al,346,f2032,2013,并获得 BMJ 出版公司的许可1.Ali H et al.BMJ.2013;346:f2032.2.Australian Government Department of Health.Human papillomavirus.http:/www.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/immunise-hpv.Accessed June 27,2016.2004-2011年，澳大利亚出生的女性和异性恋男性在首次访视时诊断为尖锐湿疣的比例，按年龄分组a29宫颈管发a澳大利亚健康和福利研究所4.2版，包括高级别鳞状上皮内病变，CIN2，CIN3或未特别指明的CIN;高级别鳞状上皮内病变;育不良和原位腺癌 CIN：宫颈上皮内瘤变.1.Brotherton J et al.Med J Aust.2016;204:184185.1自实施四价HPV疫苗接种计划以来，澳大利亚2007-2009年间，超过半数的12-26岁年轻女性接种了疫苗；收集维多利亚州女性宫颈细胞学检查注册数据，分析结果表明：25-29岁女性经组织学证实的宫颈癌前病变减少（过去2年下降17，从18.8/1000到15.6/1000（2=18.6;P0.0001）。4价HPV疫苗对高级别宫颈病变的保护效果a:选取部分来自澳大利亚、丹麦和瑞典的经验14 100.CIN 2/3+：宫颈上皮内瘤变2a与未进行免疫接种的女性相比，免疫接种女性记