重症哮喘与糖皮质激素应用课件

重症哮喘与激素治疗进展重症哮喘与激素治疗进展沈阳军区总医院呼吸科沈阳军区总医院呼吸科 陈萍陈萍主要内容主要内容 亚太地区哮喘现状调查（亚太地区哮喘现状调查（AIRIAP）重症哮喘的基本概念重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究亚太地区哮喘现状研究调查亚太地区哮喘现状研究调查（AIRIAPAIRIAP）调查目的：对哮喘患者对疾病的认知程度，态调查目的：对哮喘患者对疾病的认知程度，态度，行为等进行调查。度，行为等进行调查。参加参加 国家：中国、香港、台湾、韩国、马来国家：中国、香港、台湾、韩国、马来西亚、菲律宾、新加坡和越南。共抽取西亚、菲律宾、新加坡和越南。共抽取108108，000000个家庭。个家庭。中国在北京、上海、广州进行，随机抽取中国在北京、上海、广州进行，随机抽取2699926999个家庭，共有个家庭，共有400400户哮喘家庭接受调查。户哮喘家庭接受调查。关关 键键 发发 现现 之之 一一 我国哮喘患者对自身病情的认知与他们实际的症状尚有较大的距离9%9%5%5%55%55%13%13%16%16%2%2%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ChinaEvery nightMore than once a weekOnce a weekLess than once a weekNot in past 4 weeksNaGINA GINA 诊治指南诊治指南无睡眠障碍无睡眠障碍 中国的调查发现中国的调查发现 43%43%的哮喘患者有睡眠障碍的哮喘患者有睡眠障碍 2727%至少每周一次至少每周一次过去过去4 4 周出现睡眠障碍周出现睡眠障碍GINA GINA 诊治指南诊治指南无或极少需要看急诊无或极少需要看急诊/住院住院 中国的调查发现中国的调查发现 33%33%在过去一年去过急诊在过去一年去过急诊 其中其中16%16%住过院住过院30%30%19%19%15%15%26%26%33%33%16%16%0%10%20%30%UnscheduledEmergency VisitsHospital EmergencyRoomHospitalized in PastYearChinaChinaAIRIAP TotalAIRIAP TotalSummary of Hospital and Emergency Visits for Asthma in Past YearHave Lost Work/School Days in the Past Year Due to Asthma20%25%0%5%10%15%20%25%30%35%40%ChinaAdultsChildrenGINA GINA 诊治指南诊治指南没有误工和误学没有误工和误学中国的调查发现中国的调查发现25%(20%)25%(20%)在过去一年出现误工和误学在过去一年出现误工和误学42%38%16%4%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ChinaNeverNot in past yearIn past yearEvery visitNo肺功能检查的频率肺功能检查的频率GINA GINA 诊治指南诊治指南肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常中国的调查发现中国的调查发现超过超过 42%42%的患者的患者从来没有作过肺功能检查从来没有作过肺功能检查关关 键键 发发 现现 之之 二二 预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸预防性治疗是哮喘防治的关键所在，而吸入皮质激素是最有效的预防性治疗手段。入皮质激素是最有效的预防性治疗手段。中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘中国哮喘患者使用吸入皮质激素治疗哮喘 的比率非常之低。的比率非常之低。84%84%的患者不知道气道炎症可以的患者不知道气道炎症可以通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制通过使用吸入糖皮质激素治疗或控制84%16%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%ChinaOnly symptoms treatableCondition treatableNo炎症或症状是否可以治疗炎症或症状是否可以治疗目前美国使用吸入皮质激素患者的比率目前美国使用吸入皮质激素患者的比率 在美国，在美国，8686的中度哮喘患者长期的中度哮喘患者长期吸入皮质激素吸入皮质激素目前中国使用吸入皮质激素患者的比率目前中国使用吸入皮质激素患者的比率9%9%6%6%14%14%0.20%0.20%10%10%6%6%15%15%8%8%10%10%0%0%4%4%8%8%12%12%16%16%亚太亚太中国中国香港香港韩国韩国马来西亚马来西亚菲律宾菲律宾新加坡新加坡台湾台湾越南越南医生为哮喘患者制定的长期治疗计划医生为哮喘患者制定的长期治疗计划18%18%15%15%16%16%17%17%15%15%24%24%15%15%15%15%34%34%0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30%30%35%35%亚太中国香港韩国马来西亚菲律宾新加坡台湾越南哮喘的药物治疗哮喘的药物治疗67%67%7%7%6%6%20%20%57%57%7%7%5%5%31%31%72%72%9%9%3%3%16%16%81%81%6%6%3%3%10%10%57%57%7%7%4%4%20%20%53%53%7%7%5%5%36%36%66%66%2%2%2%2%19%19%93%93%2%2%3%3%2%2%29%29%20%20%23%23%28%28%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%亚太亚太中国中国香港香港韩国韩国马来西亚马来西亚菲律宾菲律宾新加坡新加坡台湾台湾越南越南只根据医生处方用药只根据医生处方用药按医生先前处方去药店取药按医生先前处方去药店取药药店取药（无医生处方）药店取药（无医生处方）以上二或三种方法综合以上二或三种方法综合GINAGINA 治疗纲领治疗纲领 亚太地区哮喘现状研究结果亚太地区哮喘现状研究结果 不影响睡眠不影响睡眠 高达高达 2727%的哮喘患者至少每周有一次影的哮喘患者至少每周有一次影响睡眠响睡眠 不因病耽误学习或工作不因病耽误学习或工作 去年去年(22(22%)%)的成年患者误工，的成年患者误工，4949的儿童的儿童患者耽误患者耽误 了了 学学 习习 无需无需(或很少需要或很少需要)医院急诊或住院医院急诊或住院 3333%的患者于去年在医院接受急诊的患者于去年在医院接受急诊 其中其中 1515%的患者在去年住院的患者在去年住院 维持正常活动水平维持正常活动水平 在过去的四周中，大约十分之七在过去的四周中，大约十分之七(68(68%)%)的的患者在进行体力活动时有过哮喘症状患者在进行体力活动时有过哮喘症状 其中其中 4545%的患者感到哮喘限制了他们的的患者感到哮喘限制了他们的活活 动动 肺功能正常或接近正常肺功能正常或接近正常 4242%以上的患者从未进行过肺功能测试以上的患者从未进行过肺功能测试 我国哮喘诊治现状调查我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究 哮喘是一种气道慢性炎症的疾患，其哮喘是一种气道慢性炎症的疾患，其中许多细胞和细胞组分起到重要作用，并中许多细胞和细胞组分起到重要作用，并伴有气道反应性的增加。由此而导致反复伴有气道反应性的增加。由此而导致反复发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特发作的喘鸣、呼吸困难、胸闷和咳嗽，特别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广别是夜间和清晨出现，这些症状常伴有广泛的但可变的气道阻塞，此种阻塞可以自泛的但可变的气道阻塞，此种阻塞可以自行或经治疗后缓解。行或经治疗后缓解。GINA GINA 文件文件20012001年年7 7月月 IL-3,IL-5GM-CSFTh-2损伤损伤炎症炎症IL-4,IL-13IL-9,IL-4IL-3环环 境境树突状细胞树突状细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞肥大细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞平滑肌平滑肌神经神经血管血管成纤维母细胞成纤维母细胞蛋白水蛋白水解酶解酶污染污染 酶酶 病毒病毒粘液粘液重建重建高反应性高反应性气道狭窄气道狭窄症状症状介质介质白三烯白三烯 组织胺组织胺PGs PGs 酶酶症状症状肺功能受损肺功能受损气道高反应性气道高反应性 气道阻塞气道阻塞气道炎症气道炎症（粘液分泌（粘液分泌 水肿水肿 血浆渗出）血浆渗出）引起慢性气道炎症的危险因素引起慢性气道炎症的危险因素哮喘发病金字塔重症哮喘重症哮喘severe asthma 重度持续哮喘重度持续哮喘 哮喘重度、严重发作哮喘重度、严重发作 脆性哮喘（脆性哮喘（brittle asthma）重度持续性哮喘重度持续性哮喘 症状持续存在，夜间频繁发作症状持续存在，夜间频繁发作 频繁使用短效频繁使用短效2 2激动剂激动剂 日常生活严重受限日常生活严重受限 一般治疗效果不佳一般治疗效果不佳 持续气流受限和持续气流受限和/或血气异常或血气异常 频繁加重或使用全身激素频繁加重或使用全身激素 频繁急诊治疗频繁急诊治疗 FEVFEV1 1，PEF60%PEF30%30%病理改变病理改变 BALBAL中性粒细胞为主炎症，支气管粘膜及经支气中性粒细胞为主炎症，支气管粘膜及经支气管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞。管肺活检见少量嗜酸细胞和淋巴细胞。Wenzel et al Wenzel et al AJRCCM 1999AJRCCM 1999，20002000 哮喘持续状态：哮喘持续状态：BALBAL中性粒细胞为主炎症，中性粒细胞为主炎症，IL-8IL-8水平增高。水平增高。LamblinLamblin et al et al，AJRCCM 1998AJRCCM 1998 与轻症哮喘相似，但更为严重（支气管粘膜活与轻症哮喘相似，但更为严重（支气管粘膜活检嗜酸细胞及活化的检嗜酸细胞及活化的T-T-淋巴细胞增高）淋巴细胞增高）VrughtVrught et al et al，JACI 1996JACI 1996重度、严重度哮喘急性发作重度、严重度哮喘急性发作 哮喘呈暴发性发作，从哮喘发作后短时间即进哮喘呈暴发性发作，从哮喘发作后短时间即进入危重状态，临床上难以处理，也称难治性急入危重状态，临床上难以处理，也称难治性急性重症哮喘（性重症哮喘（severe acute intractable severe acute intractable asthmaasthma）急性气道阻塞和急性气道阻塞和/或血气异常或血气异常 过度使用短效过度使用短效2 2激动剂激动剂 需全身应用糖皮质激素需全身应用糖皮质激素 需急诊治疗需急诊治疗病理改变病理改变 急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸急性起病的致死性哮喘：中性粒细胞浸润为主。润为主。Sur et alSur et al，Am Rev Am Rev Respir Dis Respir Dis 19931993 慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒细胞慢性起病的致死性哮喘：嗜酸性粒细胞浸润为主。浸润为主。Carroll et alCarroll et al，ERJ 1996ERJ 1996难治性哮喘诊断标准难治性哮喘诊断标准 主要标准：主要标准：为使哮喘控制到轻中度水平为使哮喘控制到轻中度水平需不间断或基本不间断（需不间断或基本不间断（1 1年中超过年中超过50%50%的时间）使用口服糖皮质激素；的时间）使用口服糖皮质激素；需要大剂量吸入糖皮质激素需要大剂量吸入糖皮质激素 次要标准：次要标准：除吸入糖皮质激素外，每天需要支气管扩张药，如长效除吸入糖皮质激素外，每天需要支气管扩张药，如长效2 2受体激动剂、受体激动剂、茶碱或白三烯拮抗剂；茶碱或白三烯拮抗剂；需要每天或几乎每天使用短效需要每天或几乎每天使用短效2 2受体激动剂控制哮喘症状；受体激动剂控制哮喘症状；持续气道阻塞（持续气道阻塞（FEVFEV1 180%20%20%）;每年至少每年至少1 1次因哮喘急诊次因哮喘急诊;每年口服糖皮质激素至少加量每年口服糖皮质激素至少加量3 3次以上次以上;口服或吸入糖皮质激素减量口服或吸入糖皮质激素减量25%25%时症状立即恶化时症状立即恶化;既往有几乎致命的哮喘发作史。既往有几乎致命的哮喘发作史。诊断需同时满足至少诊断需同时满足至少1 1条主要标准和条主要标准和2 2条次要标准条次要标准Am J Respir Crit Am J Respir Crit Care Med,2000;62:2341Care Med,2000;62:2341重症哮喘重症哮喘 哮喘持续状态哮喘持续状态 既往：哮喘严重持续发作达既往：哮喘严重持续发作达2424小时以上，小时以上，经常规药物治疗无效。经常规药物治疗无效。ATSATS：哮喘从发作初期即出现严重气流：哮喘从发作初期即出现严重气流阻塞阻塞 或发作后哮喘病情加重，或发作后哮喘病情加重，且对常规治且对常规治 疗无效的急性哮喘发作。疗无效的急性哮喘发作。哮喘猝死：哮喘猝死：哮喘突然急性严重发作，病人在哮喘突然急性严重发作，病人在 24h24h内死亡内死亡重症哮喘重症哮喘脆性哮喘（脆性哮喘（Brittle AsthmaBrittle Asthma，BABA）19771977年年Tuner-WarwichTuner-Warwich报告：哮喘肺功能三种类报告：哮喘肺功能三种类型：型：治疗后治疗后PEFPEF始终不能恢复正常，但有一定程度可逆；始终不能恢复正常，但有一定程度可逆；FVCFVC改变可逆而改变可逆而FEV1FEV1和和PEFPEF降低不可逆；降低不可逆；FEV1FEV1和和PEFPEF在治疗前后一段时间内大幅度波动，即在治疗前后一段时间内大幅度波动，即为为“漂移者漂移者”脆性哮喘（脆性哮喘（BABA）ATSATS：突发、严重、危及生命的哮喘发作。突发、严重、危及生命的哮喘发作。重症哮喘重症哮喘AyresAyres：I I型型BABA：采取了正规、有力的治疗措施，包括采取了正规、有力的治疗措施，包括ICS ICS（1500g/d1500g/d）或口服相当剂量激素，同时联合吸入）或口服相当剂量激素，同时联合吸入支气管扩张剂，连续观察至少支气管扩张剂，连续观察至少150150天，半数以上观察日天，半数以上观察日的的PEFPEF变异率变异率40%40%。IIII型型BABA：在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明在基础肺功能正常或良好控制的背景下，无明显诱因突然急性发作的支气管痉挛，显诱因突然急性发作的支气管痉挛，3h3h内哮喘严重发内哮喘严重发作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。作伴高碳酸血症，可危及生命，常需机械通气治疗。经期前哮喘发作往往属于此类型。经期前哮喘发作往往属于此类型。重度哮喘的病理改变重度哮喘的病理改变 痰中以中性粒细胞炎症为主，痰中以中性粒细胞炎症为主，BALFBALF及支及支气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞。气管粘膜活检可见嗜酸细胞及淋巴细胞。与与COPDCOPD不同，中性粒细胞炎症与不同，中性粒细胞炎症与FEVFEV1 1 下下降无明显相关性。降无明显相关性。气道重建：纤维组织及气道平滑肌增生，气道重建：纤维组织及气道平滑肌增生，粘膜下水肿，气道壁增厚，管腔狭窄等。粘膜下水肿，气道壁增厚，管腔狭窄等。我国哮喘诊治现状调查我国哮喘诊治现状调查 重症哮喘的基本概念重症哮喘的基本概念 哮喘的糖皮质激素治疗哮喘的糖皮质激素治疗 甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究甲强龙治疗中重度哮喘的临床研究糖皮质激素糖皮质激素-最有效的抗炎药物最有效的抗炎药物 主要作用机制多环节炎症抑制主要作用机制多环节炎症抑制 减少白细胞聚集，抑制炎症反应减少白细胞聚集，抑制炎症反应 抑制组胺和各种炎性介质的释放抑制组胺和各种炎性介质的释放 减少毛细血管的通透性减少毛细血管的通透性 稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放稳定溶酶体膜，抑制水解酶的释放 松驰支气管平滑肌松驰支气管平滑肌 增强传统的支气管扩张剂的效果增强传统的支气管扩张剂的效果糖皮质激素糖皮质激素结结构构细细胞胞。炎炎症症细细胞胞嗜酸性细胞嗜酸性细胞-淋巴细胞淋巴细胞肥大细胞肥大细胞巨噬细胞巨噬细胞 树突状细胞树突状细胞上皮细胞上皮细胞内皮细胞内皮细胞气道平滑肌气道平滑肌腺体腺体 细胞因子介质细胞因子介质 渗漏渗漏 受体受体 腺体分泌腺体分泌 数量数量（凋亡）（凋亡）细胞因子细胞因子 数量数量 细胞因子细胞因子 数量数量糖皮质激素糖皮质激素(GCS)(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制皮质激素受体皮质激素受体热休克蛋白热休克蛋白9090核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因激素反应靶基因X 细胞因子细胞因子 诱导型一氧化氮诱导型一氧化氮合成酶合成酶 环氧酶环氧酶2 2(COX-2)(COX-2)磷脂酶磷脂酶 A A2 2 NKNK2 2-受体受体 内皮素内皮素-1 1 脂皮素脂皮素 -1 1 -受体受体 内核酶内核酶 中性肽链内切酶中性肽链内切酶GCSGREGRE糖皮质激素糖皮质激素反应分子反应分子Barnes PJ.Am Rev Respir Dis 1990.常用糖皮质激素分子结构的比较常用糖皮质激素分子结构的比较强的松必须在肝内将强的松必须在肝内将11-11-酮基转化酮基转化为为11-11-羟基才能有药理作用羟基才能有药理作用*肝功能不全者不宜使用强的松肝功能不全者不宜使用强的松*新编药物学，新编药物学，19971997OCH33619111617HOOHC=OCH2OH20216 6-甲基强的甲基强的松龙松龙O269OOHC=OCH2OH强的松强的松O616HOOHC=OCH2OH强的松龙强的松龙9常用糖皮质激素药理学特性比较常用糖皮质激素药理学特性比较 抗炎作用抗炎作用 水钠潴留作用水钠潴留作用氢化可的松氢化可的松 1 1 1 1强的松强的松 4 4 0.8 0.8强的松龙强的松龙 4 4 0.8 0.8甲强龙甲强龙 5 5 0 0去炎松去炎松 5 5 0 0地塞米松地塞米松 25 25 0 0甲强龙的抗炎作用比强的松强甲强龙的抗炎作用比强的松强1.251.25倍倍甲强龙的水钠潴留作用比强的松甲强龙的水钠潴留作用比强的松/强的松龙小强的松龙小常用糖皮质激素药理学特性比较常用糖皮质激素药理学特性比较糖皮质激素入血后糖皮质激素入血后,部分与血浆蛋部分与血浆蛋白结合成无生物活性的物质白结合成无生物活性的物质*氢化可的松在血浆中氢化可的松在血浆中(浓度小于浓度小于2525ugug%)%)约有约有90%90%以上与血浆蛋白结以上与血浆蛋白结合，合，77%77%与皮质激素转运蛋白与皮质激素转运蛋白(CBG)(CBG)结合，结合，15%15%与白蛋白结合与白蛋白结合*强的松龙约强的松龙约50%50%与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合*合成的糖皮质激素较天然的生物合成的糖皮质激素较天然的生物活性强，主要原因是与血浆蛋白活性强，主要原因是与血浆蛋白结合少，而游离的部分多结合少，而游离的部分多*甲强龙在体内与白蛋白和甲强龙在体内与白蛋白和CBGCBG形成形成弱的，可解离的结合。结合型甲弱的，可解离的结合。结合型甲强龙约为强龙约为40%40%，*蛋白结合力蛋白结合力GCSGCS 转运蛋白转运蛋白(CBG)CBG)白蛋白白蛋白氢化可的松氢化可的松 100 100 100 100强的松强的松 6 6 68 68强的松龙强的松龙 58 58 6161甲强龙甲强龙 1 1 74 74去炎松去炎松 1 1 -倍他米松倍他米松 1 100 100地塞米松地塞米松 1 100 100*临床用药汇编临床用药汇编1995*Data from PNU file常用糖皮质激素药理学特性比较常用糖皮质激素药理学特性比较氢化可的松氢化可的松强的松强的松强的松龙强的松龙甲强龙甲强龙去炎松去炎松地塞米松地塞米松22状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力受受体体亲亲和和力力10052201190190710常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 血浆半衰期血浆半衰期(min)(min)生物半衰期生物半衰期(hr)hr)氢化可的松氢化可的松 90 90 8-12 8-12 强的松强的松 60 60 12-12-3636 强的松龙强的松龙 200 200 12-3612-36 甲强龙甲强龙 180 180 12-3612-36 去炎松去炎松 300 300 12-3612-36 地塞米松地塞米松 100-300 100-300 36-5436-54*Data from Pharmacia&Upjohn file常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 相当剂量相当剂量 HPAHPA抑制时间抑制时间 HPAHPA抑制强抑制强度度 (mg)(mg)(天天)氢化可的松氢化可的松 20 20 1.25-1.50 1.25-1.50 1 1强的松强的松 5 5 1.25-1.50 1.25-1.50 4 4强的松龙强的松龙 5 5 1.25-1.50 1.25-1.50 4 4甲强龙甲强龙 4 4 1.25-1.50 1.25-1.50 5 5去炎松去炎松 4 4 2.25 2.25 5050地塞米松地塞米松 0.75 3.25 0.75 3.25 50 50*Data from Pharmacia&Upjohn file常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较人体血浆皮质醇分泌的正常节律人体血浆皮质醇分泌的正常节律201510508AM4PM12Mid.8AM4PM12Mid.daynightdaynight24 Hour period24 Hour period血浆皮质醇血浆皮质醇 g/100mlg/100ml*G.Delespesse,Corticotherapy常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 早晨早晨8 8点给予单剂甲强龙监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现甲强龙使用后点给予单剂甲强龙监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现甲强龙使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很小，在用药当天对人体的正常分泌影响很小，在用药对人体正常的皮质醇分泌影响很小，在用药当天对人体的正常分泌影响很小，在用药后后2424小时就完全恢复正常。小时就完全恢复正常。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM 12Mid.8AM4PM 12Mid.8AM4PMdaynightdaynight短效激素甲基强的松龙短效激素甲基强的松龙24 Hour DayON period24 Hour DayOFF period24 Hour DayON period血浆血浆17-羟类固醇羟类固醇ug/100ml正常分泌正常分泌外源激素使用后外源激素使用后G.Delespesse,Corticotherapy常用糖皮质激素药动学特性比较常用糖皮质激素药动学特性比较 早晨早晨8 8点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞点给予单剂地塞米松监测用药后血浆皮质醇的浓度，结果发现地塞米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天就显著减少人体正米松使用后对人体正常的皮质醇分泌影响很大，在用药当天就显著减少人体正常皮质醇的分泌常皮质醇的分泌(基本不分泌基本不分泌)并一直持续并一直持续4848小时之久小时之久。201510508AM4PM12Mid.daynight8AM4PM 12Mid.8AM4PM 12Mid.8AM 4PMdaynightdaynight长效激素地塞米松长效激素地塞米松24 Hour period24 Hour period24 Hour period甲强龙的药代动力学甲强龙的药代动力学40.030.020.010.002 4 6 8 10 12 16 241用药后时间用药后时间(小时小时)甲强龙平均血浆浓度甲强龙平均血浆浓度(mcg/100ml)mcg/100ml)2424名健康志愿者一次性口服名健康志愿者一次性口服3232mgmg甲强龙的血浆浓度曲线甲强龙的血浆浓度曲线甲强龙的药代动力学甲强龙的药代动力学 4040mg IV 40mg IM 40mgmg IV 40mg IM 40mg片片剂口服剂口服平均峰值浓度平均峰值浓度 1727 1727 454 454 357357 (ngng/ml)/ml)平均平均AUC AUC 2612 2612 2597 2597 21052105 (ngxhr (ngxhr/ml)/ml)平均达峰时间平均达峰时间 0.083 0.083 1.01 1.01 1.641.64 (hr)hr)甲强龙片剂口服生物利用度约为静脉注射的甲强龙片剂口服生物利用度约为静脉注射的81%81%*Edward J.Antool etc.Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics,Vol 11,No.6 1983甲强龙的药代动力学甲强龙的药代动力学 40mg IV 40mg IM 40mg IV 40mg IM 40mg 40mg片剂片剂口服口服半衰期半衰期(hr)hr)2.4 2.4 2.6 2.6 2.5 2.5血浆清除率血浆清除率/F F*(L/hr)16.2 (L/hr)16.2 16.3 16.3 20.020.0肾清除率肾清除率/F F*(L/hr)(L/hr)0.83 0.83 0.61 0.61 0.88 0.88平均残留时间平均残留时间(hr)hr)3.67 3.67 4.51 4.51 4.74 4.74平均吸收时间平均吸收时间(hr)hr)0.84 0.84 1.071.07分布容量分布容量(V Vareaarea/F)/F)56.7 56.7 61.5 61.5 72.372.3*F F等于系统生物利用度等于系统生物利用度*肾清除率用尿中原型复合物回收量修正的血浆清除来计算肾清除率用尿中原型复合物回收量修正的血浆清除来计算Edward J.Antool etc.Journal of pharmacokinetics and Biopharmaceutics,Vol 11,No.6 1983剂量与游离的剂量与游离的GCSGCS的关系的关系1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 7780706050403020100MethylprednisolonePrednisolone使用剂量使用剂量(mg)强的松龙在用药量强的松龙在用药量10mg以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，以下时其血浆游离皮质醇浓度有剂量依赖性，而甲强龙无论剂量如何均无剂量依赖性而甲强龙无论剂量如何均无剂量依赖性游游离离的的活活性性GCGC甲强龙对比强的松龙甲强龙对比强的松龙 据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力，并且在据报道甲强龙对肺组织有高度亲和力，并且在抑制抑制PBMCPBMC母细胞化作用上更强母细胞化作用上更强 在哮喘病人中，甲强龙对在哮喘病人中，甲强龙对PBMCPBMC母细胞化的抑制母细胞化的抑制作用比强的松龙强作用比强的松龙强1010倍倍Immunopharmacology 40(1998):57-66甲强龙治疗基本原则甲强龙治疗基本原则 一天一次在早晨使用一天一次在早晨使用 甲强龙剂量：甲强龙剂量：0.30.3-1mg/kg/-1mg/kg/天天 短程治疗：最长短程治疗：最长1010天以内的治疗，天以内的治疗，可以突然停药可以突然停药 如果治疗时间更长：则采用隔天疗法如果治疗时间更长：则采用隔天疗法(ADT)ADT)，并逐渐减药并逐渐减药例：体重例：体重6060kgkg的病人用甲强龙的剂量为的病人用甲强龙的剂量为0.80.8mg/kg/mg/kg/天天每天分每天分次剂量次剂量3/d16mg每天一次每天一次剂量剂量(早晨早晨)1/d48mgmgmg甲强龙甲强龙484032241680 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 周周逐步减少到逐步减少到24mg/天天每隔一天，早晨给药一次，每隔一天，早晨给药一次，从从4848mgmg甲强龙减至甲强龙减至0 0mgmg甲强龙使用的参照图甲强龙使用的参照图甲强龙治疗支气管哮喘特点甲强龙治疗支气管哮喘特点 达峰快，达峰快，1515分钟即达血浆峰值浓度分钟即达血浆峰值浓度 起效迅速，起效迅速，1 1小时即可发挥疗效小时即可发挥疗效 盐皮质激素作用弱盐皮质激素作用弱 HPAHPA抑制时间短，短期使用抑制时间短，短期使用 对肾上腺皮质功能无显著影响对肾上腺皮质功能无显著影响 快速缓解支气管痉挛，提高通气能力快速缓解支气管痉挛，提高通气能力 显著减少哮喘的复发率、住院率、节省治疗费用显著减少哮喘的复发率、住院率、节省治疗费用激素使用基本准则激素使用基本准则 紧急治疗紧急治疗3Ls3Ls原则：不要太晚使用原则：不要太晚使用不要太低不要太低(剂量剂量)不要太长不要太长(时限时限)短期治疗短期治疗 炎症加重时炎症加重时治疗时限治疗时限(10(10天天)：可以突然停药，不需减撤药：可以突然停药，不需减撤药最佳使用剂量最佳使用剂量1mg/kg/d1mg/kg/d1 1天一次早晨时使用天一次早晨时使用如果并发感染：可同时结合抗菌治疗如果并发感染：可同时结合抗菌治疗/抗病毒治疗抗病毒治疗激素使用的基本原则激素使用的基本原则 长期治疗长期治疗选用生物半衰期短的选用生物半衰期短的GCSGCS选择能选择能1 1天天1 1次使用的激素次使用的激素选择可以转换成选择可以转换成ADTADT疗法的激素疗法的激素剂量递减原则：剂量递减原则：10%/1010%/10天天激素治疗的原则禁忌症激素治疗的原则禁忌症绝对绝对 既往病史中或已既往病史中或已知有对激素治疗知有对激素治疗严重过敏反应严重过敏反应 全身性霉菌感染全身性霉菌感染相对相对 糖尿病糖尿病 不能控制的高血压不能控制的高血压 结核结核 银屑病银屑病 精神病史精神病史激素长期治疗副作用激素长期治疗副作用 CushingsCushings：8mg/d8mg/d时偶见时偶见 形态学疾患形态学疾患糖尿病糖尿病 如有此病：导致内分泌如有此病：导致内分泌失调失调高血压高血压 罕见罕见高血脂高血脂 罕见罕见骨质疏松症骨质疏松症 8mg/d 3535，PEFRPEFR 80%80%预计值。预计值。PEFRPEFR变异率变异率2020 显效：显效：PEFRPEFR增加增加25253535，或，或PEFRPEFR达到预计值的达到预计值的60607979 PEFRPEFR变异率变异率2020好转：好转：PEFRPEFR增加量增加量15152424。无效：无效：PEFRPEFR测定值无改善或反而加重。测定值无改善或反而加重。临床症状：临床症状：临床控制：哮喘症状完全缓解，偶有轻度发作，不需用药即可缓解。临床控制：哮喘症状完全缓解，偶有轻度发作，不需用药即可缓解。显效：显效：哮喘症状明显减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。哮喘症状明显减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。好转：好转：哮喘症状有所减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。哮喘症状有所减轻，仍需用糖皮质激素或支气管扩张剂。无效：无效：临床症状无改善或反而加重。临床症状无改善或反而加重。疗效评价疗效评价（2 2）症状评分法症状评分法咳嗽咳嗽：0 0：不咳嗽不咳嗽 1 1：轻度咳嗽，间断咳嗽，不影响生活和工作：轻度咳嗽，间断咳嗽，不影响生活和工作 2 2：中度咳嗽，介于轻度及重度咳嗽之间：中度咳嗽，介于轻度及重度咳嗽之间 3 3：重度咳嗽，昼夜咳嗽频繁成阵咳，影响工作和睡眠：重度咳嗽，昼夜咳嗽频繁成阵咳，影响工作和睡眠痰量痰量：0 0：无痰：无痰 1 1：痰量少，昼夜咳痰：痰量少，昼夜咳痰10105050mlml 2 2：痰量中，昼夜咳痰：痰量中，昼夜咳痰5151100100mlml 3 3：痰量多昼夜咳痰：痰量多昼夜咳痰100ml100ml以上以上喘息喘息：0 0；无喘息；无喘息 1 1：轻度喘息，偶有发作，程度轻：轻度喘息，偶有发作，程度轻 2 2：中度喘息，介于轻度及重度之间：中度喘息，介于轻度及重度之间 3 3：重度喘息，喘息明显，不能平卧，影响睡眠及活动：重度喘息，喘息明显，不能平卧，影响睡眠及活动病例入组情况和完成情况病例入组情况和完成情况 入组病例数：入组病例数：128128 脱落病例数：脱落病例数：1 1 脱落率（脱落率（%）：0.790.79结结 果果-各中心病例分布情况各中心病例分布情况沈阳军区总医院沈阳军区总医院 32 32 例例北京医科大学附属第三医院北京医科大学附属第三医院24 24 例例南京军区总医院南京军区总医院16 16 例例上海市第一人民医院上海市第一人民医院13 13 例例协和医院协和医院12 12 例例福建省人民医院福建省人民医院8 8 例例北京人民医院北京人民医院8 8 例例 北京朝阳医院北京朝阳医院8 8 例例瑞金医院瑞金医院7 7 例例治疗前两组一般情况和比较治疗前两组一般情况和比较指指 标标 低剂量组低剂量组(例数例数)高剂量组高剂量组(例数例数)P P 性性 别别 男男282833330.7250.725 女女32323333 .临床诊断临床诊断 中度哮喘中度哮喘404046460.8480.848 重度哮喘重度哮喘20202020 .病史病史(年年)15.015.0 14.4(59)14.4(59)13.113.1 11.8(66)11.8(66)0.9700.970本次发作持续本次发作持续 27.927.9 33.4(58)33.4(58)40.040.0 57.3(64)57.3(64)0.4810.481时间时间(小时小时)使用使用 2-2-激动剂激动剂 无无111112120.8140.814 有有34344343 .使用激素使用激素 无无28280.6900.690 有有20202727 .心率心率(次次/分分)96.196.1 15.8(60)15.8(60)95.395.3 13.4(66)13.4(66)0.7830.783呼吸呼吸(次次/分分)23.723.7 3.8(60)3.8(60)23.323.3 4.0(65)4.0(65)0.6410.641脉搏脉搏(次次/分分)96.496.4 15.4(60)15.4(60)95.395.3 13.2(66)13.2(66)0.6690.669治疗前后症状评分治疗前后症状评分喘息喘息咳嗽咳嗽痰量痰量哮鸣音哮鸣音 0 00.50.51 11.51.52 22.52.53 31 12 23 34 45 56 67 7dayaverage number治疗前后评分治疗前后评分 P P 0.0010.001，高、低剂量组评分高、低剂量组评分P P 0.050.05治疗前后症状评分治疗前后症状评分喘息喘息哮鸣音哮鸣音咳嗽咳嗽痰量痰量 0 05 510101 13 35 57 7dayaverage number喘息症状评分分布情况喘息症状评分分布情况喘息分数喘息分数正常正常+0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%1 12 23 34 45 56 67 7dayaverage number咳嗽、咳痰总体改善情况分析咳嗽、咳痰总体改善情况分析 咳痰咳痰症状改善症状改善有效率有效率98.35%98.35%临床控制临床控制(67.3%)(67.3%)咳嗽咳嗽症状改善症状改善 有效率有效率97.45%97.45%显效显效(30.2%)(30.2%)好转好转(2.55%)(2.55%)临床控制临床控制(76.4%)(76.4%)显效显效(22.35%)(22.35%)好转好转(1.65%)(1.65%)喘息总体改善情况分析喘息总体改善情况分析 74%74%0%0%4%4%22%22%临床控制临床控制 显效显效 好转好转 无效无效 总有效率总有效率96%96%不同剂量片剂对重度喘息改善率的影响不同剂量片剂对重度喘息改善率的影响0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 12th day2th day7th day7th daymodernmodernL-doseL-doseH-doseH-dose喘息改善率（治疗后数值治疗前数值喘息改善率（治疗后数值治疗前数值/治疗前数值治疗前数值 0 00.20.20.40.40.60.60.80.81 12th day2th day7th day7th dayseveresevereL-doseL-doseH-doseH-dose治疗前后治疗前后PEFRPEFR值改善情况值改善情况高高、低低剂量组治疗前后剂量组治疗前后PEFRPEFR评分评分 P P 0.0010.001高高、低低剂量组间剂量组间PEFRPEFR评分评分 P P 0.050.05 1901902102102302302502502702702902903103103303303503503703701 12 23 34 45 56 67 7dayPEFR高剂量高剂量低剂量低剂量 肺功能（肺功能（PEFRPEFR）总体）总体改善情况分析改善情况分析 64%64%32%32%4%4%0%0%0%0%0%0%0%0%0%0%0%0%临床控制临床控制显效显效好转好转 无效无效有效率有效率96%96%不同剂量片剂对不同剂量片剂对PEFRPEFR改善率的影响改善率的影响0 00.50.51 11.51.52nd day2nd day7th day7th daymoderanmoderanL-doseL-doseH-doseH-dosePEFRPEFR改善率（治疗后数值治疗前数值改善率（治疗后数值治疗前数值/治疗前数治疗前数值值 0 00.50.51 11.51.52nd day2nd day7th day7th dayseveresevereL-doseL-doseH-doseH-dose血气分析结果血气分析结果 组别组别 治疗前治疗前 治疗治疗2424小时后小时后 组内前后组内前后比较（比较（P P）POPO2 2 高剂量高剂量 73.573.5 82.6 82.6 0.000.00 低剂量低剂量 72.372.3 85.0 85.0 0.00 0.00SaOSaO2 2 高剂量高剂量 93.1 94.8 93.1 94.8 0.000.00 低剂量低剂量 92.1 95.7 92.1 95.7 0.00 0.00同时合并用药情况分析同时合并用药情况分析红色红色为低剂量，为低剂量，绿色绿色为高剂量为高剂量 2 22.52.53 33.53.54 44.54.51 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7daytimes0.250.250.30.30.350.350.40.40.450.450.50.51 1 2 2 3 3 4 4 5 5 6 6 7 7daydaytimestimes 氨茶碱氨茶碱 喘乐宁喘乐宁 发生不良事件病例情况发生不良事件病例情况 组别组别 症症 状状开始时间开始时间持续时间持续时间与药与药物关系物关系 高剂量高剂量 胃部不适胃部不适 3 3 5 5 有关有关 高剂量高剂量 失眠失眠 1 1 2 2 无关无关 高剂量高剂量 头晕头晕 1 1 2 2 无关无关 不良事件发生率为不良事件发生率为2.42.4%高、低剂量两组之间无显著性差异高、低剂量两组之间无显著性差异总总结结 甲基强的松龙续贯治疗方案甲基强的松龙续贯治疗方案 在中重度支气管哮喘的疗效在中重度支气管哮喘的疗效喘息评分改善率为喘息评分改善率为74%74%,有效率有效率96%96%日夜间日夜间PEFRPEFR改善率分别为改善率分别为129129%和和133133%,%,有效率有效率98%98%POPO2 2和和SaOSaO2 2的改善率分别为的改善率分别为17.6%17.6%和和3.9%3.9%全乐宁日用量减少全乐宁日用量减少40.4%.40.4%.安全性安全性不良事件发生率为不良事件发生率为2.4%2.4%高、低剂量两组之间无显著性差异高、低剂量两组之间无显著性差异总总结结 比较比较8mg bid8mg bid和和16mg bid16mg bid两种剂量的甲基强的松两种剂量的甲基强的松龙片剂治疗急性中重度哮喘的结果龙片剂治疗急性中重度哮喘的结果:二组间在咳嗽二组间在咳嗽,喘息喘息,痰量评分的改善率以及痰量评分的改善率以及有效率和安全性方面均无显著差异有效率和安全性方面均无显著差异PEFPEF和全乐宁日用量和全乐宁日用量,高剂量组数值虽然高于高剂量组数值虽然高于低剂量组低剂量组,但二组间无显著差异但二组间无显著差异,可待大样本可待大样本的临床研究进一步证实的临床研究进一步证实 结结 论论 甲基强的松龙续贯治疗作为一种治疗哮喘的有甲基强的松龙续贯治疗作为一种治疗哮喘的有效方案效方案,能迅速能迅速,显著的改善中重度支气管哮喘显著的改善中重度支气管哮喘的症状的症状,肺功能肺功能;减少平喘药物的用量减少平喘药物的用量 甲基强的松龙续贯治疗急性中重度哮喘甲基强的松龙续贯治疗急性中重度哮喘,具有具有良好的安全性良好的安全性 比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮比较两种剂量的甲强龙片剂治疗急性中重度哮喘的疗效，高剂量和低剂量组间无显著差异喘的疗效，高剂量和低剂量组间无显著差异