个体化用药

基因导向个体化用药“用药的安全有效是中国政府最为关注的民生热点问题之一”；个体化治疗和个性化 用药，一直以来就是国家卫生部、各级医院积极追求的治疗模式。个体化用药，就是药物治疗“因人而异”、“量体裁衣”，在充分考虑每个病 人的遗传因素（即药物代谢基因类型）、性别、年龄、体重、生理病理特征以及正 在服用的其它药物等综合情况的基础上制定安全、合理、有效、经济的药物治疗方 案。一项统计数据表明，风湿性关节炎药物的有效比率一般为50%，治疗老年痴呆症药物 的有效比率为30%，而癌症药物的有效比率仅25%。进行个体化用药的目的是提高药物 的疗效，降低药物的毒、副作用，减少医疗费用，让患者花最短的时间、最少的费 用，达到最好的治疗效果。我国因药物不良反应而直接或间接住院的病人每年约250万人次，直接死亡约20万 人。造成药物副作用的其中一个原因就是由于药物本身在人体内的滞留时间太长（代谢过 慢），从而对人体造成的累积毒害。据统计，1015%的中国人的药物代谢基因型为弱代 谢型，因而常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产生药物性肝炎或药物中 毒等不良反应。而强代谢型人群，因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造 成药效不佳和药物使用上的浪费；二是某些药物如丙戊酸，代谢产物有严重的肝毒性，强 代谢者在使用时需要严格注意用量。相同的药物对不同的病人所产生的作用的不同，迫使医生采取试探性治疗或保守性治 疗，用药以及剂量很难做到个性化和针对性。临床上迫切需要有一种诊断指标，可以指引 临床上用药达到安全并有效。基因导向个体化医学的开展可以应用于对人体血液中药物代谢基因型的检测，对药物 进行个性化评估，从而个性化选择药物种类和用药剂量，进行个性化指导治疗。近年来，化学新药的获批比例在逐年下降，而与个体化用药有关的基因检测产品的获 批比例却在逐年提高。据统计，美国FDA从2005年开始批准用于个体化用药指导的基因 检测产品上市，到目前为止已批准了16个相关产品（包括CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6等） 美国FDA已经成立了专门机构研究指导基因与用药的相关政策，奥巴马政府也已把“个体 化治疗”作为美国医疗改革的重要内容。（见表1，表2）表1.美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450 （2D6， 2C19）基 因型检测试剂盒30种药物的剂量确 定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩 增UGT1A1基因型检测试“依利替康”的适2005-08Third WaveInvader样本须PCR扩剂盒用人群增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒CYP2C9、VKORC1 基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007092007-09NanosphereNanosphere基因芯片基因芯片采用信号放大, 样本不需PCR指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2008-01Autogenomics基因芯片采用信号放大,样本不需PCR样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH电传感器样本须PCR扩增表2. FDA要求在说明书中注释相关基因的多态性CYP2C19氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑 地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛 尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯 氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利 达嗪、普罗替林、可待因DPYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)VKORC1依立替康（Irinot ecan）华法林2007 年我国国家卫生部已明确将个体化用药基因检测项目（包括 CYP2C19 项目和ALDH2项目）列入临床检测目录，国家食品药品监督管理局也明确将基因检测诊断试剂产品归为III类体外诊断试剂管理。（见表3）可见药物基因检测的必要性已引起政府及相关领域专家的高度重视，这必然会带动临床研究的热潮和临床检测市场的强大需求。表3.卫生部列入临检目录的个体化用药基因检测项目用于病毒、细菌用药指导的基因检 测1、拉米夫定用药指导的基因检测2、结核病用药指导的基因检测3、肠球菌耐万古霉素用药指导的基因检 测用于化学药物用药指导的基因检测1、硝酸甘油用药指导的基因检测2、5-氟尿嘧啶用药指导的基因检测P450家族代谢酶基因的基因突变检 测包括 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4 基因的突变检测等近年来，基因导向个体化用药越来越多的应用于临床治疗，指导临床合理用药，减少 医患纠纷。下面将以一些临床常用药加以说明（见表4）。