方承隆-痛风-3组课件

导师概况导师概况o 林玲林玲，女，医学博士，福建医科大学研究生学院第一副院长（正处级），内科学教授、主任医师、博士生导师，系首批卫生部有突出贡献中青年专家、中华医学会风湿病分会委员、中国医师协会免疫风湿科医师协会常务委员、国家自然科学基金评审专家、中华风湿病杂志第三届及第四届编委，中华医学科技奖第三届评委会委员、福建医科大学自身免疫病研究室主任、福建省医学会风湿病专科分会第二及第三届主任委员、福建省医学会内科学分会副主任委员及内分泌专科分会常务委员。急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎 古老疾病的现代诊治古老疾病的现代诊治福建医科大学2013级研究生 方承隆 专业：内科学（风湿病学）o 一种富贵病，被称为“病中之王，王者之病”o 中医将其列入“痹症”范畴o 1797年英国化学家Wollaston从他自己的耳廓上取下一个痛风结节（他本人患有痛风），从中分离出尿酸，将痛风和尿酸沉积联系起来。古老的疾病古老的疾病一组仅见于人类的异质性疾病，具有以下各种组合的临床特征：高尿酸血症、反复急性关节炎发作(MUA)（机制？）、痛风石、肾脏病变、尿酸性尿路结石。现代的理解现代的理解高尿酸血症定义高尿酸血症定义血尿酸p1mg/dl=59.45mol/Lp不分性别、年龄，血清中MSU的最大饱和量约为6.8mg/dl，超过此值即为高尿酸血症推荐证据级别pA级 多项RCT研究或Meta分析结果pB级 一项RCT研究或非RCT研究结果pC级 专家共识、病例报道等朱深银朱深银,周远大周远大,杜冠华杜冠华,医药导报医药导报2006年年8月第月第25卷第卷第8期期803-805；邵继红邵继红,徐耀初徐耀初,莫宝庆莫宝庆,等等.痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展痛风与高尿酸血症的流行病学研究进展.疾病控制杂志疾病控制杂志,2004,8(2):152-154.17.90%13.30%10.10%0.00%4.00%8.00%12.00%16.00%20.00%199819982003200320082008高尿酸血症发病率高尿酸血症77%病例介绍病例介绍病例特点：23xx床患者，陈xx，男，64岁，于2013.07.19 23:28入院。以“反复关节肿痛30余年，加重伴右足部破溃5天”为主诉入院，关节肿痛以足背及第一跖趾关节为首发，伴红肿热痛，可自行消退，8年前疼痛加重，确诊为“原发性痛风”，不规律服“别嘌醇、秋水仙碱、小苏打”等，症状进行性加重，5年前开始出现多关节部位的结节，严格饮食控制，仍反复发作，1年前开始出现四肢浮肿，无少尿、血尿、泡沫尿，无胸闷、气促，未处理，5天前无明显诱因出现右足部皮肤破溃，流豆腐渣状物，红肿热痛明显，无法忍受，伴发热，最高体温39.0，就诊我院急诊科，拟“痛风并感染”收入院。既往史：3年前查血肌酐明显升高，就诊我院肾内科，考虑“痛风肾、尿毒症”，予血透治疗后好转出院，院外不规则治疗。体格检查：T 37.5 R 20次/分 P 95次/分 BP 130/70mmHg。神清，全身皮肤粘膜无黄染、苍白、出血点，双耳廓可见多个大小不等痛风结节，最大直径约2cm*3cm，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹查体（-），双手、双足多关节均可见数个大小不等软性结节，双足背红肿明显，右足为著，双手、足趾间关节见多个硬性结节，最大约3*2cm，右足多关节肿胀，皮肤破溃，流豆腐渣状物，局部皮温升高，双足皮肤见多个色素沉着斑，上附少量鳞屑。双下肢明显浮肿。入院时辅助检查：（，我院急诊科）血常规：WBC 18.5*109/l,HGB 95g/l,PLT 179*109/l；急诊生化：BUN 21.11mmol/l 肌酐 246umol/l 尿酸 550umol/l；尿常规：BLD（+）。入院诊断：1、原发性痛风并痛风性关节炎 痛风石形成 痛风性肾病 2、右足部感染 3、慢性肾功能不全入院后辅助检查：入院后辅助检查：（07.28）血需氧细菌普通培养：（-）（07.29）床边胸片：双肺可疑浸润性病变伴右侧胸膜反应 2、卧位心影横径增大，主动脉硬化、钙化 3、右膈面抬高；右足部分泌物培养：阴沟肠杆菌复合菌（07.30）ESR 140mm/h；PCT 5.907ng/ml (07.31)粪常规+OB（-）1977年年ACR急性痛风分类标准急性痛风分类标准 一次以上的急性关节炎发作；一天内炎症得到最大发展；单关节炎发作；观察到关节表面皮肤发红；第一跖趾关节的疼痛或肿胀；包括第一跖趾关节的单侧性发作；包括跗骨间关节的单侧性发作；可疑痛风石；高尿酸血症；X线显示单个关节不对称肿胀；X线显示皮质下无侵蚀性病变的囊肿；关节炎症发作时关节液微生物培养阴性。12条临床、实验室条临床、实验室和和X线表现线表现6条条1985年年HOLMES诊断标准诊断标准符合下列一条即可：1)滑囊液白细胞有吞噬尿酸盐结晶征象。2)关节腔积液或结节活检有大量尿酸盐结晶。3)反复发作的急性关节炎和无症状间隙期、高尿酸血症及对秋水仙碱治疗有特效者。诊断金标准诊断金标准但不实用但不实用“三联征三联征”最常用，但最常用，但易误、漏诊易误、漏诊一定的误、漏诊一定的误、漏诊 o 在一项9108名风湿病门诊病人研究中，155(1.7%)病人被诊断痛风，164(1.8%)病人被误诊为痛风（包括PsA，假性痛风，非特异关节痛）。o 痛风不仅与感染性关节炎表现相似，而且可共存，易漏诊n滑膜液革兰染色和培养、血培养非常关键o 持续发热o 其他部位感染后的急性关节炎o 滑膜炎恶化血尿酸升高对痛风诊断价值有限血尿酸升高对痛风诊断价值有限 尿酸水平正常不能排除急性痛风p 尽管急性发作期间病人尿酸池增加，仍有一半的急性痛风病人血尿酸水平是正常的（可能与SIR有关）p 痛风发作时，血清尿酸可以增高，也可以下降，甚至低于尿酸饱和水平（6.8 mg/dL）。相反，单独血尿酸升高不能作为诊断痛风的唯一标准p 大多数高尿酸血症病人永远不会有急性痛风发作。（可能与结合球蛋白有关）Rheumatology(Oxford).2013 Apr;52(4):676-8.本例诊断明确吗？本例诊断明确吗？入院后，完善相关辅助检查，并先后予“头孢美唑、左氧氟沙星、奥硝唑”抗感染，“云克”治疗关节炎，“瑞立泰、奇曼丁、安康信、双氯芬酸钠”止痛及保胃、促消化、碱化尿液等处理，并请普外科会诊，遵会诊意见每日局部清洗、换药、清除坏死组织，于2013-07-29加用“别嘌呤醇0.1 bid”抑制尿酸形成，并取右足部分泌物涂片找菌、培养+药敏，并根据药敏结果调整抗生素为“特治星”，并请骨科会诊，遵会诊意见加强抗感染处理，并每天换药。治疗情况治疗情况2202302402502602702807.197.227.298.01肌肌酐（酐（umol/l)肌酐治疗反应？治疗反应？治疗反应？治疗反应？4404604805005205405607.197.227.298.01尿酸尿酸(umol/l)尿酸0204060801007.197.227.298.01血红蛋白血红蛋白(g/l)血红蛋白治疗反应？治疗反应？患者无诉特殊不适，患者无诉特殊不适，粪常规粪常规+OB：阴性：阴性治疗反应？治疗反应？肿瘤？肿瘤？合并合并PsA？综合性综合性治疗治疗非药物治疗非药物治疗+药物治疗药物治疗o 适用于所有痛风患者n患者教育，饮食指导，提倡良好的生活方式n处理可导致高尿酸血症的合并疾病n避免“非必需“会导致高尿酸药物的应用n评估痛风的严重度（痛风石、发作频率、急慢性症状体征）非药物措施非药物措施o 避免应用某些利尿剂（尤为噻嗪类利尿剂、袢利尿剂）o 减少饮酒（尤其是啤酒）、戒烟o 减肥n限制碳水化合物n增加蛋白质摄入n应用不饱和脂肪o 冷敷可辅助治疗急性发作o 休息及适当运动o 避免痛风发作的诱因，常见诱因因有：鞋子不适、脱水、饥饿、受伤等。降低胰岛素抵抗增加肾尿酸排泄饮食控制饮食控制禁食禁食少食少食多食多食 高嘌呤内脏：胰腺、肝脏、肾脏（B级）牛、羊、猪肉 高嘌呤海鲜：沙丁鱼、贝类（B级）低脂或者脱脂奶制品（B级）高果糖、玉米糖浆调味的苏打水、其他饮料或食物（C级）天然甜味的果汁 糖、甜饮料、甜点（C级）蔬菜（C级）过度饮酒（男性每天2份，女性每天1份）（B级）任意量的酒（病情进展，控制不佳，反复发作者）（C级）饮酒（主要是啤酒，但也包括葡萄酒和烈酒）（B级）o豆类？治疗误区治疗误区痛风需要痛风需要3种治疗方案种治疗方案o 终止急性发作n 非甾体抗炎药物（NSAIDs）n 秋水仙碱n 全身和关节内皮质激素 o 降尿酸治疗n 降低升高的的总尿酸池o 降尿酸治疗期间预防急性发作2011年年ACR关于急性痛风治疗共识关于急性痛风治疗共识2012ACR指南急性痛风的处理o 视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）是在白纸上画一条长10cm的直线，两端分别标上“无痛”和“最严重的疼痛”。病人根据自己所感受的疼痛程度，在直线上某一点作一记号，以表示疼痛的强度，从起点至记号处的距离长度也就是疼痛的量。VAS2012年年ACR关于急性痛风治疗指南关于急性痛风治疗指南2012ACR指南急性痛风的处理NSAIDso 成功治疗最重要取决于尽快开始NSAIDs治疗并足量使用，直至急性关节炎完全缓解o 如传统NSAIDs不能不耐受或有禁忌时，可使用环氧合酶2（COX-2）抑制剂o 我们的患者存在痛风性肾病（肾功能失代偿期），应酌情减量o 对于有胃肠道禁忌证者，可以选用COX2抑制剂，可使用依托考昔。如使用塞来昔布，应该使用大剂量，且风险收益还不确定。急性痛风的处理急性痛风的处理摒弃旧的秋水仙碱使用方法摒弃旧的秋水仙碱使用方法o 1-2h用1次秋水仙碱，直到n 关节症状明显改善n 出现严重胃肠道症状n 最大剂量达6mgSemin Arthritis Rheum,2008,38,411419秋水仙碱新的使用方法秋水仙碱新的使用方法1（ACR2012）n 指南推荐发作后36小时内服用秋水仙碱n 初始一次剂量1.2 mg+1小时后单次附加剂量0.6mg，12h后改为0.6mg qd或bid至症状完全缓解。n 中、重度肾功能不全患者须减量。秋水仙碱新的使用方法秋水仙碱新的使用方法2（EULAR推荐推荐）o 0.5mg，每日3次o 12 h后症状开始减轻，48h时疗效与NSAIDs相似o 第1天可与NSAIDs合用Semin Arthritis Rheum,2008,38,411419皮质激素皮质激素o 可用于NSAIDs或秋水仙碱相对或绝对禁忌症或无效时o ACR2012指南推荐糖皮质激素可用于控制急性痛风性关节炎症状，12个大关节受累者可予关节腔内注射，多关节受累或关节位置不宜接受关节腔注射者可口服泼尼松，不能口服泼尼松者可予静脉或肌肉注射甲泼尼龙o 但患者目前存在感染征象，且NSAIDs控制关节炎症状效果良好，暂不予皮质激素l严重、多关节发作建议联合治疗。l秋水仙碱+NSAIDs；口服激素/关节腔内激素治疗+秋水仙碱。l不建议激素+NSAIDs。难治性急性痛风性关节炎难治性急性痛风性关节炎ACR2012指南中将疗效不理想定义为24小时内VAS改善20%或24小时后VAS改善50%。此时，应考虑急性痛风性关节炎诊断是否正确；若诊断无误，可尝试换另一类单药或加用一种药物联合治疗。目前已开始试用生物制剂治疗难治性痛风性关节炎，但白细胞介素1抑制剂的疗效尚未得到专家一致肯定。药物不良事件药物不良事件指南强调要注意共患病或药物间相互作用导致的药物毒性增加。如痛风患者伴中、重度肾功能不全或肝病时，应注意NSAIDs、COX-2抑制剂或秋水仙碱的毒性；伴消化道溃疡、感染或糖尿病时，应注意糖皮质激素的不良反应；在进行抗凝或抗血小板聚集治疗时，再用NSAID要注意药物间的相互作用。急性发作期的急性发作期的ULTACR2012指南与指南与2013中国指南不同中国指南不同o ACR2012痛风指南首次指出，在急性痛风性关节炎发作期，在恰当抗炎治疗后，可开始ULT。该观点有待国内大量临床资料证实。o 20132013中国痛风指南：中国痛风指南：AGAAGA禁用降尿酸药禁用降尿酸药，降尿酸治疗均应在急性发作平息至少2周后方可开始。原因：降尿酸降尿酸药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降药物不仅没有抗炎止痛作用，而且还会使血尿酸下降过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶过快，促使关节内痛风石表面溶解，形成不溶性结晶而加重炎症反应而加重炎症反应。o 在ULT过程中出现痛风急性发作，不停用降尿酸药。降尿酸治疗增加新药和新途径降尿酸治疗增加新药和新途径抑制尿酸合成抑制尿酸合成促进尿酸排泄促进尿酸排泄Nature Reviews Rheumatology,2010,6:30-38.别嘌醇别嘌醇 o 从小剂量开始（减少痛风急性发作及严重皮疹的概率）推荐初始剂量100 mg/d（慢性肾脏病4期及以上者为50 mg/d）；每25周渐加量；维持最大治疗剂量（300 mg/d）使SUA降至目标值以下，肾功能不全者，只要对其充分宣教及规律监测药物毒性反应，也可按此剂量治疗；维持剂量可达300mg/d，注意搔痒、皮疹和肝酶增高，可尽早发现严重药疹。o 主要缺点是高尿酸血症控制不佳n 对痛风性肾病患者产生严重副作用的担心n AHSHLA-B*5801o 建议用药前筛查人白细胞抗原（HLA）-B*5801基因型。研究证实，汉族人群HLA-B*5801基因频率较高，且该基因阳性是别嘌醇过敏高危因素之一，故在国内对其进行筛查或为预防别嘌醇过敏有效手段。o ACR2012指南：对于特定的人群，如：韩国裔，同时有3级以上CKD；所有中国汉人、泰国裔，发生别嘌醇相关的严重过敏性药疹危险性增高，在使用别嘌醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测。Febuxostat（非布索坦）（非布索坦）o 新的黄嘌呤氧化酶抑制剂o 主要经肝脏代谢，极少以原形经肾脏排泄n 对轻中度CKD（2期和3期）不需调整剂量。n 对严重CKD（4期和5期），还没有研究 o 对别嘌醇过敏和肾脏病患者最有价值 o 不与别嘌醇合用o FDA推荐最大剂量为80mg/d促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物o 丙磺舒促进尿酸排泄药物单药治疗的首选。若肌酐清除小于50ml/min，则不作为一线用药。o 非诺贝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做补充治疗。o 有尿路结石的是禁忌。o 使用前查尿尿酸，已升高者不适用，同时，在降尿酸过程中检测尿尿酸。o 注意碱化、水化。促进尿酸排泄药物促进尿酸排泄药物o 肾功能正常n 丙磺舒 0.25 bid 0.5 tidn 苯磺唑酮 50mg bid100mg tidn 苯溴马隆 25100 mg qd（FDA已禁止使用）o 肾功能轻中度下降（CKD 2期和3期）n 苯溴马隆 2550 mg qd（FDA已禁止使用）苯溴马隆苯溴马隆p 临床疗效n 可用于轻中度肾功能不全者（GFR 30ml/min）n 降尿酸效率显著优于别嘌呤醇p 安全性优于别嘌醇p 不良反应事件，别嘌呤醇是苯溴马隆的4倍多p（ACR2012）FDA禁用的原因？治疗误区治疗误区（二）（二）o 对于25级CKD或者终末期肾病患者，如果有过痛风发作，目前有高尿酸血症，就应该进行降尿酸治疗o 对于肾功能不全的评估，Ccr比血肌酐更为重要o 如上，对于Ccr6mg/dl，febuxosyat可加至80mg/d，但不与别嘌呤醇合用o 血尿酸达标后，应每6到12个月监控一次本例合并肾功能不全，如何治疗？（本例合并肾功能不全，如何治疗？（2）o 也可用苯溴马隆，50mg/dn 痛风合并肾衰较为常见，此时别嘌醇有蓄积毒性n 降低别嘌醇剂量又不能很好控制血尿酸n 在这种情形下，医生不愿用别嘌醇；n 或应用别嘌醇，但不能达到血尿酸6mg/dlo 监控血尿酸，以确保达到 6mg/dl目标水平o 如果血尿酸6mg/dl，可加用别嘌醇100mg,qd遗憾遗憾o 患者行动不便，多项器械检查未能完成，难以进行病情的完整评估，是否合并肿瘤尚不明确o 患者进行性血红蛋白下降原因不明 肾性贫血？肿瘤？感染？慢性病性贫血？合并骨髓疾病？谢谢