《看指南学心衰》PPT课件

,学习指南 浅谈治疗 2014年中国心衰治疗指南学习笔记 徐州中心医院 张毅刚,心衰概述,定义：心力衰竭（简称心衰）是由于任何心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的一组临床综合征。 临床表现：主要为呼吸困难和乏力（活动耐量受限），以及液体潴留（肺淤血和外周水肿）。 心衰为各种心脏疾病的严重和终末阶段，发病率高，是当今重要的心血管病之一,心衰概述,流行病学调查：据我国部分地区42家医院，对10714例心衰住院病例回顾性调查发现，其病因以冠心病居首，其次为高血压，而风湿性心瓣膜病比列则下降；各年龄段心衰病死率均高于同期其他心血管病，其主要死亡原因依次为左心功能衰竭（59%）、心律失常（13%）和猝死（13%）。,20世纪70年代以前,解剖学阶段,认为心衰是心肌收缩力减弱的结果 治疗的核心为洋地黄强心药及利尿剂,20世纪70年代到90年代,血液动力学阶段,显示心衰时心脏前后负荷压力、容量及阻力的变化 治疗核心增加为血管扩张剂及非洋地黄类正性肌力药物,20世纪90年代至今,神经体液阶段,认识到心衰时交感神经和RAAS系统的作用 心衰的本质是心肌重构，由于神经内分泌的长期过度激活 治疗的核心以ACEI、受体阻滞剂等神经内分泌拮抗剂为主,慢性收缩性心力衰竭治疗新视野. 薛松维. 大会论文集: 154-156.,对心力衰竭的认识，人类至少经历了三个阶段,慢性心衰观念的演变,心衰药物治疗的进展,N Engl J Med 2003; 348:2007-18,现有常规治疗以抑制神经内分泌过度激活为主,是慢性心衰治疗的基石,洋地黄起始 用于CHF治疗,受体阻滞剂 (ACEI) 被证实 可用于CHF治疗,口服利尿剂开始 用于CHF,ARB 醛固酮拮抗剂 可用于CHF,平台期,20世纪50年代,20世纪70年代,20世纪90年代,21世纪初,200年前,近30年心衰死亡率降低50-80%,受体 阻滞剂,醛固酮受体 拮抗剂,ACEI,ARB,根据SOLVD-Treatment, CHARM-Alternative, COPERNICUS, MERIT-HF, CIBIS II, RALES和EMPHASIS-HF的结果,10%,20%,30%,40%,0%,死亡率降低 %,缓解症状的药物,利尿剂,在利尿剂开始治疗后数天内就可降低颈静脉压，减轻肺淤血、腹水、外周水肿和体质量，并改善心功能和运动耐量。心衰干预试验均同时应用利尿剂作为基础治疗。试图用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)替代利尿剂的试验均导致肺和外周淤血。 利尿剂是唯一能充分控制和有效消除液体潴留的药物，是心衰标准治疗中必不可少的组成部分，但单用利尿剂治疗并不能维持长期的临床稳定。,利尿剂,如利尿剂用量不足造成液体潴留，会降低对ACEI的反应，增加使用受体阻滞剂的风险。另一方面，不恰当的大剂量使用利尿剂则会导致血容量不足，增加发生低血压、肾功能不全和电解质紊乱的风险。 上述均充分说明，恰当使用利尿剂是各种有效治疗心衰措施的基础。 适应证:有液体潴留证据的所有心衰患者均应给予利尿剂(I类，C级),利尿剂,利尿剂,制剂的选择: 常用的利尿剂有襻利尿剂和噻嗪类利尿剂。 新型利尿剂托伐普坦是血管加压素V2受体拮抗剂，具有仅排水不利钠的的作用，伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显著。,新型利尿剂,托伐普坦:推荐用于充血性心衰、常规利尿剂治疗效果不佳、有低钠血症或有肾功能损害倾向患者，可显著改善充血相关症状，且无明显短期和长期不良反应。 EVEREST结果显示，该药可快速有效降低体质量，并在整个研究期维持肾功能正常，对长期病死率和心衰相关患病率无不良影响。 对心衰伴低钠的患者能降低心血管病所致病死率(IIb类，B级)。建议剂量为7.5-15.0mg/d开始，疗效欠佳者逐渐加量至30mg/d。,急性失代偿中不可或缺 中度和重度心衰的长期治疗中不可或缺 对症疗法 无已证实的预后获益证据,利尿剂,血管扩张药物,主要作用机制:可降低左、右心室充盈压和全身血管阻力，也降低收缩压，从而减轻心脏负荷，但没有证据表明血管扩张剂可改善预后。 药物种类和用法:主要有硝酸酯类、硝普钠及萘西利肽(重组人BNP)等，不推荐应用CCB。,血管扩张药物,此类药可用于急性心衰早期阶段。收缩压水平是评估此类药是否适宜的重要指标。 收缩压110mmHg的患者通常可安全使用;收缩压在90-110 mmHg，应谨慎使用;收缩压90 mmHg，禁忌使用，因可能增加急性心衰患者的病死率。 此外，HF-PEF患者因对容量更加敏感，使用血管扩张剂应小心。,血管扩张药物,硝酸酯类药物(IIa类，B级):在不减少每搏输出量和不增加心肌耗氧下能减轻肺淤血，特别适用于急性冠状动脉综合征伴心衰的患者。 硝普钠(IIb类，B级):适用于严重心衰、原有后负荷增加以及伴肺淤血或肺水肿患者。,新药:血管扩张药物,重组人脑利钠肽(IIa类，B级):其主要药理作用是扩张静脉和动脉(包括冠状动脉)，从而降低前、后负荷，故将其归类为血管扩张剂。 实际上该药并非单纯的血管扩张剂，而是一种兼具多重作用的药物，有一定的促进钠排泄和利尿作用。 还可抑制RAAS和交感神经系统。 VMAC ,PROACTION以及国内的一项II期临床研究表明，该药的应用可以带来临床和血液动力学的改善，推荐用于急性失代偿性心衰108-109。ASCEND-HF研究表明110，该药在急性心衰患者中应用安全，但不改善预后。,正性肌力药物（强心药）,应用指征和作用机制:适用于低心排血量综合征，如伴症状性低血压(85 mmHg)或CO降低伴循环淤血患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器血液供应。,正性肌力药物（强心药）,药物种类和用法: 多巴胺(IIa类，C级):小剂量( 5gkg-1min-1)应用有正性肌力作用和血管收缩作用。,正性肌力药物（强心药）,洋地黄类药物（地高辛）： 通过抑制衰竭心肌细胞膜Na+/K+-ATP酶，使细胞内Na+水平升高，促进Na+ -Ca2+交换，提高细胞内Ca2+水平，发挥正性肌力作用。 目前认为其有益作用可能是通过降低神经内分泌系统活性，发挥治疗心衰的作用。对死亡率的影响为中性。 适应证:适用于慢性HF-REF已应用利尿剂、ACEI(或ARB ) ,受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，LVEF45 %，仍持续有症状的患者，伴有快速心室率的房颤患者尤为适合(II a类，B级)。已应用地高辛者不宜轻易停用。心功能NYHA I级患者不宜应用地高辛。,DIG试验：地高辛是唯一的不增加心衰死亡率的正性变力性药,Adams KF Jr, et al. J Am Coll Cardiol.1997; 30(1):42-8.,正性肌力药物（强心药）,多巴酚丁胺(IIa类，C级) 短期应用可增加心输出量，改善外周灌注，缓解症状。对于重症心衰患者，连续静脉应用会增加死亡风险。 用法:2-20 gkg-1min-1静脉滴注。 常见不良反应有心律失常、心动过速，偶尔可因加重心肌缺血而出现胸痛。正在应用受体阻滞剂的患者不推荐应用多巴酚丁胺和多巴胺。,正性肌力药物（强心药）,磷酸二醋酶抑制剂(IIb类，C级): 米力农：首剂25-75g/kg静脉注射( 10 min)，继以0. 375-0. 750g kg-1min-1静脉滴注。 常见不良反应有低血压和心律失常。OPTIME-CHF研究表明米力农可能增加不良反应事件和病死率。,PROMISE研究：磷酸二酯酶抑制剂米力农口服制剂显著增加心衰患者死亡率,1991年发表于NEJM的PROMISE研究评估了米力农对慢性心衰患者长期预后的影响，1088例NYHA心功能IIIIV级慢性心衰患者随机接受了米力农或安慰剂治疗，随访6个月。结果显示，米力农组患者血流动力学参数改善，但死亡率较安慰剂组增高28%。,PackerM, et al. N Engl J Med.1991;325(21):1468-75.,新型正性肌力药物（强心药）,左西孟旦 (IIa类，B级): 一种钙增敏剂，通过结合于心肌细胞上的TnC促进心肌收缩，还通过介导ATP敏感的钾通道而发挥血管舒张作用和轻度抑制磷酸二酯酶的效应。 其正性肌力作用独立于肾上腺素能刺激，可用于正接受受体阻滞剂治疗的患者。 该药在缓解临床症状、改善预后等方面不劣于多巴酚丁胺，且使患者的BNP水平明显下降。冠心病患者应用不增加病死率。注意血压。,正性肌力药物（强心药）,注意事项:心衰患者应用此类药需全面权衡: 是否用药不能仅依赖1、2次血压测量值，必须综合评价临床状况，如是否伴组织低灌注的表现; 血压降低伴低心输出量或低灌注时应尽早使用，而当器官灌注恢复和(或)循环淤血减轻时则应尽快停用; 药物的剂量和静脉滴注速度应根据患者的临床反应作调整，强调个体化治疗; 此类药可即刻改善急性心衰患者的血液动力学和临床状态，但也可能促进和诱发一些不良的病理生理反应，甚至导致心肌损伤和靶器官损害，必须警惕; 用药期间应持续心电、血压监测，因正性肌力药物可能导致心律失常、心肌缺血等情况; 血压正常又无器官和组织灌注不足的急性心衰患者不宜使用。,改善预后的药物 黄金三角、基石用药,Ach:乙酰胆碱; CN:中枢神经系统; E:肾上腺素; NE:去甲肾上腺素,Floras JC. J Am CollCardiol. 2009;54(5):375-85.,交感神经激活与心衰的发生发展关系密切,心功能障碍导致RAAS激活,RAAS抑制是治疗心衰的一种有效策略,持续过度激活对已变弱的心脏造成了进一步的压力，形成一个恶性循环,Zaman MA, et al. Nat Rev Drug Discov. 2002;1:62136 Schrier RW. Abraham WT. N Engl J Med. 1999;341:57785 Brewster UC, et al.Am J Med Sci. 2003;326:1524 Schmeider RE. Am J Hypertens. 2005;18(5 Pt 1):72030 McMurray JJ, et al.EurHeart J. 2012;33(14):1787-1847.,ACE:血管紧张素转化酶; ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂; ARB:血管紧张素受体拮抗剂; Ang:血管紧张素; MRA:醛固酮受体拮抗剂; RAAS:肾素-血管紧张素-醛固酮受体系统,RAAS的持续过度激活对心衰产生不利影响,RAS和交感神经系统过度兴奋 神经内分泌和细胞因子激活,长期、慢性激活,因此，阻断神经内分泌（主要为RAAS和交感）过度激活是防治心衰的关键,促进重构，加重心肌损伤和心功能恶化,恶性循环,短期,增加循环及重要器官的血液灌注，对心功能起一定的代偿作用,RAAS和交感激活在心衰发展中起重要作用,初始的心肌损伤,心功能失代偿，导致心力衰竭发生,高血压等危险因素,1.McMurray JJ. N EnglJ Med. 2010;362:22838 2.Francis GS, et al.Ann Intern Med. 1984;101:3707 3.Krum A, Abraham WT. Lancet. 2009;373:94155,RAAS和交感神经系统过度激活是心衰病理生理中的关键一环,ACEI,ACEI是被证实能降低心衰患者病死率的第一类药物，也是循证医学证据积累最多的药物，是公认的治疗心衰的基石和首选药物。,ACEI,适应证:所有LVEF下降的心衰患者必须且终身使用，除非有禁忌证或不能耐受(I类，A级)。阶段A为心衰高发危险人群，应考虑用ACEI预防心衰(IIa类，A级)。 禁忌证:曾发生致命性不良反应如喉头水肿，严重肾功能衰竭和妊娠妇女。以下情况慎用:双侧肾动脉狭窄，血肌酐265.2mol/L(3mg/dl)，血钾5.5 mmol/L，伴症状性低血压(收缩压90mmHg,1mmHg=0.133kPa)，左心室流出道梗阻(如主动脉瓣狭窄，肥厚型梗阻性心肌病)等。,ACEI,ACEI,应用方法:从小剂量开始，逐渐递增，直至达到目标剂量，一般每隔1-2周剂量倍增1次。滴定剂量及过程需个体化。调整到合适剂量应终生维持使用，避免突然撤药。应监测血压、血钾和肾功能，如果肌酐增高30%，应减量，如仍继续升高，应停用。 不良反应:常见有两类: (l)与血管紧张素II（AngII）抑制有关的，如低血压、肾功能恶化、高血钾; (2)与缓激肽积聚有关的，如咳嗽和血管性水肿。,临床研究一致证实ACEI可降低心衰死亡和住院风险,The CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med 1987;316 (23):14291435. The SOLVD investigators. N Engl J Med. 1991; 325(5): 293-302 The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1992; 327(10):685-91. Garg R, et al. JAMA. 1995, 273(18):1450-1456. Packer M, et al. Circulation.1999;100(23):2312-2318,ARB,ARB可阻断Ang II与Ang II的1型受体(AT1R)结合，从而阻断或改善因AT1R过度兴奋导致的不良作用，如血管收缩、水钠潴留、组织增生、胶原沉积、促进细胞坏死和凋亡等，这些都在心衰发生发展中起作用。ARB还可能通过加强AngII与AngII的2型受体结合发挥有益效应。,ARB,既往应用ARB治疗慢性心衰的临床试验，如ELITE II，OPTIMAL, CHARM-替代试验、Val-HeFT及CHARM-Added试验等，证实此类药物有效。 晚近的HEAAL研究显示氯沙坦大剂量(150 mg)降低住院危险性的作用优于小剂量(50 mg)。临床试验表明，ACEI加醛固酮受体拮抗剂能显著降低心衰患者总病死率，而ACEI加ARB则不能。,ARB,适应证:基本与ACEI相同，推荐用于不能耐受ACEI的患者(I类，A级)。也可用于经利尿剂、ACEI和受体阻滞剂治疗后临床状况改善仍不满意，又不能耐受醛固酮受体拮抗剂的有症状心衰患者(II b类，A级)。 应用方法:小剂量起用，逐步将剂量增至目标推荐剂量或可耐受的最大剂量。 注意事项:与ACEI相似，如可能引起低血压、肾功能不全和高血钾等;开始应用及改变剂量的1 -2周内，应监测血压(包括不同体位血压)、肾功能和血钾。此类药物与ACEI相比，不良反应(如干咳)少，极少数患者也会发生血管性水肿。,ARB,受体阻滞剂,由于长期持续性交感神经系统的过度激活和刺激，慢性心衰患者的心肌1受体下调和功能受损，受体阻滞剂治疗可恢复1受体的正常功能，使之上调。 研究表明，长期应用(3个月时)可改善心功能，提高LVEF;治疗4-12个月，还能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这是由于受体阻滞剂发挥了改善内源性心肌功能的“生物学效应”。这种有益的生物学效应与此类药的急性药理作用截然不同。 受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%-44%。,受体阻滞剂,适应证: 结构性心脏病，伴LVEF下降的无症状心衰患者，无论有无MI，均可应用。 有症状或曾经有症状的NYHA II-III级、LVEF下降、病情稳定的慢性心衰患者必须终生应用，除非有禁忌证或不能耐受。 NYHA IVa级心衰患者在严密监护和专科医师指导下也可应用。伴二度及以上房室传导阻滞、活动性哮喘和反应性呼吸道疾病患者禁用。,受体阻滞剂,受体阻滞剂治疗心衰要达到目标剂量或最大可耐受剂量。 目标剂量是在既往临床试验中采用，并证实有效的剂量。起始剂量宜小，一般为目标剂量的1/8(表5)，每隔2-4周剂量递增1次，滴定的剂量及过程需个体化。 这样的用药方法是由受体阻滞剂治疗心衰发挥独特的生物学效应所决定的。这种生物学效应往往需持续用药2-3个月才逐渐产生，而初始用药主要产生的药理作用是抑制心肌收缩力，可能诱发和加重心衰，为避免这种不良影响，起始剂量须小，递加剂量须慢。静息心率是评估心脏受体有效阻滞的指标之一，通常心率降至55-60次/min的剂量为受体阻滞剂应用的目标剂量或最大可耐受剂量。,受体阻滞剂,受体阻滞剂,不良反应:应用早期如出现某些不严重的不良反应一般不需停药，可延迟加量直至不良反应消失。起始治疗时如引起液体潴留，应加大利尿剂用量，直至恢复治疗前体质量，再继续加量。,受体阻滞剂,低血压:一般出现于首剂或加量的24-48 h内，通常无症状，可自动消失。首先考虑停用可影响血压的药物如血管扩张剂，减少利尿剂剂量，也可考虑暂时将ACEI减量。如低血压伴有低灌注的症状，则应将受体阻滞剂减量或停用，并重新评定患者的临床情况。 液体潴留和心衰恶化:用药期间如心衰有轻或中度加重，应加大利尿剂用量。如病情恶化，且与受体阻滞剂应用或加量相关，宜暂时减量或退回至前一个剂量。如病情恶化与受体阻滞剂应用无关，则无需停用，应积极控制使心衰加重的诱因，并加强各种治疗措施。 心动过缓和房室传导阻滞:如心率低于55次/min，或伴有眩晕等症状，或出现二度或三度房室传导阻滞，应减量甚至停药。,Lancet.1999; 353(9146):9-13. Lancet.1999; 353(9169):2001-7. Packer M, et al. Circulation. 2002 ;106(17):2194-9. Flather MD, et al. Eur Heart J. 2005 Feb;26(3):215-25.,众多研究一致证实受体阻滞剂可降低心衰死亡和住院风险,醛固酮受体拮抗剂,醛固酮对心肌重构，特别是对心肌细胞外基质促进纤维增生的不良影响独立和叠加于Ang II的作用。衰竭心脏心室醛固酮生成及活化增加，且与心衰严重程度成正比。长期应用ACEI或ARB时，起初醛固酮降低，随后即出现“逃逸现象”。因此，加用醛固酮受体拮抗剂，可抑制醛固酮的有害作用，对心衰患者有益。,醛固酮受体拮抗剂,PALES和EPHESUS研究初步证实，螺内酯和依普利酮可使NYHA III-IV级心衰患者和梗死后心衰患者显著获益。晚近公布的EMPHASIS-HF试验结果不仅进一步证实依普利酮改善心衰预后的良好效果，而且还清楚表明NYHA II级患者也同样获益。此类药还可能与受体阻滞剂一样，可降低心衰患者心脏性猝死率。,醛固酮受体拮抗剂,适应证:LVEF 35 % , NYHAII-IV级的患者；已使用ACEI(或ARB)和受体阻滞剂治疗，仍持续有症状的患者(I类，A级)AMI后、LVEF40%，有心衰症状或既往有糖尿病史者(I类，B级)。 应用方法:从小剂量起始，逐渐加量，尤其螺内酯不推荐用大剂量:依普利酮，初始剂量12.5 mg，l次/d，目标剂量25-50 mg、1次/d；螺内酯，初始剂量10-20 mg，1次/d，目标剂量20 mg，1次/d。 注意事项:血钾5.0 mmol/L、肾功能受损者不宜应用。避免使用非甾体类抗炎药物和环氧化酶-2抑制剂，尤其是老年人。螺内酯可引起男性乳房增生症，为可逆性，停药后消失。依普利酮不良反应少见。,醛固酮拮抗剂螺内酯，降低心衰患者的全因死亡率30%,一项纳入1663例患者、15个国家、195个研究中心的研究，入选标准为NYHAIII或IV级的CHF病史，EF35%患者，随机双盲分成安慰剂组(841例)和螺内酯组(822例)，主要终点是全因死亡率，中位随访时间1年,小剂量螺内酯降低心衰患者的全因死亡率30%(P0.001) 螺内酯组患者因CHF住院的患者人数减少30%(P0.001) 因CHF死亡和住院的联合终点减少32%(P0.001),新药物的出现与获益,受体阻滞剂,MRA,ACEi/ARB,地高辛,伊伐布雷定,H-ISDN,CABG,McMurray et al. Eur Heart J 2012;33:17871847,ACEi, 血管紧张素转换酶抑制剂; ARB,血管紧张素受体拮抗剂; CABG,冠状动脉搭桥手术; CRT,心脏再同步化治疗; H-ISDN,肼苯哒嗪/硝酸异山梨酯; ICD,置入式心脏转复除颤器; MRA, 醛固酮受体拮抗剂; VAD,心室辅助装置,目前，HFrEF的治疗方案以“金三角”为基础，辅以其他治疗药物和器械装置,ACEI*,受体阻滞剂*,MRA*,ARB*,(4.5%ARR 平均随访41.4 个月) SOLVD研究1,2,(5.5%ARR 平均随访1.3 年) CIBIS-II研究3,(11.0%ARR 平均随访24 个月) RALES研究4,(3.0%ARR 中位随访33.7个月) CHARM-Alternative研究5,16%,34%,30%,17%,相对死亡风险降低值 (vs安慰剂),在引入新的治疗后，慢性HF的生存率有所提高1 但死亡率仍处于高水平约50%的患者在诊断后5年内死亡68,*基于研究当时的标准治疗(但在CHARM-Alternative中排除了背景ACEI治疗)。各项试验之间的患者人群是不同的，故而不能将相对风险降低进行直接比较。SOLVD(左心室功能不全研究)、CIBIS-II(心功能不全Bisoprolol研究II)和RALES(随机螺内酯评价研究)纳入了LVEF35%的慢性心衰患者。CHARM-Alternative(坎地沙坦治疗心力衰竭：降低病死率和发病率评价)纳入了LVEF40%的慢性心衰患者,ARR:绝对风险降低值；ACEI:血管紧张素转化酶抑制剂；ARB:血管紧张素受体拮抗剂；MRA:醛固酮受体拮抗剂,1. McMurray JJ, et al. Eur Heart J. 2012;33(14):1787-1847; 2. SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293302; 3. CIBIS-II Investigators. Lancet. 1999;353:913; 4. Pitt B, et al. N Engl J Med. 1999;341:709-17; 5. Granger CB, et al. Lancet. 2003;362:7726; 6. Go AS, et al. Circulation. 2014;129:e28-e2927; 7. Yancy et al. Circulation. 2013;128:e240327; 8. Levy D, et al. N Engl J Med.2002;347:1397402.,然而，即使引入有助于提高生存率的新的治疗，HFrEF患者的死亡率仍很高,心衰患者经RASI+BB治疗后，1年死亡风险仍超过20%,英国国家心血管预后研究所 (NICOR)心衰审计报告2011,www.ucl.ac.uk/nicor/nicor/hfannualreport10-11,2010年3月至2011年4月间入选的36,504例心衰患者随访调查,英国心血管预后研究所心衰审计报告2011,心衰患者的近期症状与远期预后是否可以兼顾？,伊伐布雷定,器质性改变,持续心率增快导致心衰症状加重及远期预后不良,心率增快,功能性改变,心肌收缩力下降 左室后负荷增加 肺淤血加重,心肌耗氧增加 心肌供血减少 能量代谢异常,心肌细胞肥大 凋亡 心肌重构,心衰 恶化,Reil JC, Bhm M.Curr Opin Cardiol. 2013May;28(3):326-31.,心衰症状加重,呼吸困难 乏力/水肿 BNP升高,LVEF下降 运动耐量下降,心衰预后不良,心脏扩大 心律失常,再入院 死亡,心悸,病理生理机制,临床表现,伊伐布雷定,该药是心脏窦房结起搏电流(If)的一种选择性特异性抑制剂，以剂量依赖性方式抑制If电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。由于心率减缓，舒张期延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。,伊伐布雷定选择性特异性阻滞f通道减慢窦性心率,细胞外,细胞内,关闭,抑制,f通道,伊伐布雷定,单纯减慢心率,Na+,K+,窦房结细胞,伊伐布雷定降低窦房结4期动作电位自发除极曲线的斜率,开放,Bucchi A, et al. J Gen Physiol. 2002 Jul;120(1):1-13. Thollon C,et al. Br J Pharmacol. 1994 May;112(1):37-42,If,Ica,L,IK,Ica,T,伊伐布雷定,晚近的SHIFT研究纳入6 588例NYHAII-IV级、窦性心律)70次/min ,LVEF35%的心衰患者，基础治疗为利尿剂、地高辛、ACEI或ARB ,受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。伊伐布雷定组(逐步加量至最大剂量7. 5 mg、2次/d)较安慰剂组，主要复合终点(心血管死亡或心衰住院)相对风险下降18%。此外，患者左心室功能和生活质量均显著改善。,伊伐布雷定,适应证:适用于窦性心律的HF-REF患者。使用ACEI或ARB ,受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂，已达到推荐剂量或最大耐受剂量，心率仍然70次/min，并持续有症状(NYHA II-IV级)，可加用伊伐布雷定(II a类，B级)。不能耐受受体阻滞剂、心率70次/min的有症状患者，也可使用伊伐布雷定(II b类，C级)。 应用方法:起始剂量2.5 mg、2次/d,根据心率调整用量，最大剂量7.5 mg、2次/d，患者静息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。 不良反应:心动过缓、光幻症、视力模糊、心悸、胃肠道反应等，均少见。,Hidalgo Francisco J., et al. International Journal of Cardiology, 2016;217:7-11.,n=71，前瞻性随机对照研究，急性心衰患者入院24-48小时病情稳定后，HR70bpm，窦性心律，EF40%，随机分为BB常规使用组和BB+伊伐布雷定联合治疗组。,显著提高左室射血分数,显著降低血BNP水平,出院前联合伊伐布雷定显著改善易损期心衰患者心功能,长期应用伊伐布雷定显著降低我国心衰患者死亡及再住院风险,n=225，慢性心力衰竭，HR75 bpm，窦性心律，EF35%，在常规治疗基础上，随机分为安慰剂及伊伐布雷定两组，平均随访15.9个月,Chinese Journal of Cardiology. 2017 45(3), 190-197.,44%,伊伐布雷定联合受体阻滞剂优化心衰治疗,2016ESC及ACC指南对If通道抑制剂的推荐,LCZ696-沙库巴曲/缬沙坦(诺欣妥）,利钠肽系统(NPS),ANP,BNP,CNP,扩张血管、尿钠排泄和利尿5 抑制肾素的分泌6和醛固酮的产生7 减少心血管重构、细胞凋亡、 心室肥厚和纤维化7-10 增强心肌舒张,扩张血管 刺激长骨生长8,11,12,KISCH B.Exp Med Surg. 1956;14(2-3):99-112. De Bold AJ, et al.J Histochem Cytochem 1978;26(12)1094-102 Sudoh T,et al.Nature.1988 ;332(6159)78-81 Sudoh T, Minamino N.Biochem Biophys Res Commun. 1990 ;168(2)863-70 Levin ER,et al. N Eng J Med 1998;339(5)321-8 Burnett JC Jr,et al.Am J Physiol. 1984;247(5 Pt 2)F863-6,Atarashi K,J Clin Invest. 1985 ;76(5)1807-11 Mangiafico S,et al.Eur Heart J.2013;34:886-93c McKie PM,et al.Hypertension. 2010;56(6)1152-9 Nakagawa H,et al.Circ Heart Fail. 2014 ;7(5)814-21 Kuhn M.Basic Res Cardiol. 2004;99(2)76-82 Stingo AJ,et al.Am J Physiol. 1992;262(1 Pt 2)H308-12,利钠肽系统的发现,ANP =心房利钠肽；BNP = B型利钠肽；CNP=C型利钠肽,交感神经活性2 血管加压素2 盐摄入和饮水2,Na+/H2O流失2 醛固酮分泌2 肾素2,血管舒张2,3,4 体循环血管阻力4 肺动脉压4 肺毛细血管楔压4 右房压4,1. Mangiafico S,et al.EurHeartJ.2013;34:886893;2. Levin ER, et al. N Engl J Med. 1998;339:3218; 3. Lumsden NG, et al. Curr Pharm Des. 2010;16:40808; 4. Langenickel H. Dole WP. Drug Discovery Today:TherStrateg.2012;9:e131e135. 5. Gardner DG, et al. Hypertension. 2007;49:41926; 6. Tokudome T, et al. Circulation. 2008;117;232939; 7. Horio T, et al. Hypertension 2000;35:1924; 8. DSouza SP, et al. Pharmacol Ther. 2004;101:11329; 9. Cao L. Gardner DG. Hypertension.1995;25:22734,心脏是一个内分泌器官，它分泌A和B型利钠肽进入血液循环，作用于血肾脏、肾上腺、大脑等，这些肽保护心脏免于容量和压力负荷,心肌肥大2,57 心肌纤维细胞增殖4,8,9,利钠肽对心脏、血管和肾脏有潜在保护,脑啡肽酶抑制剂(NEPi)单药对心衰治疗无效,1.Cleland JG, Swedberg K.Lancet.1998 May 30;351(9116)1657-8 2.OConnell JE,et al.J Hypertens. 1992 ;10(3)271-7 3.Cruden NL,et al.Hypertension. 2004;44(6)913-8. Epub 2004 Oct 18,4.McDowell G,et al.Br J Clin Pharmacol. 1997 ;43(3)329-32 5.Ferro CJ,et al.Circulation. 1998;97(23)2323-30 6. Ando S, Rahman MA.Hypertension. 1995 Dec;26(6 Pt 2)1160-6 7. McDowell 8:7984,单独使用NEPi 对血压6 或HF1几乎没有影响,相互抵消,AT1 受体,脑啡肽酶,肾素,血管紧张素原,Ang I,Ang II,ACE,Ang-(1-7),脑啡肽酶,非活性片段,脑啡肽酶 抑制剂,信号 级联,von Lueder TG, et al. Circ Heart Fail. 2013;6:594605 Langenickel H, Dole WP. Drug Discovery Today:Ther Strateg.2012;9:e131e135.,ACEI = 血管紧张素转化酶抑制剂; Ang= 血管紧张素; AT1R = 血管紧张素II 1型受体; RAAS = 肾素-血管紧张素-醛固酮系统,抑制脑啡肽酶的同时必须避免Ang II水平的升高,脑啡肽酶通过多种途径代谢Ang I和Ang II1,2 仅抑制脑啡肽酶会引起Ang II水平的升高，从而抵消脑啡肽酶抑制的潜在获益2,沙库巴曲/缬沙坦是一种新型药物，可同时抑制脑腓肽酶和阻断AT1R 沙库巴曲/缬沙坦是以下两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物： 沙库巴曲 一种前体药物，进入体内后代谢成活性脑腓肽酶抑制剂LBQ657 缬沙坦 AT1R阻断剂 沙库巴曲/缬沙坦并非是两种药物的物理性混合,沙库巴曲/缬沙坦 的3D结构,Feng et al. Tetrahedron Lett 2012;53:2756; Jayasheel. Perspect Clin Res 2010;1:1203,沙库巴曲/缬沙坦是首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(ARNI),2016ESC及ACC指南对血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的推荐,总结,中国心衰流行病学形势严峻，应注意优化管理。 慢性心衰的现代治疗理念是抑制过度兴奋的神经内分泌系统，以及降低患者的心率。 全方位研发新药十分必要，未来心衰的新药研究之路必定十分艰难，但也有了初步进展，前景还是光明的。,