药剂学第十三章粉体学基础

第十一章粉体学基础,掌握 ：粉体的密度、粉体空隙率概念 理解 （1）粒径与粒度分布概念 （2）粒子形态分类、粒子的比表面积计算 （3）粉体空隙率及计算，流动性及表示方法 了解 （1）粉体、粉体学概念 （2）粒径测量方法 （3）粉体的充填性、吸湿性和润湿性,本章基本要求,13.1 概述,粉体学（micromeritics):研究粉体基本性质及其应用科学,单体粒子叫一级粒子 （primary particle),聚结粒子叫二级粒子 (second particle),100 mm 粒,表13-1 粉体中颗粒的分类表,粉体特点： 1）流动性； 2）压缩性； 3）抗变型,第四种物态,一、粒子径与粒度分布 二、粒子形态 三、粒子的比表面积,13.2 粉体粒子的性质,13.2.1 粒子径与粒度分布,（一）粒子径的表示方法,1 、几何学粒子径 （geometric diameter),2 、球相当径 （ equivalent diameter),3、筛分径 (sieving diameter),1 、几何学粒子径（geometric diameter),几何学粒子径,三轴径,定方向径,投影面积圆相当经DH,定方向接线径DF,定方向等分径DM,定方向最大径DK,图 13-1 各种直径的表示方法 (a)三轴径 (b）定方向接线径DF（c）定方向最大径 DK,（d）定方向等分径DM （e）投影面积圆相当径DK,一般用显微镜法、库尔特计数法测定,2.球相当径,2.球相当径,沉降速度相当径 （有效径）,等筛分球相当径,等表面积球相当径,等体积球相当径,等重量球相当径,最小长度球相当径,最大长度球相当径,3、筛分径 （sieving diameter,又称细孔通过相当径。当粒子通过粗筛网且被截留在细筛网时，粗细筛孔的直径的算术或几何平均值称为筛分径, DA,b粒子被截留的细筛网直径,粒径的表示方式是（-a+b），即粒径小于a，大于b,a粒子通过的粗筛网直径,（二）粒度分布（particles size distribution),1. 频率分布与累积分布,表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样。,（二）粒度分布（particles size distribution),1. 频率分布与累积分布,表示粒度分布时必须注明测定基准，不同的测定基准，所获得的粒度分布曲线也不一样。,0.5 0.4 0.3 0.2 0.1,个数基准,面积基准,重量或体积基准,不同基准表示的粒度分布,（三）平均粒子径,是指由不同粒径组成的粒子群的平均粒径。中位径是最常用的平均径，也叫中值径，在累积分布中累积值正好为50%所对应的粒子径，常用D50表示。,（四）粒子径的测定方法,粒径的测定方法与适用范围,1.显微镜法（microscopic method）,将粒子放在显微镜下，根据投影像测得粒径的方法，主要测定几何粒径。 光学显微镜可以测定微米级的粒径， 电子显微镜可以测定纳米级的粒径。 测定时应避免粒子间的重叠，以免产生测定误差。 主要测定以个数、面积为基准的粒度分布。,2.库尔特计数法（coulter counter method）,测得等体积球相当径，粒径分布以个数或体积为基准。 混悬剂、乳剂、脂质体、粉末药物等,3. 沉降法（sedimentation method),液相中混悬粒子在重力场中恒速沉降时，根据Stocks方程求出粒径。 Stocks方程适用于100m以下粒径的测定，常用Andreasen吸管法。测得的粒径分布以重量为基准 Stocks径的测定方法还有离心法、比浊法、沉淀天平法、光扫描快速粒度测定法等.,4. 比表面积法 （specific surface area method）,是利用粉体的比表面积随粒径的减少而迅速增加的原理，通过粉体层中比表面积的信息与粒径关系求得平均粒径的方法 可测定100m以下的粒子，但不能测定粒度分布。,5. 筛分法（sieving method）,应用最广测量方法;常用测定范围在45m以上。 方法：将筛子由粗到细按筛号顺序上下排列，将一定量粉体样品置于最上层中，振动一定时间，称量各个筛号上的粉体重量，求得各筛号上的不同粒径重量百分数，获得以重量为基准的筛分粒径分布及平均粒径。,5. 筛分法（sieving method）,筛号与筛号尺寸：筛号常用“目”表示。“目”系指在筛面25.4mm（1英寸）长度上开有孔数。 如开有30 个孔，称30目筛，孔径大小是24.5mm/30再减去筛绳直径。所用筛绳直径不同，筛孔大小也不同。因此必须注明筛孔尺寸 各国的标准筛号及筛孔尺寸有所不同，中国药典在R40/3系列规定了药筛的九个筛号。,13.2.2 粒子形态,粒子形状：指一个粒子的轮廓或表面上各点所构成的图像。 定量描述粒子几何形状的方法： 形状指数（shape index）：粒子的各种无因次组合。 形状系数（shape factor）：立体几何各变量的关系,（一）形状指数（shape index),1. 球形度（degree of sphericity）： 也叫真球度，表示粒子接近球体的程度,fs = p Dv2/ S,某粒子的球形度越接近于1，该粒子越接近于球,粒子实际体表面积,粒子球相当径,2. 圆形度（degree of circularity）： 表示粒子的投影面接近于圆的程度。,c= DH/L,DHHeywood 径 (投影面积圆相当径） DH=(4A/)1/2 L粒子的投影周长。,（二）形状系数（shape factor),平均粒径为D，体积为Vp，表面积S的粒子各种形 状系数表示如下：,1.体积形状系数 v=Vp/ D3 球体为p/6，立方体为1 2.表面积形状系数 s=S / D2 球体为p，立方体为6 3.比表面积形状系数 = s/球体为6，立方体为6,粒子比表面积形状系数越接近6，该粒子越接近于球体或立方体，不对称粒子比表面积形态系数大于6，常见粒子比表面积形状系数在68范围,13.2.3 粒子的比表面积,（一）比表面积表示方法 粒子比表面积(specific surface area) 根据计算基准不同分为：体积比表面积SV；重量比表面积SW。,1.体积比表面积，单位体积粉体表面积，Sv(cm2/cm3),（二）比表面积的测定方法,直接测定粉体比表面积常用方法有： 气体吸附法; 气体透过法,气体透过法(gas permeability method): 只能测粒子外部比表面积，粒子内部空隙的比表面积不能测，因此不适合用于多孔形粒子的比表面积的测定。,气体吸附法(gas adsorption method):,13.3 粉体的密度与空隙率,13.3.1 粉体的密度,（一）粉体密度的概念 粉体的密度系指单位体积粉体的质量。 由于粉体的颗粒内部和颗粒间存在空隙，粉体的体积具有不同的含义。 粉体的密度根据所指的体积不同分为：真密度、颗粒密度、松密度三种。,1.真密度（true density) t,指粉体质量（W）除以不包括颗粒内外空隙的体积（真体积Vt）求得的密度,t = w / Vt,2.颗粒密度（granule density) g,是指粉体质量除以包括开口细孔与封闭细孔在内的颗粒体积Vg所求得密度,g = w / Vg,3.松密度（bulk density) b,粉体质量除以该粉体 所占容器体积V求得密 度，亦称堆密度。 填充粉体时，经一定 规律振动或轻敲后测 得密度称振实密度（tap density）bt。,若颗粒致密，无细孔和空洞，则t = g 一般： t g bt b,（二）粉体密度的测定方法,1.真密度与颗粒粒度的测定：,（1）液浸法(liquid immersion method),（2）压力比较法 常用于药品、食品等复杂有机物的测定。,2.松密度与振实密度的测定,不施加外力所测密度为最松松密度 施加外力使粉体处于最紧充填状态下所测得密度是最紧松密度。 最终振荡体积不变时测得振实密度为最紧松密度,将粉体装入容器中所测得的体积包括:,粉体真体积、粒子内空隙、粒子间空隙等,测量容器的形状、大小、物料的装填速度及装填方式等均影响粉体体积。,13.3.2 粉体空隙率,粒子内空隙率 内=Vg-Vt/Vg =1-g/t 粒子间空隙率 间=V-Vg/V = 1- b/g 总空隙率 总= V -Vt/V =1- b/t,空隙率（porosity）是粉体层中空隙所占有的比率。,13.4 粉体的流动性与充填性,13.4.1 粉体的流动性（ flowability）,影响粉体流动性因素：,粒子形状、大小、表面状态、密度、空隙率、颗粒间内摩擦力、黏附力等,粉体的流动性是固体制剂制备过程中必须考虑的重要性质，对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异以及正常的操作影响很大。,根据粉体流动推动力不同，将粉体流动现象分为：重力流动、振动流动、压缩流动、流态化流动。,（一）粉体流动性的评价与测定方法,1. 休止角(angle of repose)：是粉体堆积层自由斜面在静止平衡状态下，与水平面所形成的最大角,休止角的测定方法有： 注入法、排出法、容器倾斜法等。,休止角的测定,常用的方法是固定圆锥法（亦称残留圆锥法）。固定圆锥法将粉体注入到某一有限直径的圆盘中心上，直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止，停止注入，测定休止角。tg=h/r, 300 流动性好,2.流出速度,移去挡板的同时开始计时,3. 压缩度( compressibility),压缩度表示振动流动时粉体的流动性，可评价振动加料、振动筛、振动填充与振动流动等,f 振动最紧密度；0 最松密度,压缩度20%流动性较好; 压缩度达4050%粉体难从容器中流出,（二）粉体流动性的影响因素与改善方法,1.增大粒子大小 2.粒子形态及表面粗糙度 球形粒子 3.含湿量 水分增加粒子间粘着力 4.加入助流剂的影响 加入0.5%2%滑石粉、微粉硅胶等助流剂可大大改善粉体的流动性。但过多使用反而增加阻力。,（一）粉体充填性的表示方法,充填性是粉体集合体的基本性质，在片剂、 胶囊剂的填充过程中具有重要意义。,充填性可用松比容(specific)、松密度(bulk density)、空隙率(porosity) 、空隙比(void ratio) 、充填率(packing fraction) 、配位数(coordination number)来表示。,13.4.2 粉体的充填性,（二）颗粒的排列模型（自学）,颗粒的装填方式影响到粉体的体积与空隙率。 粒子的排列方式中最简单的模型是大小相等的球形粒子的充填方式。 Graton-Fraser模型。,（三）充填状态的变化与速度方程,充填速度可由久野方程和川北方程分析。 川北方程: n/C=1/ab+n/a 久野方程: ln(f- n)=-kn+ln(f-0) 0 、n 、f 分别表示最初(0次)，n次，最终(体积不变) 密度；C:体积减少度，C=(V0-Vn)/ V0 ； a为最终体积减少度，a值越小流动性越好；k、b为充填速度常数，其值越大充填速度越大，充填越容易。,四、助流剂对充填性的影响,助流剂一般为40微米左右，添加量越为0.05%-0.1% W/W,13.5粉体的吸湿性与润湿性,13.5.1吸湿性(moisture absorption),危害：可使粉末流动性下降、固结、润湿、液化等，甚至促进化学反应而降低药物稳定性。,p=pw时吸湿与干燥达动态平衡，此时水分称平衡水分。 物料长期放置一定空气中，所含水分为平衡水分。,药物的吸湿特性可用吸湿平衡曲线表示。,水分含量 %,水分含量 %,（一）水溶性药物的吸湿性,水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时，吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度(critical relative humidity, CRH)。,水分含量 %,混合物的吸湿性：,水溶性物质的更强，根据Elder假说，水溶性药物混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各成分的量无关。 CRHAB=CRHACRHB 使用Elder方程的条件是各成分间不发生相互作用，因此该假说不适用于含同离子或水溶液中形成复合物的体系。,测定CRH的意义：,(1)CRH值可作为药物吸湿性指标，一般CRH愈大，愈不易吸湿； (2)为生产、 贮藏的环境提供参考； (3)为选择防湿性辅料提供参考，一般应选择CRH值大的物料作辅料。,(二) 水不溶性药物的吸湿性,水不溶性药物的吸湿性随着相对湿度的变化而缓慢发生变化，没有临界点。 水不溶性药物混合物吸湿性具有加和性。,水分含量 %,13.5.2润湿性(wetting),(一)润湿性,指固体界面由固-气界面变为固-液界面现象 粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等到固体制剂的崩解性、溶解性等具有重要意义。 固体的润湿性用接触角表示。 液滴在固体表面上所受的力达平衡时符合Yongs公式：,sg= sl+ lgcos,sg、 sl、 lg分别固-气、固-液、气-液间的界面张力。,=0，完全润湿； =180，完全不润湿； =0-90，能被润湿；=90-180，不润湿。,（二）接触角的测定方法,1.将粉体压缩成平面 水平放置后滴上液滴直接由量角器测定。 2.在圆筒管里精密充填粉体 下端用滤纸轻轻堵住后接触水面，测定水在管内粉体层中上升的高度与时间。根据Washburn公式计算接触角： h2= rgl cos t / 2 式中，h: t时间内液体上升的高度；gl:表面张力; :粘度；r :粉体层内毛细管半径。,13.6 粘附性与凝聚性,粘附性(adhesion):指不同分子间产生的引力，如粉体粒子与器壁间的粘附。 凝聚性(cohesion）粘着性:指同分子间产生的引力，如粉体粒子之间发生粘附而形成聚集体(random floc)。,产生粘附性和凝聚性的原因： 1、干燥状态下:主要是范德华力与静电力； 2、润湿状态下:粒子表面存在水分形成液体桥或由于水分蒸发而产生固体桥发挥作用。,13.7 粉体的压缩性,13.7.1 粉体的压缩特性,压缩性(compressibility)表示粉体在压力下体积减少的能力。 成形性(compactibility)表示物料紧密结合成一定形状的能力。 粉体的压缩性和成形性简称压缩成形性。,固体物料的压缩成型机制,1. 粒子间距离很近，在粒子间产生范德华力、静电力等引力。 2.粒子在受压时产生的塑性变形使粒子间接触面积增大； 3.粒子受压破碎而产生的新生表面具有较大的表面自由能 4.粒子在受压变形时相互嵌合而产生的机械结合力 5.物料在受压过程中由于摩擦力而产生热，特别是颗粒间支撑点处局部温度较高，使熔点较低的物料部分地熔融，解除压力后重新固化而在粒子间形成固体桥 6.水溶性成份在粒子的接触点处析出结晶而形成固体桥。,（一）压缩力与体积的变化,粉体的压缩过程中伴随着体积的缩小，固体颗粒被压缩成紧密的结合体，然而其体积的变化较复杂。,由重新排列产生的大空隙充填,由粒子破坏产生的小空隙充填,由弹性流动产生的小空隙充填,粒 子 的 压 缩 行 为,（二）压缩循环图,压缩过程的各种力, 径向力与轴向力的关系式： FR =FU /(1-) 式中， 为泊松比，是横向应变与纵向应变之比(=|横/ 纵|)，通常为0.4-0.5。,各力之间关系：, 压力传递率(FL/FU)：当压缩达最高点时上、下冲力之比。 ln(FL/FU)=-4K h / D 式中， 为颗粒与模壁的摩擦系数， =FD/FR；K为径向力与上冲力之比，K=FR/FU；D为成形物直径；h为成形物高度。 FD=FU FL 压力传递率越高，成形物内部的压力分布越均匀，最高为100%。,在一个循环压缩过程中径向力与轴向力的变化可用压缩循环图表示。 物料为完全弹性物质时压缩循环图变为直线，即压缩过程与解除压力过程都在一条直线上变化。,2.压缩循环图,O,弹性变形,塑性变形,弹性恢复,残留模壁压力,塑性恢复,1.压缩力与冲位移（压缩曲线）,（三）压缩功与弹性功,上冲移动距离（mm）,压缩应力 （Mpa),2. 压缩功(compressive work) 压缩功=压缩力距离 3. 弹性功(elastic work) 塑性较好的物质一般在12次压缩就能完成塑性变形，弹性较强的物质在重复压缩十几次甚至二十多次才能完成塑性变形。,二、粉体的压缩方程,有关压缩的特性方程有20余种，其中在医药品的压缩成形研究中应用较多的方程为Heckel方程、Cooper-Eaton方程和川北方程等。,P压力，D压缩力为P时粉体层相对密度，D0最初粉体层相对密度，直线斜率K表示压缩特性的参数。,Heckel方程中直线关系反映由塑性变形引起的空袭率的变化； 曲线关系反映由重新排列、破碎等引起的空袭率的变化。 一般药物颗粒在压力较小时表现为曲线关系，压力较大时呈直线关系。 斜率K值越大，表明由塑性变形引起的空袭率的变化大，即塑性越好。 压缩特性与粉体的种类、粒度分布、粒子形态、压缩速度等有关。,压缩过程以塑性变形为主，与粒径有关,压缩过程以以颗粒破碎为主，与粒径无关,不发生粒子重排，只靠塑性变形达到紧密的成形结构。,困难并不可怕,如何面对困难 困难 环境变化速度个人能力提高速度 （个人能力包括体能与智能）,