肝豆状核变性临床诊断治疗指南

肝豆状核变性临床诊断治疗指南【概述】肝豆状核变性又称Wilson病(WI)，是以铜代谢障碍为特征的常染色体隐性遗传病。由于WD基因(位于13q143)编码的蛋白(ATP7B酶)突变，导致血清铜蓝蛋白合成不足以及胆道排铜障碍，血清自由态铜增高，并在肝、脑、肾等器官沉积，出现相应的临床症状和体征。本病好发于青少年，临床表现为铜代谢障碍引起的肝硬化、基底节变性等多脏器病损。该病是全球性疾病，世界范围的患病率约为30100万，我国的患病率及发病率远高于欧美。【临床表现】 (一)肝症状以肝病作为首发症状者约占4050%，儿童患者约80发生肝脏症状。肝脏受累程度和临床表现存在较大差异，部分患者表现为肝炎症状，如倦怠、乏力、食欲不振，或无症状的转氨酶持续增高；大多数患者表现为进行陛肝肿大，继而进展为肝硬化、脾肿大、脾功能亢进，出现黄疸、腹水、食管静脉曲张及上消化道出血等；一些患儿表现为暴发性肝衰竭伴有肝铜释放人血而继发的Coomb阴性溶血性贫血。也有不少患者并无肝肿大，甚至肝缩小。(二)神经系统症状以神经系统症状为首发的患者约占4059，其平均发病年龄比以肝病首发者晚10年左右。铜在脑内的沉积部位主要是基底节区，故神经系统症状突出表现为锥体外系症状。最常见的症状是以单侧肢体为主的震颤，逐渐进展至四肢，震颤可为意向性、姿位性或几种形式的混合，震幅可细小或较粗大，也有不少患者出现扑翼样震颤。肌张力障碍常见，累及咽喉部肌肉可导致言语不清、语音低沉、吞咽困难和流涎；累及面部、颈、背部和四肢肌肉引起动作缓慢僵硬、起步困难、肢体强直，甚至引起肢体或(和)躯干变形。部分患者出现舞蹈样动作或指划动作。WD患者的少见症状是周围神经损害、括约肌功能障碍、感觉症状。(三)精神症状精神症状的发生率约为1051。最常见为注意力分散，导致学习成绩下降、失学。其余还有：情感障碍，如暴躁、欣快、兴奋、淡漠、抑郁等；行为异常，如生活懒散、动作幼稚、偏执等，少数患者甚至自杀；还有幻觉、妄想等。极易被误诊为精神分裂症、躁狂抑郁症等精神疾病。(四)眼部症状具有诊断价值的是铜沉积于角膜后弹力层而形成的Kayser-Fleischer(KF)环，呈黄棕色或黄绿色，以角膜上、下缘最为明显，宽约13ram左右，严重时呈完整的环形。应行裂隙灯检查予以肯定和早期发现。7岁以下患儿此环少见。(五)肾症状肾功能损害主要表现为肾小管重吸收障碍，出现血尿(或镜下血尿)、蛋白尿、肾性糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、尿酸尿、高钙尿。部分患者还会发生肾钙质沉积症和肾小管性酸中毒。持续性氨基酸尿可见于无症状患者。(六)血液系统症状主要表现为急性溶血性贫血，推测可能与肝细胞破坏致铜离子大量释放人血，引起红细胞破裂有关。还有继发于脾功能亢进所致的血小板、粒细胞、红细胞减少，以鼻、齿龈出血、皮下出血为临床表现。(七)骨骼肌肉症状23的患者出现骨质疏松，还有较常见的是骨及软骨变性、关节畸形、X形腿或。形腿、病理性骨折、肾性佝偻病等。少数患者发生肌肉症状，主要表现为肌无力、肌痛、肌萎缩。(八)其他其他病变包括：皮肤色素沉着、皮肤黝黑，以面部和四肢伸侧较为明显；鱼鳞癣、指甲变形。内分泌紊乱如葡萄糖耐量异常、甲状腺功能低下、月经异常、流产等。少数患者可发生急性心律失常。【诊断要点】 (一)诊断任何患者，特别是40岁以下者发现有下列情况应怀疑WD，须进一步检查： 1其他病因不能解释的肝脏疾病、持续血转氨酶增高、持续性氨基酸尿、暴发性肝炎合并溶血性贫血。2其他病因不能解释的神经系统疾病，特别是锥体外系疾病；精神障碍。3家族史中有相同或类似疾病的患者，特别是先证者的近亲，如同胞、堂或姨兄弟姐妹等。(二)鉴别诊断对疑似患者应进行下列检查，以排除或肯定WD的诊断：1实验室检查对所有疑似患者都应进行下列检查：(1)血清铜蓝蛋白(certlloplasmin，CP)：CP降低是诊断WD重要依据之一。成人CP正常值为270370mgL(2737mgd1)，新生儿的血清CP为成人的15，此后逐年增长，至36岁时达到成人水平。96 9，698的WD患者CP降低，其中90以上显著降低(008gL以下)，甚至为零。杂合子的CP值多在010O23gL之间，但CP正常不能排除该病的诊断。 (2)尿铜：尿铜增高也是诊断wD的重要依据之一。正常人每日尿铜排泄量为0047055ptmol24h(3351-tg24h)。未经治疗的WD患者尿排铜量可略高于正常人甚至达正常人的数倍至数十倍，少数患者也可正常。(3)肝铜量：肝铜测定是诊断WD最重要的生化证据，但肝穿为创伤性检查，目前尚不能作为常规的检测手段。(4)血清铜：正常成人血清铜为1122pmolL(7014()tgd1)，90的wD患者血清铜降低，低于94肛moolL(60ptgd1)有诊断价值。须注意，肾病综合征、严重营养不良和失蛋白肠病也出现血清铜降低。2影像学检查 颅脑CT多显示双侧对称的基底节区、丘脑密度减低，多伴有不同程度的脑萎缩。MRI多于基底节、丘脑、脑于等处出现长T1、长T2异常信号，约34伴有轻至中度脑萎缩，以神经症状为主的患者CT及MRI的异常率显著高于以肝症状为主的WD患者。影像学检查虽无定性价值，但有定位及排除诊断的价值。(三)诊断标准1肝、肾病史，肝、肾病征和(或)锥体外系病征。2铜生化异常 主要是CP显著降低(008gL)；肝铜增高(2376gg肝干重)；血清铜降低(157m0124h)。3角膜KF环阳性。4阳性家族史。5基因诊断。符合1、2、3或1、2、4可确诊WD；符合l、3、4而CP正常或略低者为不典型WD(此种情况少见)；符合上述l4条中的2条，很可能是WD(若符合2、4可能为症状前患者)，此时可参考脑MRI改变、肝脏病理改变、四肢骨关节改变等。基因诊断虽然是金标准，但因WD的突变已有200余种，因此基因检测目前仍不能作为常规检测方法。【治疗方案及原则】(一)治疗目的1排除积聚在体内组织过多的铜。2减少铜的吸收，防止铜在体内再次积聚。3对症治疗，减轻症状，减少畸形的发生。(二)治疗原则1早期和症状前治疗，越早治疗越能减轻或延缓病情发展，尤其是症状前患者。同时应强调本病是唯一有效治疗的疾病，但应坚持终身治疗。2药物治疗(1)螯合剂：右旋青霉胺(D-penicillamine，商品名cuprimine、depen)：是首选的排铜药物，尤其是以肝脏症状为主者。以神经症状为主的患者服用青霉胺后13个月内症状可能恶化，而且约有3750的患者症状会加重，且其中又有50%不能逆转。使用前需行青霉素皮试，阴性者方可使用。青霉肢用作开始治疗时剂量为1525mgkg，宜从小剂量开始，逐渐加量至治疗剂量。然后根据临床表现和实验室检查指标决定逐渐减量至理想的长期维持剂量。本药应在进餐前2小时服用。青霉胺促进尿排铜效果肯定，大约1030的患者发生不良反应。青霉胺的副作用较多，如发热、皮疹、胃肠道症状、多发性肌炎、肾病、粒细胞减少、血小板降低、维生素B6缺乏、自身免疫疾病(类风湿性关节炎和重症肌无力等)。补充维生素B6对预防一些不良反应有益。曲恩汀或三乙撑四胺双盐酸盐(trientine，triethylenetetralTline dihydrochloride)：本药排铜效果不如青霉胺，但副作用低于青霉胺。250mg，每日4次，于餐前1小时或餐后2小时服用。本药最适合用于不能使用青霉胺的WD患者。但国内暂无供应。其他排铜药物：包括二巯基丙醇(BAL，因副作用大已少用)、二巯基丁二酸钠(Na-DMS)、二巯基丁二酸胶囊、二巯基丙磺酸钠(DMPS)等重金属离子螯合剂。(2)阻止肠道对铜吸收和促进排铜的药物：锌制剂：锌制剂的排铜效果低于和慢于青霉胺，但不良反应低，是用于WI)维持治疗和症状前患者治疗的首选药物；也可作为其他排铜药物的辅助治疗。常用的锌剂有硫酸锌、醋酸锌、甘草锌、葡萄糖酸锌等。锌剂应饭后服药，副作用有胃肠道刺激、口唇及四肢麻木、烧灼感。锌剂(以醋酸锌为代表)的致畸作用被FDA定为A级，即无风险。四硫钼酸胺(ammonium tetrathiomolybdate，TTM)：该药能在肠道内与蛋白和铜形成复合体排出体外，可替代青霉胺用作开始驱铜治疗，但国内无药。(3)对症治疗：非常重要，应积极进行。神经系统症状，特别是锥体外系症状、精神症状、肝病、肾病、血液和其他器官的病损，应给予相应的对症治疗。脾肿大合并脾功能亢进者，特别是引起血液三种系统都降低者应行脾切除手术；对晚期肝衰竭患者肝移植是唯一有效的治疗手段。3低铜饮食治疗避免摄入高铜食物，如贝类、虾蟹、动物内脏和血、豆类、坚果类、巧克力、咖啡等，勿用铜制炊具；可给予高氨基酸或高蛋白饮食。