科技计划项目可行性报告

说明3：沈阳市科技计划项目可行性报告科技攻关计划一、申请单位基本情况1、 申请单位和和协作单单位概况况（包括括企业规规模、技技术力量量、设备备和配套套情况、企企业资产产及负债债情况）沈阳药科大大学集教教学和科科研于一一身,目前已已发展成成为多学学科、多多层次、多多形式的的高等药药学学府府。学校校科研能能力雄厚厚，原国国家医药药管理局局新药研研究管理理中心、药药物动力力学和药药物代谢谢国家重重点实验验室及中中成药质质量控制制与研究究重点实实验室均均设在我我校，我我校是国国家中成成药工程程技术中中心、沈沈阳国家家新药安安全性评评价研究究中心的的重要组组成单位位，具有有国内乃乃至国际际领先的的科研水水平。“九五”以来，承承担各级级各类科科研项目目8000余项，获获各级各各类科技技成果奖奖1200余项次次，我校校主办的的沈阳阳药科大大学学报报和中中国药物物化学杂杂志现现已成为为国家药药学类核核心期刊刊。学校校仪器设设备先进进，图书书馆藏丰丰富。学学校测试试中心拥拥有国内内先进的的检测仪仪器，除除红外、紫紫外等中中、小型型分析仪仪器外，还还拥有可可供教学学科研使使用的3300HHz核磁磁共振波波谱仪、液液-质联联用仪及及气-质质联用仪仪等现代代高精设设备若干干，完全全可以满满足校内内科研检检测工作作得需要要；核磁磁共振波波谱仪操操作人员员在进行行常规测测试的基基础上，又又开发了了二维谱谱及磷、氟氟等高级级谱的测测试技术术，在国国内处于于领先水水平。学学校图书书馆建筑筑面积1110000平方方米，现现有藏书书35万万余册，电电子图书书2万余余册，国国内外重重要期刊刊23000余种种。目前前已建立立了数字字图书馆馆，通过过与Innterrnett联网，使使师生们们能很快快了解国国内外最最新科技技信息。这些高等专业学校所独有的优势，可为我校开展创新药物研究开发的前期工作提供难得的客观条件。沈阳管城制制药有限限责任公公司拥有有职工7700余余人，其其中专业业技术人人员1000余人人，有三三个固体体制剂车车间、一一个原料料车间，两两条粉针针生产线线，均已已通过国国家GMMP认证证，现有有各品种种严格按按照GMMP要求求组织生生产。220033年该厂厂销售额额为近660000万元，实实现利润润6600万元。目目前，该该厂主要要生产粉粉针剂、片片剂、胶胶囊剂等等，先后后对联苯苯双酯片片、速效效感冒片片、新喘静静（AEEA）片片、硬脂脂酸红霉霉素胶囊囊、氨苄苄青霉素素胶囊、脑脑络通胶胶囊、冻冻疮未溃溃膏等多多个品种种进行研研究开发发，现有有注册品品种466个，其其中有国国家级四四类以上上新药品品种100个。该该厂拥有有完善的的质量检检测中心心，各种种分析检检验仪器器齐备，先先进，可可为新药药研制提提供及时时、准确确的检验验分析工工作；工工厂新建建了中试试车间，有有较齐全全的中试试设备，可可满足新新药中试试放大的的需要，弥弥补了高高校及科科研院所所不具备备新药中中试放大大条件的的不足，为为实验室室工艺向向工业化化工艺的的迅速转转化提供供了必需需的硬件件基础。2、 项目的组织织形式和和详细分分工，以以及项目目的组织织管理及及相关保保障措施施宫平教授作作为新型型碳青霉霉烯类抗抗生素美罗罗培南研研究项目目的负责责人，在在项目的的总体进进程中主主要起管管理、策策划及协协调作用用，其下下设五个个平行的的课题研研究方向向，每一一方向由由专人负负责，各各方向之之间相互互借鉴，相相辅相成成，形成成有机的的整体，共共同完成成美罗培培南的临临床前研研究工作作。宫平平教授主主要负责责该项目目的立题题、化合合物合成成工艺的的选择与与优化、项项目总体体进度安安排、资资金来源源以及科科研工作作的协调调等工作作。张杰杰工程师师总体负负责原料料药及制制剂的中中试放大大研究，张张占涛博博士负责责辅助进进行中试试放大研研究并负负责其技技术咨询询工作；王钝讲讲师负责责化合物物的结构构确证工工作；化化合物原原料的合合成工艺艺研究工工作由博博士生赵赵燕芳和和硕士生生张勇完完成；制制剂工艺艺研究由由硕士生生罗阳进进行；稳稳定性研研究工作作由博士士生翟鑫鑫负责；质量标标准研究究工作由由博士生生李娟负负责。在项目的进进行过程程中，沈沈阳药科科大学将将给予参参加研究究人员的的时间及及工作条条件的支支持，并并且保证证提供课课题研究究所需的的实验室室、水电电、燃料料、环保保等条件件。课题题组实验验仪器齐齐全，设设备先进进，完全全可以满满足制备备工艺研研究的需需要。沈沈阳药科科大学图图书馆馆馆藏丰富富，并已已建立了了计算机机检索系系统，可可更快了了解国内内外最新新科技信信息；沈沈阳药科科大学分分析测试试中心拥拥有国内内先进的的测试仪仪器，为为新药的的创制开开发提供供了良好好的客观观条件和和一流保保证。沈沈阳管城城制药有有限责任任公司有有原料车车间和粉粉针制剂剂生产线线，工厂厂新建了了中试车车间，有有较齐全全的中试试设备，可可满足新新药中试试放大的的需要，弥弥补了高高校及科科研院所所不具备备新药中中试放大大条件的的不足，为为实验室室工艺向向工业化化工艺的的迅速转转化提供供了必需需的硬件件基础。3、 项目负责人人背景资资料及主主要参加加人员项目负责人人宫平背背景资料料：宫平，男，教教授，博博士，博博士研究究生导师师，19964年年出生，新新疆乌鲁鲁木齐市市人，119877年于沈沈阳药学学院药物物化学专专业硕士士研究生生毕业，留留校任教教于沈阳阳药科大大学药物物合成教教研室至至今。现现任制药药工程学学院化学学制药系系主任，沈阳市创新药物重点实验室实验室主任，兼任中国药物化学杂志编委，沈阳药学会第九届理事会药物化学专业委员会委员，主要从事抗感染药物及抗肿瘤药物的研究。主要科研成成果：1 国国家级科科技计划划项目：抗糖尿尿病新化化合物AAD的研研究，课课题来源源：国家家新药研研究基金金课题，辽辽宁省科科技厅课课题，专专题计划划编码：96-9011-055-2116；项项目负责责人。 2 辽辽宁省科科技计划划项目：治疗肝肝炎一类类新药阿阿地福韦韦双特戊戊酰氧甲甲酯的开开发；课课题来源源：辽宁宁省科技技攻关计计划重大大项目；项目编编码：22001122660022；项目目负责人人。3 国国家级科科技计划划项目：抗流感感病毒化化合物AAIV0188的研究究与开发发，课题题来源：国家“十五”重大科科技专项项“创新药药物和中中药现代代化”；项目目合同编编号：220022AA22Z31106；项目负负责人。 4 辽辽宁省科科技计划划项目：治疗乙乙型肝炎炎一类新新药阿地地福韦双双特戊酰酰氧甲酯酯的开发发，课题题来源：辽宁省省教育厅厅高等学学校科学学研究项项目；计计划编号号202204332355，项目目负责人人。5 国国家级科科技计划划项目：N取取代55羟基基1HH吲哚哚3羧酸酯酯类新化化合物抗抗流感病病毒构效效关系研研究，课课题来源源：国家家自然科科学基金金；项目目批准号号：20037220477，项目目负责人人。6 辽辽宁省自自然科学学基金：吡唑并并嘧啶酮酮类化合合物的构构效关系系研究 ，项目目编号：2000320043，项项目负责责人7 二二类新药药研制开开发项目目：治疗疗前列腺腺肥大药药物萘哌哌地尔的的研究、治治疗糖尿尿病新药药那格列列奈的研研究，均均为项目目负责人人。8 四四类新药药研制开开发项目目：-内酰酰胺类抗抗生素头头孢泊肟肟酯、盐盐酸头孢孢他美酯酯、头孢孢地嗪钠钠、盐酸酸头孢吡吡肟的研研究，均均为项目目负责人人。9 基基础研究究项目：选择性性磷酸二二酯酶抑抑制剂吡吡唑并嘧嘧啶酮类类化合物物的研究究；抗流流感新药药5-羟基-3-羧酸酯酯吲哚类类化合物物的研究究10 获新药药证书四四个：头头孢泊肟肟酯（证证书编号号：国药药证字HH2000204485）；头孢泊泊肟酯片片（证书书编号：国药证证字H22002204886）；盐酸头头孢他美美酯（证证书编号号：国药药证字HH2000309985）；盐酸头头孢他美美酯片（证证书编号号：国药药证字HH2000309986）。申请专利情情况：1 发发明名称称：新颖颖的5-羟基-3-羧羧酸酯吲吲哚类衍衍生物及及其制备备方法，申申请号：0311108803.22 新新的5-羟基-3-羧羧酸酯吲吲哚类衍衍生物，PPCT/CN003/00048813 草草酸阿地地福韦酯酯及其晶晶型和制制备方法法及用途途，申请请号：2200331011048835.34 新新的5-羟基吲吲哚-33-羧酸酸酯类衍衍生物，申申请号为为2000410002110133.3主要发表性性文章：1 宫宫平, 王伟, 周晓明明. 匹莫苯苯的合成成研究. 沈沈阳药科科大学学学报, 19998, 15 (2): 112512772 宫宫平, 王钝, 李雯. 头孢泊泊肟酯侧侧链的合合成11-氯乙乙基异丙丙基碳酸酸酯的制制备. 沈阳阳药科大大学学报报, 119988, 115 (3): 20062007 3 宫宫平, 王钝, 邹鹏, 王燕鹏鹏. 头孢他他美特戊戊酰氧甲甲酯的合合成研究究. 中国药药化杂志志, 119988, 88 (22): 13991440 4 宫宫平, 宫凤仙仙, 王钝钝. 2-(2-氨氨基-44-噻唑唑)-(Z)-2-羟羟亚基乙乙酸乙酯酯的合成成. 沈阳药药科大学学学报, 19998, 155 (44): 28332844 5 赵赵临襄, 宫平平, 姚庆庆祥. 7-N2-芳基三三嗪酰基基苯乙酰酰胺基-3-亚亚甲基杂杂环头孢孢烯酸衍衍生物的的合成及及其抗菌菌活性. 中中国药物物化学杂杂志, 19999, 9 (1):16 6 王王钝, 宫平, 丁亚平平. 6-硫辛辛酸的新新合成方方法. 中国国药物化化学杂志志, 119999, 99 (4) 30043305. 7 宫宫平, 赵燕芳芳, 余德德胜. 6,77-二氢氢-5HH-环戊戊烷并b吡啶啶的合成成. 沈阳药药科大学学学报, 20001, 188 (2): 10221003 8 张张勇, 李欣, 宫平, 汪玉梅梅. 9-(2-膦膦酰甲氧氧乙基)腺嘌呤呤及其口口服前药药阿地福福韦双特特戊酰氧氧甲酯的的合成. 沈沈阳药科科大学学学报, 20001, 18 (2): 9597 9 宫宫平, 赵燕芳芳, 刘兴兴君, 王钝. 磷酸二二酯酶抑抑制剂吡吡唑并4,3-d嘧啶啶-7-酮类衍衍生物的的研究. 中中国药物物化学杂杂志, 20002, 12 (2): 73377 10 王钝, 梁益益衡, 宫平，赵赵燕芳. 抗糖糖尿病药药物那格格列奈的的合成. 中国国药物化化学杂志志, 20002, 122 (2): 9496 11 宫平, 王立新新, 周华华明, 宋艳玲玲. 柠檬酸酸西地那那非的合合成. 沈阳药药科大学学学报, 20002, 122 (2): 17331755 12 Pinng GGONGG, YYan Fanng ZZHAOO, DDun WANNG. Syynrhhesiis aand vassodiilattoryy acctivvitiies of neww Pyyrazzoloo3,4ddpyyrimmidiin-44-onne dderiivattivees. Chiinesse CChemmicaal LLettter, 20002, 133 (77): 61336166 13 宫平, 王立新新, 吴秀秀静, 洪伟. 2RR-羟甲甲基-55S-（55-氟胞胞嘧啶-1-）-1, 3-氧硫杂杂环戊烷烷的合成成. 中中国药物物化学杂杂志, 20002, 12 (1): 3436 14 宫平, 赵燕芳芳, 冯冯润良, 张占占涛. 盐酸酸头孢吡吡肟的合合成. 中国国药物化化学杂志志, 220022, 112(66)：33503511, 336215 Dunn WAANG, Dee Shhengg Yuu, FFangg Qiin, Pinng GGONGG*. Syynthhesiis aand in vittro anttiviirall acctivvitiies of somme nnew 2-aaryllthiiomeethyyl-44-diimetthyllamiinommethhyl subbstiitutted derrivaativves of 6-bbrommo-33-etthoxxycaarboonyll-5-hyddroxxyinndolles. CChinnesee Chhemiicall Leetteer, 20003, 113 16 Dunn WAANG, Yaan FFangg ZHHAO, Dee Shhengg YUU, PPingg GOONG*. Synntheesiss annd bbronnchoodillatoory acttiviitiees oof nnew pyrrazoolo4,33-dpyrrimiidinn-7-onees. Chhineese Cheemiccal Lettterr, 220033, 113课题组主要要参加人人员情况况姓名性别年龄专业技术职务从事专业工作单位课题分工宫 平男40教 授药物化学沈阳药科大大学课题负责人人张 杰男43高级工程师师药物制剂沈阳管城制制药有限限责任公公司原料药、制制剂中试试放大王 钝女31讲 师药物化学沈阳药科大大学结构确证张占涛男26博士生药物化学沈阳药科大大学原料药中试试放大赵燕芳女30博士生药物化学沈阳药科大大学合成工艺研研究张 勇男27硕士生药物化学沈阳药科大大学合成工艺研研究罗 阳男25硕士生药物制剂沈阳药科大大学制剂工艺研研究翟 鑫女26博士生药物化学沈阳药科大大学稳定性研究究李 娟女27博士生药物分析沈阳药科大大学质量标准研研究二、项目基基本情况况1、 项目的总体体目标本课题组设设立的总总体目标标如下：1 按按照药药品注册册管理办办法及及国家有有关规定定，完成成美罗培培南的临临床前研研究工作作；2 总总结所有有研究资资料，递递交国家家食品药药品监督督管理局局，申请请生产；3 获获得美罗罗培南原原料药、制制剂的新新药证书书及生产产批件。2、 项目主要攻攻关点 本课题组自自20002年起起，致力力于新型型碳青霉霉烯类抗抗生素美罗罗培南的的研究与与开发。在在详细查查阅了国国内外文文献的基基础上，对对美罗培培南现有有的合成成方法进进行剖析析。经不不断的摸摸索，克克服了现现有文献献中高成成本、合合成工艺艺难度大大的缺点点，以低低成本、高高收率为为目的，自自行设计计了一条条适合工工业生产产的全新新的合成成路线。目目前合成成路线已已确定，课课题组按按照药药品注册册管理办办法对对申报国国家级新新药的要要求，对对美罗培培南进行行研究开开发，主主要攻关关点为：1 优优化美罗罗培南原原料药制制备工艺艺，进行行工艺条条件考察察并开展展制备工工艺的中中试放大大研究，完完成原料料药制备备工艺向向大规模模生产的的过渡。2 进进行美罗罗培南制制剂研究究工作，包包括处方方筛选、辅辅料的选选择、辅辅料与主主药的相相互作用用考察、处处方工艺艺优化及及中试放放大，完完成制剂剂实验室室制备工工艺向大大规模生生产的过过渡。3 美美罗培南南结构确确证工作作，对自自制品进进行元素素分析、热热重分析析、红外外光谱、紫紫外光谱谱、核磁磁共振谱谱、质谱谱、粉末末X-射射线衍射射谱等各各光谱分分析，确确证其结结构及结结晶状态态。4 原原料药、制制剂的质质量研究究工作，对对自制品品进行理理化性质质测定、纯纯度检查查、溶出出度、鉴鉴别、含含量测定定等，并并制定原原料药及及制剂的的质量标标准草案案。 5 原原料药、制制剂的稳稳定性研研究工作作，进行行影响因因素实验验、加速速实验、室室温留样样实验等等研究，为为药品投投产后包包装材料料的选择择、生产产工艺参参数的控控制提供供试验依依据。6 按按照药药品注册册管理办办法有有关规定定，总结结整理材材料，申申请生产产，获得得美罗培培南原料料药、片片剂的新新药证书书和生产产批件。3、 项目主要技技术难点点和创新新点美罗培南的的结构如如下：碳青霉烯母母核可以以在国内内外市场场直接购购买得到到，剖析析美罗培培南的结结构，则则该化合合物的合合成关键键是碳青青霉烯母母核和取取代吡咯咯烷环侧侧链的连连接以及及在侧链链的吡咯咯烷环上上引入二二甲胺基基取代基基。由此此可以看看出，该该化合物物的制备备工艺研研究存在在很大难难度。在原料药的的制备过过程中有有以下几几项技术术难点：1 取取代吡咯咯烷环侧侧链的合合成。对对于侧链链的合成成以及脱脱保护基基方法我我们进行行了尝试试性摸索索。我们们发现，碳碳酸二叔叔丁酯是是氨基的的专属性性保护基基，但下下一步甲甲烷磺酰酰氯的引引入会使使得保护护基部分分脱落，致致使反应应收率大大大降低低；氯甲甲酸烯丙丙酯活性性较好，但但该保护护基离去去时需要要在四（三三苯膦）钯钯作用下下，四（三三苯膦）钯钯极不稳稳定，需需现用现现制，不不利于大大规模生生产；氨氨基、羧羧基分别别保护还还会使合合成路线线过长，导导致反应应收率降降低；个个别反应应使用有有毒的硫硫化氢气气体以及及易发生生爆炸的的偶氮二二羧酸二二乙酯做做催化剂剂，操作作困难，不不利于安安全生产产。因此此，选择择安全性性高、反反应性好好的取代代基尤为为重要。2原料料药的精精制方法法及其纯纯度的提提高。在在该原料料药制备备工艺中中，由于于催化氢氢化过程程中缓冲冲盐的引引入使得得最终产产品为油油状物，其其固化结结晶困难难，不易易纯化。目目前采取取的方法法主要是是用反相相HP-20PP的色谱谱柱进行行分离纯纯化。但但此方法法会直接接导致收收率的大大幅度下下降。3 原原料药晶晶体的合合成研究究。目前前，最早早的化合合物专利利EP 12665788A中报报道的美美罗培南南为非结结晶形式式，其它它文献报报道已合合成的最最终产物物也多为为无定形形粉末。文文献中对对原料稳稳定性的的研究中中发现，这这种非结结晶形式式不稳定定、易分分解，难难以进行行纯化，而而且在长长时间放放置后会会降低其其抗菌活活性。将将原料药药美罗培培南制成成晶体对对其保存存、纯化化及其理理化性质质的加强强有重要要意义。4 整整体反应应收率低低。综合合现有文文献资料料所述，侧侧链合成成收率约约为666.5%，但在在最终产产物为无无定形粉粉末的前前提下，反反应的总总体收率率却只有有19.8%，若若进一步步精制成成为晶体体，则收收率还会会大幅度度下降。针对以上所所述的技技术难点点，在原原料药的的制备过过程中，课课题组采采用了与与国外文文献不同同的合成成路线，对对其工艺艺进行了了大幅度度的改进进制得目目标化合合物。以以反式-4-羟羟基-LL-脯胺胺酸和碳碳青霉烯烯母核为为原料，经经酰化反反应、磺磺酰化反反应、硫硫代乙酰酰化反应应、水解解反应、缩缩合反应应、催化化氢化反反应共六六步反应应制备得得到产品品。该制备工艺艺创新点点主要有有：1 原原料合成成工艺的的设计。该该工艺原原料价廉廉易得，可可显著降降低生产产成本；合成路路线短，独独特的工工艺路线线大大减减少了反反应步骤骤，仅六六步反应应便可制制得最终终产物，减减少了操操作难度度；整个个反应过过程中反反应条件件温和，具具有较好好的工业业化可行行性。2 取取代吡咯咯烷环侧侧链制备备工艺的的优化，反反应中保保护基的的选择。对对硝基氯氯甲酸苄苄酯(PPNZ)活性好好，容易易离去，国国内货源源充足。我我们在保保护基的的选择上上进行了了深入的的探索，最最终确定定采用对对硝基氯氯甲酸苄苄酯(PPNZ)来保护护氨基。3 碳碳青霉烯烯母核与与取代吡吡咯烷环环侧链缩缩合反应应工艺条条件的优优化。文文献中该该反应的的反应条条件为零零下200-255C，氮氮气保护护条件下下反应44-5小小时，在在工艺点点摸索过过程中将将该反应应条件改改为室温温，氮气气保护条条件下反反应2小小时。在在质量检检测过程程中发现现在新的的反应条条件下产产物没有有发生消消旋化，则则该反应应条件可可用。该该制备工工艺的优优化不仅仅能降低低操作难难度，还还可以节节约能源源，从而而降低成成本，创创造更大大的经济济效益。4 优优化纯化化方法，制制备美罗罗培南晶晶体。现现有文献献对产品品的后处处理方法法简单，所所得到的的美罗培培南无定定性粉末末不稳定定、易分分解，难难以进行行纯化，而而且在长长时间放放置后会会降低其其抗菌活活性。针针对这一一缺点，我我们采取取了柱层层析与冷冷冻干燥燥相结合合的方法法，并对对最终原原料进行行重结晶晶，从而而制得了了美罗培培南晶体体。美罗罗培南制制成晶体体后易于于保存和和纯化，且且性质更更加稳定定。 4、 项目完成对对本行业业、本地地区促进进作用 -内酰胺胺抗生素素一直是是各国医医药研究究和开发发的重点点之一。但但由于该该类药品品对酸及及-内酰酰胺酶等等不稳定定的自身身特点以以及耐药药菌株的的形成发发展，导导致现有有的抗生生素已不不能满足足治疗上上的需要要。因此此，如何何阻止耐耐药菌的的蔓延和和研制新新兴抗菌菌药物已已是迫在在眉睫，研研究开发发新的高高效抗耐耐药菌的的药物已已成为当当前主要要的研究究方向。美罗培南具具有优良良的抗菌菌谱，对对-内酰酰胺酶及及DPHH-稳定，临临床疗效效较为理理想，作作为新型型抗感染染药物，它它提高了了全民用用药水平平，已成成为化疗疗药物中中不可忽忽视的一一支新生生力量，具有广阔的开发前景。但在我国，美罗培南的生产仅处于起步阶段，主要依靠进口，240元/支的市场价格让人们望而却步。为此，在国内自行研制开发美罗培南原料药及其制剂势在必行。课题组自行行设计的的美罗培培南合成成工艺原原料立足足国内，价价廉易得得，若成成功开发发上市，则则产品价价格可大大幅度下下降，预预计仅为为现有价价格的四四分之一一，适中中的价格格将吸引引大批的的用药人人群，从从而得到到全国范范围内的的广泛应应用，在在为生产产企业创创造巨额额利润的的同时，将将推动本本行业、本本地区的的经济发发展；同同时，美美罗培南南作为抗抗感染治治疗的一一线药物物，高效效抑制多多数菌群群，可提提升广大大感染病病患者的的生活质质量，兼兼具显著著的社会会效益。5、 相关领域国国内外技技术、产产业现状状和发展展趋势碳青霉烯类类抗生素素是200世纪770年代代发展起起来的新新型结构构的-内酰酰胺类化化合物。这这类抗生生素不仅仅抗菌谱谱广，对对革兰氏氏阳性菌菌和阴性性菌、需需氧菌、厌厌氧菌都都有很强强的抗菌菌活性，且且对-内酰酰胺酶稳稳定，其其独特的的作用机机制和临临床应用用价值，致致使这类类药物日日益受到到人们关关注。自19766年发现现第一个个碳青霉霉烯类抗抗生素硫硫霉素以以来，新新品种不不断涌现现，在临临床上受受到很高高的评价价。已经经上市的的有亚胺胺培南西司他他丁、帕帕尼培南南/倍他他米隆及及美罗培培南。美美罗培南南是继亚亚胺培南南/西司司他丁联联合给药药后的又又一个新新型碳青青霉烯类类抗生素素，是由由日本住住友制药药公司和和英国IICI制制药公司司开发的的，现已已在意大大利、瑞瑞典、英英国、德德国、日日本及美美国上市市。美罗罗培南在在碳青霉霉烯环的的1位导入入了甲基基，获得得了对人人体肾脱脱氢肽酶酶的稳定定性，由由此开创创了单方方碳青霉霉烯类制制剂的新新纪元；在硫霉霉素的22位侧链链导人了了二甲基基氨基甲甲酰吡咯咯烷基，不不仅降低低了该侧侧链的ppH值，而而且还进进一步改改变了空空间结构构和理化化特性，增增强了其其抗革兰兰阴性杆杆菌，特特别是抗抗绿脓杆杆菌的抗抗菌能力力。它既既具有亚亚胺培南南的优势势，同时时又克服服了亚胺胺培南的的缺点，是是一个安安全性及及抗菌活活性更强强的碳青青霉烯类类制剂。国外对它的的作用机机制、药药效学、药药理毒理理学及临临床研究究较为详详尽。1 同同其它-内酰酰胺类抗抗生素一一样，美美罗培南南通过抑抑制细菌菌细胞壁壁合成中中的粘肽肽转肽酶酶，从而而阻碍细细胞壁的的形成，引引起溶菌菌，导致致细菌死死亡，作作用具有有较高的的选择性性。2 对对绿脓杆杆菌、肠肠杆菌属属、流感感嗜血杆杆菌及厌厌氧菌的的活性强强。体外外试验表表明，本本品抗革革兰氏阴阴性菌的的能力是是亚胺培培南的28倍，对对某些革革兰氏阳阳性菌比比亚胺培培南弱11/21/33，对厌厌氧菌的的作用与与继亚胺胺培南相相似。3 美美罗培南南具有线线形药动动学曲线线，并且且能广泛泛分布于于体液和和组织中中。给予予单剂量量1g后后健康志志愿者的的血浆浓浓度峰中中位数是是54.8-661.11mg/L，用用丸剂或或注射后后给药后后1小时时，这些些值均相相似。消消除半衰衰期是11.0-1.44小时，表表观分布布容积是是12.5-223L。大大部分由由肾脏排排泄。4 临临床试验验结果表表明，治治疗15543例例各科感感染，有有效率为为86.2%，细细菌清除除率855.6%，不良良反应占占2.22%，未未出现中中枢神经经症状。用用于治疗疗慢性支支气管炎炎急性恶恶化、下下呼吸道道感染、秘秘尿系统统感染、腹腹腔感染染、细菌菌性脑膜膜炎及败败血症是是安全有有效的。目前对新型型碳青霉霉烯类抗抗生素的的研究开开发从两两方面进进行，一一是开发发高效的的DPHH-抑制剂剂与有效效活性药药物联用用，使药药物免受受DPHH-的降解解；二是是对亚胺胺培南进进行结构构改造，使使之对DDPH-稳定，可可在没有有酶抑制制剂的情情况下单单独使用用。有关关酶抑制制剂与活活性成分分联合使使用的研研究近年年来较少少，而第第二方向向的研究究却取得得了很大大的进展展，美罗罗培南正正是在这这一指导导原则下下成功研研制开发发的。6、 项目的基础础条件（与与项目相相关的现现有技术术、设备备基础和和工作基基础） 现有的的工作基基础本课题组自自20002年开开始美罗罗培南的的研究工工作，到到目前为为止，本本项目已已完成研研究工作作内容为为：1、合成工工艺研究究对文献的合合成路线线进行综综合总结结，立足足于国内内原料，设设计了以以反式-4-羟羟基-LL-脯胺胺酸和碳碳青霉烯烯母核为为为起始始原料的的合成路路线，经经实验摸摸索，已已打通合合成路线线并对该该路线进进行改进进和优化化，制备备得到美美罗培南南晶体。2、结构确确证对制得的美美罗培南南晶体进进行了元元素分析析、热重重分析、红红外光谱谱、紫外外光谱、核核磁共振振谱、质质谱、XX-射线线衍射谱谱等各光光谱分析析，并进进行解析析，与文文献报道道的各光光谱数据据一致，证证明目标标化合物物结构及及结晶状状态的正正确性。 申请单单位设备备、条件件保障本课题负责责人宫平平教授从从事药物物化学研研究多年年，专业业知识丰丰富，实实践能力力强，科科研作风风严谨，思思维活跃跃，在新新药研制制开发方方面已取取得了一一定的成成果，积积累了丰丰富经验验，有能能力承担担该项目目的领导导组织工工作；主主要合作作人张杰杰高级工工程师长长期从事事沈阳管管城制药药有限责责任公司司的技术术管理工工作，负负责企业业的生产产、管理理及产品品销售等等工作，有有较强的的组织管管理能力力。本课课题组成成员均为为多年处处于新药药研制开开发前沿沿的研究究人员，兼兼具扎实实的理论论基础和和丰富的的实践经经验；沈沈阳药科科大学和和沈阳管管城制药药有限责责任公司司双方的的科研人人员多次次合作，有有良好的的协作关关系，易易于开展展工作。沈阳药科大大学宫平平教授课课题组实实验仪器器齐全，设设备先进进，除了了进行药药物化学学合成工工作常规规实验的的仪器外外，1升升、5升升容积的的高压釜釜，可进进行高真真空、高高压力等等高难度度试验；液液多多组分有有机合成成装置同同时可进进行不同同反应类类型、不不同配比比的合成成实验；超低温温反应器器可进行行-700-0的合成成反应，并并且配备备高效液液相色谱谱仪及液液质联用用色谱仪仪，为药药物合成成和分析析创造了了良好的的条件。沈沈阳药科科大学是是集教学学和科研研于一身身的高等等药学专专业学府府，科研研能力雄雄厚，具具有国内内乃至国国际领先先的专业业水平，图图书馆馆馆藏丰富富，藏书书25万万余册，并并已建立立了计算算机检索索系统，可可更快了了解国内内外最新新科技信信息；沈沈阳药科科大学分分析测试试中心拥拥有国内内先进的的测试仪仪器，除除红外、紫紫外等中中、小型型分析仪仪器外，还还拥有可可供教学学科研使使用的3300HHz核磁磁共振波波谱仪、液液-质联联用仪及及气-质质联用仪仪等现代代高精设设备若干干，完全全可以满满足校内内科研检检测工作作得需要要；核磁磁共振波波谱仪操操作人员员在进行行常规测测试的基基础上，又又开发了了二维谱谱及磷、氟氟等高级级谱的测测试技术术。这些些先进的的实验室室仪器和和设备在在国内处处于领先先水平，为为新药的的创制开开发提供供了良好好的客观观条件和和一流保保证。沈阳管城制制药有限限责任公公司重视视新药开开发，视视新药开开发为企企业可持持续发展展的重要要动力，先先后开发发上市了了联苯双双酯片、速速效感冒冒片、硬硬脂酸红红霉素胶胶囊、氨氨苄青霉霉素胶囊囊等二十十余个新新品种。该该公司有有高素质质的分析析人员，各各种分析析检验仪仪器齐备备、先进进，可为为新药研研制提供供及时、准准确的检检验分析析工作，为为新药研研制开发发提供更更好的条条件。工工厂新建建了中试试车间，有有较齐全全的中试试设备，可可满足新新药中试试放大的的需要，弥弥补了高高校及科科研院所所不具备备新药中中试放大大条件的的不足，为为实验室室工艺向向工业化化工艺的的迅速转转化提供供了必需需的硬件件基础。7、 现有技术的的知识产产权情况况及自主主知识产产权的拥拥有设想想 经检索，日日本住友友公司于于19884年55月9日日在欧洲洲申请了了美罗培培南的化化合物专专利，后后在欧美美诸国进进行了申申请，没没有在中中国申请请专利保保护，且且目前专专利已过过期，故故对本品品的开发发无专利利侵权之之虞。本本品目前前尚未在在中国申申请行政政保护，我我们将密密切关注注本品的的行政保保护状况况。三、项目可可行性分分析1、资金筹筹措方案案、投融融资计划划、预算算安排 本项目总投投资预算算1200万元人人民币，沈沈阳药科科大学宫宫平教授授领导的的课题组组自筹770万元元，资金金缺口550万元元，拟申申请沈阳阳市科技技计划项项目资助助。资金分配如如下：1 美美罗培南南原料药药制备工工艺优化化及工艺艺中式放放大研究究：600万元；2 美美罗培南南制剂制制备工艺艺优化及及工艺中中式放大大研究：35万万元；3 美美罗培南南原料药药、制剂剂的质量量标准研研究：110万元元；4 美美罗培南南原料药药、制剂剂的长期期稳定性性试验：10万万元；5 美美罗培南南结构确确证工作作：5万万元2、项目完完成后推推广的可可行性分分析抗生素是治治疗细菌菌感染性性疾病的的重要药药物，然然而，由由于细菌菌耐药性性的产生生，使大大量抗生生素临床床应用不不久便发发生细菌菌耐药而而失去抗抗感染效效果，因因此，不不断研制制抗茵活活性强和和低毒的的新型抗抗感染药药物，是是预防和和控制细细菌耐药药性流行行，提高高临床感感染性疾疾病治疗疗水平的的重要措措施。美罗培南其其特点是是：(11)世界界首创的的可单方方使用的的碳青霉霉烯类抗抗生素（无无须配合合减低肾肾毒性药药物或脱脱氢肤酶酶抑制剂剂）。（22）超广广谱抗菌菌活性，对对绿脓杆杆菌、金金黄色葡葡萄球菌菌及厌氧氧茵均有有较强的的抗菌活活性。(3)对对各种内酰胺胺酶稳定定，对其其他抗生生素耐药药，临床床无效的的各种细细菌感染染性疾病病临床疗疗效也很很好。（44）副作作用发生生率低，对对中枢神神经系统统及肾脏脏的毒副副作用小小，不良良反应发发生率低低。与前前期上市市的碳青青霉烯类类抗生素素相比较较，不良良反应发发生率美美罗培南南为1.8(15443例)，亚胺胺培南为为4.44%（113855例），帕帕尼培南南为2.95(14440例例)。由由以上对对比可以以看出，美美罗培南南是临床床较为理理想的抗抗感染药药物，具具有广阔阔的开发发前景。目前，本课课题组已已开发了了一条操操作简单单、工艺艺点可控控性强，反反应条件件温和，最最终产品品性质稳稳定且易易于精制制纯化的的制备工工艺。整整个原料料药及制制剂的制制备工艺艺对设备备无特殊殊要求，国国内现有有的抗生生素类药药物生产产线完全全可以满满足需要要；对操操作者的的技术水水平要求求不高，适适合绝大大多数国国内同等等行业企企业开发发生产，有有较强的的工业化化可行性性。若本本品成功功开发上上市，可可为目前前国内抗抗感染药药物市场场增添一一个疗效效显著的的新品种种，极大大的丰富富国内抗抗感染药药物市场场，还可可以大幅幅度降低低该产品品价格，提提高全民民用药水水平，并并促进沈沈阳市医医药企业业发展，从从而创造造巨大的的经济效效益和显显著的社社会效益益。4、 项目实施及及预期成成果的经经济、社社会、环环境效益益分析 随着人们生生活和卫卫生水平平的提高高以及老老龄化社社会的逐逐步形成成，人类类对抗感感染药物物的需求求也在稳稳步增长长。世界界抗感染染药物市市场销售售额为4400亿亿美元，约约占全球球治疗性性药物市市场的110%。与与发达国国家相比比，我国国的抗生生素类药药销售额额增长最最快，所所占市场场份额最最大，约约占整个个医药市市场的330.%左右，其其中，-内酰酰胺类抗抗生素因因目前对对各种感感染依然然是毒性性最低的的、最行行之有效效的抗生生素，所所以广泛泛应用于于临床，占占整个抗抗生素市市场销售售额的一一半以上上。自从从进入221世纪纪以来，全全国范围围的医疗疗保险改改革全面面铺开、进进口药品品市场受受到多种种因素影影响，销销售受到到遏制已已成定局局。这给给国内的的-内酰酰胺类抗抗生素产产品提供供了更为为广阔的的市场。碳青霉烯类类抗生素素美罗罗培南因因具有优优良的抗抗菌谱，对对-内酰酰胺酶的的高效性性以及对对DPHH-的稳定定性而成成为一支支不可忽忽视的新新生力量量，在感感染性疾疾病中发发挥举足足轻重的的作用，目目前已在在加拿大大、美国国、日本本等多个个国家上上市。在在我国，我国美罗培南的生产仅处于起步阶段，其使用主要依靠进口，昂贵的价格必将限制它们在临床的广泛应用。若美罗培南开发成功，立足于国内原料，则其价格可大幅度下降，预计为现有价格的四分之一左右，普通消费者即可负担。美罗培南的广泛使用，将提高全民健康水平，极大的丰富国内抗感染药物市场，并促进沈阳市医药企业的发展；预计其年销售额可达2.5亿元，若能进入国际药品市场，则可创造更巨大的经济效益。美罗培南若若能成功功上市，不不仅能够够为目前前国内临临床上抗抗感染药药物增添添一个疗疗效显著著的新品品种，取取得经济济效益，它它的社会会效益也也是巨大大的。它它的成功功可为我我们在新新型碳青青霉烯类类药物研研究方面面提供宝宝贵的经经验，积积累资金金，开展展后续品品种的研研究，实实现在成成长壮大大中追求求自主创创新、技技术领先先的最终终目标。5、 项目的风险险分析（含含技术、资资金、管管理的风风险分析析等） 美罗培南的的化合物物专利由由日本住住友公司司于19984年年5月99日申请请，后在在欧美诸诸国进行行了申请请，但没没有在中中国申请请专利保保护，且且目前专专利已过过期，目目前，本本品在中中国亦没没有申请请行政保保护，故故本品的的开发无无专利侵侵权之虞虞。本课题组现现开发的的美罗培培南原料料及制剂剂的制备备工艺操操作简单单、工艺艺点可控控性强，反反应条件件温和，有有较强的的工业化化可行性性；最终终产品性性质稳定定且易于于精致纯纯化的，技技术上风风险较小小。作为为一个国国外已上上市且销销售状况况良好的的仿制药药物，本本品在未未来市场场上被淘淘汰的风风险性也也很小。该该项目立立题依据据充分，研研究计划划周密，对对设备要要求不高高，现实实可行性性强；项项目组成成员配备备合理，专专业素质质高。降降低了研研究开发发的风险险，增加加了项目目的可行行性。本课题组在在课题负负责人宫宫平教授授的领导导下曾多多次完成成新药的的研究开开发项目目，积累累了丰富富的科研研经验和和新药开开发经验验；与协协作单位位进行多多次合作作，有良良好的合合作关系系，能够够保证各各项研究究按期进进行，不不存在管管理风险险。资金金方面，我我们已自自筹经费费70万万元，保保证了项项目前期期工作的的顺利进进行，大大大降低低了项目目的资金金风险。四、项目实实施计划划1、项目实实施年限限及年度度计划安安排 计划用二年年时间完完成本课课题的研研究，具具体年度度计划安安排如下下：2004.1-220044.1221 原原料药制制备工艺艺优化，对对各步反反应的工工艺点进进行考察察，；制制备工艺艺的中试试放大研研究，供供研究用用样品制制备。2 进进行药物物制剂研研究，制制剂处方方及制备备工艺考考察，制制剂制备备工艺中中试放大大研究。3 开开展并完完成原料料药及制制剂的质质量研究究工作，制制定质量量标准草草案。4 开开展原料料药及制制剂的稳稳定性研研究工作作。2004.1-220055.1221 继继续原料料药及制制剂的制制备工艺艺优化、中试放大工艺考察工作。2 继继续开展展原料药药及制剂剂的稳定定性研究究工作。3 整整理申报报资料，递递交国家家食品药药品监督督管理局局，申报报美罗培培南原料料药及制制剂的生生产。4 预预计取得得美罗培培南原料料药及制制剂的新新药证书书及生产产批件。2、项目的的研究技技术路线线 在参考文献献的基础础上，经经不断的的研究和和摸索，课课题组采采用了与与国外文文献不同同的合成成路线，对对其工艺艺进行了了大幅度度的改进进制得目目标化合合物。以以反式-4-羟羟基-LL-脯胺胺酸和碳碳青霉烯烯母核为为起始原原料，经经酰化反反应、磺磺酰化反反应、硫硫代乙酰酰化反应应、水解解反应、缩缩合反应应、催化化氢化反反应共六六步反应应制备得得到产品品。工艺艺路线FFig. 1所示，将将按照该该路线进进行制备备工艺优优化、中中试放大大研究。Fig. 1 Thhe ssyntthettic rouute of merropeenemm3、项目实实施过程程中需要要解决的的几项关关键问题题（含技技术问题题、资金金筹措等等） 本课题需要要解决的的关键问问题如下下：1 美美罗培南南原料药药制备工工艺研究究a、 原料药合成成路线的的设计，反反应原料料的选择择，工艺艺条件考考察，反反应收率率的提高高；b、 原料药晶体体的制备备，产物物的精致致及纯化化方法；c、 中试放大研研究，制制备供质质量研究究和制剂剂研究用用样品，实实现原料料药的工工业化生生产。2 美美罗培南南制剂的的研究工工作，制制剂处方方、辅料料的选择择、辅料料与主药药的相互互作用考考察，确确定制备备工艺，并并进行制制备工艺艺优化及及中试放放大，完完成制剂剂实验室室制备工工艺向大大规模生生产的过过渡。3 原原料药及及制剂的的质量研研究工作作及稳定定性研究究工作，进进行影响响因素实实验、加加速实验验、室温温留样实实验等研研究。4 按按照新新药注册册管理办办法的的要求，总总结整理理材料，申申请生产产，取得得美罗培培南原料料药及制制剂的新新药证书书及生产产批件。6、 项目预期总总体目标标和阶段段目标，具具体的考考核指标标（含主主要技术术经济指指标） 本课题组预预期的总总体目标标如下：1 按按照药药品注册册管理办办法及及国家有有关规定定，完成成美罗培培南的临临床前研研究工作作；2 总总结所有有研究资资料，递递交国家家食品药药品监督督管理局局，申请请生产；3 获获得美罗罗培南原原料药、制制剂的新新药证书书及生产产批件，使使之早日日投入生生产并创创造巨大大的经济济效益和和良好的的社会效效益。本课题组对对新型抗抗感染药药物美罗罗培南原原料及制制剂的阶阶段性目目标和具具体的考考核指标标如下： 2004.01-20004.008 确定美美罗培南南原料合合成路线线及制备备工艺，确确定最优优工艺参参数；2004.03-20004.112 确定美美罗培南南制剂处处方及制制备工艺艺，确定定最优工工艺参数数；2004.03-20004.112 完成质质量标准准研究，制制定美罗罗培南原原料及制制剂的质质量标准准草案；2004.08-20005.004 完成美美罗培南南原料及及制剂的的长期稳稳定性研研究试验验，形成成申报材材料；2004.08-20005.110 进行美美罗培南南原料中中试放大大研究，确确定中试试制备工工艺，确确定最优优工艺参参数；2005.01-20005.110 进行美美罗培南南制剂中中试放大大研究，确确定中试试制备工工艺，确确定最优优工艺参参数；2005.10-20005.112 按照药药品注册册管理办办法关关于申报报国家级级新药的的有关规规定总结结整理材材料，取取得美罗罗培南原原料药及及制剂的的新药证证书及生生产批件件。7、 项目的关联联行动，相相关的基基本建设设、技术术改造、技技术引进进、国际际合作等等落实情情况 本课题组在在对大量量文献调调研总结结的基础础上，开开发了一一条操作作简单、工工艺点可可控性强强，反应应条件温温和，最最终产品品性质稳稳定且易易于精致致纯化的的制备工工艺，有有较强的的工业化化可行性性。课题题组基础础设施完完备，现现有条件件即可满满足对原原料药及及制剂研研制开发发的需要要。所有有技术均均为自有有技术，不不涉及技技术引进进问题。在在研制过过程中，可可对部分分工艺点点进行优优化。五、有关附附件材料料核心内内容说明明（以下下所列为为必须提提供的附附件）1、技术合合同（转转让合同同、合作作合同）沈阳管城制制药有限限责任公公司（以以下简称称甲方）与与沈阳药药科大学学（以下下简称乙乙方）合合作研究究开发碳青霉烯类抗生素美罗培南的研究与开发项目，双方经过平等协商，签定了合作开发（委托）协议，并由双方共同恪守。该协议的核核心内容容为：1、 规定研究开开发项目目的技术术目标和和内容；2、 对甲、乙双双方在合合作过程程中各自自应尽的的义务、履履行的职职责和项项目执行行过程中中的分工工问题做做了明确确说明：甲方负负责美罗罗培南原原料药和和片剂的的中试放放大工作作，并负负责提供供质量标标准及长长期稳定定性研究究所需样样品；乙乙方负责责实验室室制备原原料药和和制剂工工艺的优优化工作作，并对对甲方技技术人员员进行技技术培训训；乙方方负责组组织本项项目的新新药质量量标准及及长期稳稳定性研研究工作作和申报报新药证证书、生生产批文文，并承承担所需需的全部部费用。3、明确说说明了风风险损失失承担情情况，应应遵守的的保密义义务以及及因履行行本协议议所产生生的研究究开发成成果及其其相关知知识产权权权利归归属问题题。