化学药品、中药药理毒理申报资料的撰写简介(PPT164).ppt

中国最大的资料库下载,程鲁榕 国家食品药品监督管理局药品审评中心 （仅代表个人观点）,化学药品、中药 药理毒理 申报资料的撰写简介,中国最大的资料库下载,个人观点 仅供参考 选择由您,药理毒理申报资料的撰写,声明,中国最大的资料库下载,主要内容- 概 述,色香味 ？,胃口？ 舒心？,OK？-,退？-,中国最大的资料库下载,概述 国际申报资料要求简介 国内申报资料的基本要求 应注意的问题,主要内容,中国最大的资料库下载,主要内容,概 述 -申报资料要求的发展趋- 规范申报资料的目的,中国最大的资料库下载,规范化 国际通用化 先进、便捷的方式 - 电子通用技术资料,申报资料要求的发展趋势,主要内容- 概 述,Web Site,中国最大的资料库下载,管理部门 - 高质量资料 审评部门 - 查阅评价 管理部门 - 企业交流 注册进程 注册成本 - 资料整理 存档能力,主要内容- 概 述,规范申报资料的目的,中国最大的资料库下载,格式要求: 基本一致 内容书写: 根据结果 结论分析: 结合特点,主要内容 - 概 述,中药与化药药理毒理资料整理原则,中国最大的资料库下载,国际申报资料要求简介,主要内容 - 国际申报资料要求简介,中国最大的资料库下载,主要内容 - 国际申报资料要求简介,先进国家申报资料要求 (International Conference on Harmonisation -ICH) - Guidance on M4 Common Technical Document，2001; - Guidance for Industry: M2 eCTD: Electronic Common Technical Document Specification ，2003 网址: http/www.ich.org,中国最大的资料库下载,主要内容 - 国际申报资料要求简介,CTD的结构 五部分: 第一部分 （非通用）: 各国规定文件 第25部分（通用） : CTD-Q-质量 CTD-E-有效 CTD-S-安全（非临床研究报告）,中国最大的资料库下载,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),非通用技术文件,通用技术文件,I地区 管理资料 II A 概述 质量、临床、非临床 - 非临床摘要B II C临床摘要 III IV V 质量研究报告 非临床试验报告 临床试验报告,书面总结表格总结,中国最大的资料库下载,1 非临床研究概述内容 2 非临床研究摘要内容 (书面、表格总结） 3 非临床研究各试验报告内容,撰写项目,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,1 非临床研究概述内容,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,非临床概述,- 药理毒理试验方案简介 药理研究 毒理研究 药代动力学研究 摘要和结论 参考文献目录,概述内容、排序,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,概 述,受试药物特征简介 药理毒理特征简述 结合各试验结果 对临床适应证、试验方案以及 临床应注意的问题提出建议,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,概述 - 药理学,小结 主要药效学 次要药效学 安全性药理学 药物相互作用 讨论和结论 表和图 (可列此或每一项研究正文中),主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,概述 - 药代动力学,分析方法 吸收、分布、代谢、排泄 药代动力学方面的药物相互作用 其它有关药代动力学试验 讨论和结论 表和图 (可列此或置于正文中),主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,概述 毒理学,单剂量/急性毒性 重复剂量/长期毒性 遗传毒性/致突变 致癌性 生殖毒性 幼年动物试验,局部耐受性 其他毒性 讨论、结论 表、图 (可列此 或置于正文中),主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,2 非临床研究摘要内容 (书面、表格总结）,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,摘要 药理研究书面和表格总结 药代动力学研究书面和表格总结 毒理研究书面和表格总结,书面总结内容、排序,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,试验类型排序 体外试验/体内试验 相同类型的试验排序 可归类按不同种属、给药途径和给药时间 最短的顺序排列 不同动物种属排序 小鼠/大鼠/仓鼠/其它啮齿类/兔/犬/ 非人灵长类/其它非啮齿类/哺乳类/非哺乳类 给药途径排序 人拟用途径/口服/静脉/肌肉/腹腔/皮下/ 吸入/局部/其他,资料排序原则,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,图、表排序 - 推荐表和图列在正文中 - 也可将表和图置于每项书面 总结的最后 - 图、表所引用参考资料,资料排序原则,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,表格总结：,原则上遵循非临床研究书面总结排序 可改变形式以利对结果的理解和评价 根据情况，可增加或删减某些项目,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,3 非临床研究各试验报告,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,各试验报告-药理研究,主要药效学 次要药效学 安全性药理 药物相互作用,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,各试验报告-药代动力学,分析方法和确证报告 吸收 分布 代谢 排泄 药物相互作用 其它有关药代动力学试验,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,各试验报告-毒理研究,单剂量（急性）毒性 重复剂量（长期）毒性 ，包括 毒代动力学 遗传毒性（致突变） 致癌性 生殖毒性 局部耐受性 其它毒性,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,ICH-M4S部分模板范例,主要内容- 国际申报资料要求简介(ICH),中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,ICH-M4S,中国最大的资料库下载,国内申报资料的基本要求,主要内容,中国最大的资料库下载,94年 中药/西药（试用） 新药申报资料形式审查要点 目前,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,摘要 试验目的 试验设计背景与思路 仪器设备 受试药物和/或阳性对照药 - 名称 - 提供单位 - 编号或批号 - 含量/效价/规格/制剂标示量 - 溶剂 - 配制方法、PH、渗透压等 - 受试物浓度,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,动物/动物模型 - 来源、种属、品系、合格证 - 饲养/造模条件 - 体重、性别、年龄 - 每组动物数 剂量 - 剂量设置依据 - 动物接受容量 试验对照 - 阳性药/空白/模型等对照 - 溶媒或赋形剂对照 给药途径、方法学 给药周期与依据,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,观察时间和次数 观察指标 - 选择针对性药效指标 - 常规指标（一般症状、体重、摄食量等） - 血压、呼吸、心电图等（非啮齿） - 血液学指标 - 血液生化指标 - 尿液分析 - 脏器重量和脏器系数 - 组织病理学检查 - 其他根据受试药物特点进行的试验 恢复期周期与观察,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,结果与分析 - 实测数据（文字/表格）、数据处理、统计方法及结果 - 病理检查描述与病理照片 - 死亡原因分析或毒性反应分析 评价与结论 - 疗效特点、量效/时效关系、机制等 - 全身或局部毒性反应及靶器官 - 中毒的严重程度及可逆性 - 无毒/中毒/安全剂量范围 - 评价异常发现与药物之间的相关性 - 对临床使用的建议和注意事项 - 有关试验中的特别说明 参考文献（主要文献原文及译文） 实验日期、单位地址、试验者（职称）、联系人、电话等,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,主要内容- 国内申报资料的基本要求,我国目前药理毒理 研究资料的内容,中国最大的资料库下载,药理毒理研究资料内容 药理毒理研究资料综述（中19/化16）。 主要药效学试验资料及文献资料（20/17）。 一般药理研究的试验资料及文献资料（21/18） 。 急性毒性试验资料及文献资料（22/19） 。 长期毒性试验资料及文献资料（23/20） 。 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、 粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性 试验研究和文献资料（24/21） 。 复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料 及文献资料（无/22） 。 致突变试验资料及文献资料（25/23） 。 生殖毒性试验资料及文献资料（26/24） 。 致癌试验资料及文献资料（27/25） 。 依赖性试验资料及文献资料（23/26） 。 动物药代动力学试验资料及文献资料（28/27） 。,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,- 药理毒理研究资料综述 - 药理研究资料 主要药效、一般药理、药代 毒理研究资料 急毒、长毒、局部耐受、三致,主要介绍,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,参照SFDA要求 1申报项目 2主要研究或委托单位 3. 主要研究者以其签名 4. 研究起止日期,共性内容,主要内容- 国内申报资料的基本要求,申报封面,中国最大的资料库下载,约200字,基本格式,主要内容- 国内申报资料的基本要求,试 验 1,试 验 2,试 验 3,共性内容,目录,摘要,各试验分别书写,各文献书写随后,中国最大的资料库下载,文字、表格、图示 目录 页码 术语缩写词列表 1 摘要 2 1、 主要药效学 2、 一般药理 3、 急性毒性 4、 长期毒性 5、 局部耐受 6、 复方制剂 7、 致突变 8、 生殖毒性 9、 致癌试验 10、依赖性 11、药代 12、其它资料 参考文献,主要内容 - 国内申报资料的基本要求,共性内容,中国最大的资料库下载,非临床概述,药理毒理研究资料综述,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,谁看?Who to read ?看什么? What to be Read ?怎么写? How to write？,药理毒理研究资料综述（中19/化16#）,主要内容- 国内申报资料的基本要求,?,中国最大的资料库下载,立题依据 首创、仿制（剂型、规格） 同类品种、剂型上市、研究现状 技术分类依据 药物特征（结构、特点、机制） 拟临床适应证、功能主治、用药周期、人群等 与同类药比较特点（效/毒） 预期目标的评价,主要内容- 国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述 - 前言,中国最大的资料库下载,创新药 目的明确、立题科学、处方合理、临床可行、论述具体 同类品种现状、有效/安全信息、问题，拟解决的问题 适应证/主治病证、适用人群、作用特点 申报类别；明确提供动物药效、毒理试验或/和临床资料 新途径/制剂/盐等 立题目的，与同类品种的临床、生产、使用现状的比较 分析 ，说明创新点 已有国家标准 与同类品种比较，说明其特点、开发意义,主要内容 - 国内申报资料的基本要求,品种的立题依据,中国最大的资料库下载,重视药物研究前的选题立项阐述-调研，充分估计 风险，重视存在问题，避免盲目开发，降低风险 遵循药物研发规律，重点围绕安全/有效撰写 通过提供相关医学理论/文献- 基本反映药物研究 的基础、目的和依据、思路和过程 目标- 审评者了解药物研发的安全/有效基础 分析现有资料对药物进入临床的支持度，发现并 针对问题 - 提供相应的技术资料 注意中药、天然药与化药的异同 多数安全/有效评价有临床基础，充分利用现有资 料，发现影响研发前景和技术要求的重要内容，作 好事前的沟通,主要内容 - 国内申报资料的基本要求,品种的立题依据,中国最大的资料库下载,结合药学、临床，根据试验顺序归纳、综合评价： 各摘要汇总- 相互联系- 问题解释- 统一协调 - 药效：试验方案、药效特点、机制等 - 药代：主要参数和吸收、分布、代谢、排泄 - 毒理：试验结果：分试验项目、动物、剂量、周期、毒性反应，侧重临床关心问题：动物毒性反应与病理间的关系、毒性出现和恢复时间、死亡、毒性剂量反应关系、无反应和致死剂量、安全范围、毒性靶器官及可逆程度。,主要内容- 国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述 - 各研究概述,中国最大的资料库下载,重点突出 主次、逻辑排序 重要脏器或器官的改变详细描述 结合研究和文献- 分析问题和矛盾 结合临床提出建议 - 参考文献目录,主要内容- 国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述 - 结论与建议,中国最大的资料库下载,药理毒理研究资料综述的基本原则,主要内容- 国内申报资料的基本要求,药理毒理研究 资料综述,药理毒理 研究,药学 研究,临床关心 问题,中国最大的资料库下载,为明确立题依据打下基础 为全面评价药学研究提供参考 为研究的药物找出作用特点 为拟定临床适应证或功能主治提出依据 为研究的药物找出安全范围 为矛盾的结果作出解释或发现问题 为临床研究方案提供参数 为临床研究安全性提出建议,主要内容- 国内申报资料的基本要求,药理毒理研究资料综述 - 目标,中国最大的资料库下载,主要内容- 国内申报资料的基本要求,药理毒理申报资料 整理的共性内容,中国最大的资料库下载,来源：原料（纯度）、制剂（含量/效价/规格/标示量） 批号、生产厂家 配制：纯度、含量、溶媒、终浓度、储存、方法、PH等 基本情况：来源、种属、品系、合格证、饲养条件 动物情况：体重、性别、数量 实验环境：饲养和居住条件、温度、光线 动物模型：选择依据（敏感动物） 基本情况：仪器设备/型号、试剂来源/批号,药 物,主要内容- 国内申报资料的基本要求,动 物,仪器设备、试剂,共性内容,中国最大的资料库下载,给药途径与方式：尽量拟临床途径，替代说明理由 给药时间与间隔：反映最佳疗效或毒性 给药体积：按限量要求 给药部位或面积: 外用药 占体表面积% 完整/破损、接触时间 剂量设计： 体内：3个剂量 - 量效关系或ED50值 体外： 5个剂量 - 量效曲线或IC50值 剂量单位：前后一致,给药方案,主要内容- 国内申报资料的基本要求,共性内容,中国最大的资料库下载,观察指标：针对特点、定量或半定量 观察时间：发挥药效的基本过程 试验对照：空白、模型、阳性药、溶媒 试验结果：实测数据 、统计方法 试验结论：客观、真实、专家分析 特殊情况的说明：如免做、替代、对照组 参考文献：译文、原文,其他项目,主要内容- 国内申报资料的基本要求,共性内容,中国最大的资料库下载,非临床概述,药理研究资料 主要药效学 一般药理学 药代动力学,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,主要药效学（中20/化17#） 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,体外药效学试验1 1 2 体内药效学试验6 1 2 作用机制研究 20 1 2,主要药效资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,目 录,页 码,中国最大的资料库下载,主要药效资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,各试验总结,先体外 后体内,先重要 后次要,中国最大的资料库下载,结合ICH的技术指南，考虑我国文件的书写要求,主要药效资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,化药:体外/体内 中药:体外视情况/体内 试验方案依据、条件简介 试验结果、分析、评价,各试验总结,中国最大的资料库下载,药物：配置（溶剂、PH、渗透压）、浓度 培养或试验条件：温度、仪器、时间 阳性对照药：来源、依据 细胞（菌）株/系：来源、配置、浓度、复苏 结果：分别求出IC50值、增殖生长曲线等 无效/有效剂量/浓度、量效关系 小结：方法学的确认。有效剂量，作用曲线和强 度，与同类药的比较、结论,主要药效资料-体外药效,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,化药：体内结合体外 中药：功能主治多- 注意主次 药物：配置、溶剂、浓度 给药次数：结合疗效，中药- 提前、多次 试验条件：剂量分组、 途径、次数、特殊条件等 动物模型：选择依据- 自发/遗传模型、模型制作 阳性对照：来源、依据 结果：观察量效关系或ED50值 小结：统计方法，结果分析、比较、得出初步结论 （无效/有效剂量、量效关系、作用强度）,主要药效资料- 体内药效,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,化药: 体外/体内 中药: 纯品-体外/体内；复方-体内 参考药效试验要求 体外：细胞、分子、受体、基因等水平 体内/在体：电生理、生化、器官、功能指标等 结论： 结合试验结果或文献资料、结构或有效成分，分析活性作用部位和作用机制（肯定的或可能的） 确切的作用机制对指导临床用药有重要意义,药物作用机制的资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,评述体外/内试验主要结果 预测可能提示的临床意义 药物作用的起效和持续时间 活性强度，量效关系 有效剂量（IC50或ED50）等 结果是否支持拟定的适应证/功能主治？ 作用机理研究能否确认？ 不能确认或有矛盾的试验结果如何处理？,主要药效资料最终评价,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,对使用特殊溶媒未设对照不进行解释 药效未反映量效关系或时效关系的原因 不分析 阳性药未显示应有的疗效的原因不清 数据未进行统计学处理或选择方法不妥 药物的特点未分析、总结 结果缺乏专业分析、讨论、评价,主要药效 资料问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,解释,补做,中国最大的资料库下载,非临床概述,一般药理学（中21/化18） 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,属于安全性评价的一部分 进入临床不可缺少的内容 侧重观察重要的三大系统 技术要求基本同药效研究,一般药理资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,基本格式,主要内容- 国内申报资料的基本要求,精 神 神 经,呼 吸,心 血 管,一般药理资料,一般行为表现、自发活动-CNS兴奋 或抑制,呼吸频率节律、幅度-兴奋或抑制,血压 心率 心律 心电图,其 他 系 统,根据 药物 特点,各系统资料分别书写,中国最大的资料库下载,目的：侧重精神神经、呼吸、心血管系统； QTc间期延长- 心脏损伤、潜在致死性 根据特点增加有关系统观察 剂量设置：参考主要药效（体外/内） 给药途径：拟临床途径或替代 给药次数：一般一次，中药可提前+多次 动物：尽量用清醒动物,一般药理资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,简述动物或动物模型选择依据、试验方法、给药 途径、剂量和次数、观察时间等 评价药物对精神神经、心血管、呼吸等系统主要 指标的影响。对发现的改变、药效以外的药理 作用详细描述。侧重安全性的评价。如可能， 结合毒理、药代和其他研究，对临床研究设计 应注意的问题提出建议,一般药理资料评价,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,对设置较少的剂量组不做解释 剂量设置过低、思路不清 设置观察的时间理由未交代 用替代途径未说明理由 未提供具体测试的数据 麻醉动物出现某些指标的改变未解释 分析讨论未注意某些指标的提示,一般药理资料存在问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,动物药代动力学（中28/化27） 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,了解药物在体内的代谢和转运过程 了解不同种属动物之间的差异 解释药效和毒性的作用 为毒性试验设计与结果分析提供依据 为临床研究设计提供参数 评价有效、安全的重要组成部分之一,药代研究目的,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,简述试验设计概况、动物、样品收集方法和时间、分析 方法、药物标记、稳定性、给药方案等； 逐项简述以下试验结果： 药代参数：（以表格形式） 吸收：吸收的特点 分布：组织分布特点，注意靶器官的分布 代谢：主要代谢产物及其与药效或毒性的关系 排泄：尿、粪及胆汁中的排泄 血浆蛋白结合率 其它研究（酶的诱导和抑制等）,药代研究资料内容,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,动物： 啮齿类、非啮齿类动物 一种动物与药效、毒性试验一致 尽量在清醒状态下 口服给药不宜用兔等食草动物,药代研究资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,药代动力学的数学模型 主要动力学参数：药-时曲线、药-时曲线下面积（AUC）、吸收速度（Ka）、最高血药浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、半衰期（t1/2）、表观分布容积（V）、总清除率（CLs）、消除速度（Ke）等 药物体内吸收、分布、代谢和排泄(ADME)特征 蛋白结合或药物的相互影响 口服制剂 - 生物利用度研究,药代研究资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,生物样品研究与分析的基本要求 灵敏度：至少能检测出35个半衰期的血药浓度 或能检测出 Cmax 的1/101/20 浓度 专一性：内源性物质和代谢物不应干扰样品测定 能证明所测药物为原形药或其代谢产物 精密度：日内和日间的变异系数（RSD10%） 回收率：药物的生物样品回收率70% 标准曲线：分别制备药物在血、尿、粪、胆汁及组织匀 浆中的标准曲线，求出相关系数。 生物样品的稳定性：样品的予处理、贮存、冻融影响等 内源性的药物：注意内源性物质的干扰,药代研究资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,血浆蛋白结合率 - 药物血浆蛋白结合程度 和量-效关系 至少设置3个浓度，每一浓度至少3次试验 药物代谢的相互影响 探讨药物对药物代谢酶的影响，如对细胞 色素P450同工酶的诱导或抑制 多种药物同时使用的药物间相互作用,药代研究资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,评价应侧重描述药代动力学的体内特点 吸收、分布、代谢和消除的特点 尿、粪、胆汁的排泄情况； 蛋白结合的情况； 有无蓄积及蓄积部位与程度； 结合毒性或其它试验，对有参考意义的参 数和靶器官等指标应详述并作出科学评价 对临床研究方案设计提出建议,药代研究资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,动物选择的依据 试验剂量设计的思路 生物样品保存、分析方法交待不清 分析方法的灵敏度和专一性未进行阐述 取样点的设计理由 研究内容缺项,药代资料问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,申报资料的基本要求 -毒理研究,毒理研究资料 急性毒性 长期毒性 局部耐受性 特殊毒性,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,毒理资料的共性问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,摘要 GLP的证明文件 试验方案设计思路 申请或可以免做的理由 药物 工艺基本稳定、批号、来源、配制与存放 化药：原料、制剂 中药：原料、制剂、提取物,共性问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,给药情况 剂量、次数、间隔、途径、方法 动物情况 啮齿、非啮齿、动物选择结合药效试验 选择一种或单性别动物的理由 对照组、禁食情况 观察情况 指标、观察期、毒性反应发展与转归、死亡动物数与原因、尸检和组织病理学检查,申报资料的基本要求 毒理研究-共性问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,共性问题,中国最大的资料库下载,非临床概述,急性毒性（中22 /化19 ） 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,最大耐受量试验资料 最大给药量试验资料 限量试验资料 LD50试验资料,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,多用于毒性较小的药物研究 动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物10-20只；大动物4-6只 雌、雄各半。 - 符合统计要求？ 给药途径：临床给药途径 试验对照： 观察时间：7-14天大体解剖 如有改变 - 病理 结果与评价： 描述动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量给药后，在短期内出现的与药物相关的毒性反应，发生、发展过程。提供不引起动物死亡的最大剂量,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,最大耐受量试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,多用于中药和毒性较小的其它药物研究 具体要求可参照最大耐受量试验 评价药物以最高浓度和最大容积给药的剂量 低毒药物，口服给药：5g（或ml）/kg 动物数一般 5只，大鼠禁食一夜，小鼠禁食46小时，观察14天，如无死亡，不必进行更高剂量 如动物在5g/kg出现死亡，可选择较低剂量,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,最大给药量试验资料,限量试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,动物：小鼠、大鼠等 一般5组；每组10只 雌、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径 试验对照： 观察时间：14天，大体解剖 如有改变 - 病理检查 结果与评价：描述动物出现与药物相关的毒性反应、发生发展过程。列表计算LD50值，提供统计方法。提供动物单次给药后引起50动物死亡的剂量。,申报资料的基本要求 毒理研究-急毒,LD50试验,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,简述动物、方法、途径、剂量和次数、时间等 描述毒性症状表现 出现和恢复时间、无反应 剂量、剂量-毒性反应、致死剂量 有参考意义的指标如体重、食物消耗、血液、生 化指标、大体和显微病理 - 数据、专业报告 评价试验结果（剂量反应数值、死亡原因或毒 性反应、LD50值及统计方法/最大耐受剂量/最 大给药剂量/近似致死剂量），确定或推测急性毒 性反应系统、靶器官，并作出结论,急性毒性资料总结,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,未设对照组 给药容积超过生理范围未说明 未交代使用的统计方法 未详细描述动物毒性反应 发生过程和转归,急性毒性资料问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,长期毒性（中23 /化20 ） 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,超过有效（临床）剂量数倍或数十倍、临床周期 3-4倍以上的剂量 设法发现毒性反应的剂量、剂量与毒性关系、中 毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可 逆程度等 预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先 制定防治措施或避免某些有特殊疾病患者的 使用，减少临床可能的风险 提供临床试验初始剂量和指标等重要参数,长期毒性研究原则,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,临床适应证和功能主治 用药特点 治疗或辅助治疗药物 预试验 比较毒理学- 改变酸根/碱基 改剂型、途径等,合理的长期毒性研究方案,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,动物 大鼠、犬或敏感动物 创新药2种以上 根据周期长短确定每组动物数 大鼠雌雄各10-30只；犬、猴各3-4只 恢复期：一定数量 注意： 试验结束：小动物每组应满足统计学要求 大动物应满足毒理学评价要求,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,给药时间与频率 - 临床给药周期的3-4倍 反复、长期或植入按啮齿 6月；非啮齿 9月 - 连续给药、周期短 - 每天给药 1个月- 6天/周 - 每天给药时间一致 - 掺食给药 - 证明稳定、均一,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,给药途经 拟订临床给药途径 替代途径说明 给药剂量与容积 给药剂量- 根据不同毒性的药物 - 根据动物体重增长调整 给药容积按要求,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,给药剂量 一般3组 原则： 高剂量 - 出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量 - 等于或略高于有效剂量 ，无毒性 中剂量 - 介于以上两者之间 ，轻微毒性,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,对照组 - 与给药组动物数基本相等 - 按试验目的 阴性对照组、溶媒对照组等 观察时间与指标 观察周期、依据 指标全面、针对特点 体重和进食量每周测1-2次 周期3月的，1/3动物检查中期主要指标 如发现异常可适当增加检查次数,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,观察指标 常规指标（一般症状、体重、摄食量） 血液学和血液生化指标 血压、呼吸、心电图检查（非啮齿类） 尿液生化指标（非啮齿类） 脏器重量和脏器/体重系数 重要组织与器官的大体、组织病理学检查及照片 死亡情况 恢复期观察结果 实测数据、数据处理、统计方法及统计结果,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,毒代动力学（TK）试验考虑要点 药代研究在毒理学研究的延伸结合于长毒试验 评价药物全身暴露（Exposure）状态 测定AUC、Cmax 和Ct 通过了解药物暴露与毒性剂量和时间的关系 评价毒理学的发现和这些发现与临床安全相关性 结合毒性发现，为进一步的毒性设计提供信息 有助于解释动物种类、剂量和性别间的毒性差异,长期毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,毒理资料的评价原则 评价要求 资格 - 毒理学研究基础和经验 依据 - 确定无反应与中毒剂量、靶器官 分析 - 难以判断的结果 结合同类药或文献 推测可能原因 权衡 - 利弊分析 分析目的 与受试药的关系？ 统计学与生物学意义评价,长期毒性资料评价,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,简述使用动物、给药方案等情况 评价毒性症状表现、毒性反应的出现和恢复时 间、死亡情况、剂量-反应关系、无反应剂量和 致死剂量，毒代动力学的研究和靶器官或可能提 示的靶器官。有重要意义的指标，如体重、脏器 系数、食物消耗、血、尿常规和生化指标、心电 图、大体和组织病理检查等结果应详述与评价 中药评价需结合组方，尤其对于有潜在危险 性的药材应综合分析,长期毒性资料小结,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,剂量设置未交代设计思路 特殊给药途径未详细描述给药方法 使用替代途径未说明理由与依据 未说明给药周期设计的依据 忽视了针对性指标的设立 改构/剂型/途径/复方等，未说明优越性 对关键的病理检查不重视，报告不详细 结果缺乏专业和科学分析结论,长期毒性资料问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,过敏性、溶血性、刺激性 试验资料及文献资料（中24/化21）,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,不同剂型、途径 - 过敏试验 - 刺激性试验 - 溶血试验 - 光敏试验,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,可结合于长毒 (资料可从中整理出） 试验主要步骤： 动物与数量：白色家兔，每组一般3只以上 剂量设置：提供依据 试验对照：阴性对照 给药次数：单次或多次 给药途径：拟临床给药方式 给药容积：根据试验部位 给药速度：iv 、id,主要内容- 国内申报资料的基本要求,刺激性试验资料,中国最大的资料库下载,观察时间：一次或多次 观察指标：局部及周围组织肉眼与病理检查 结果：描述刺激的反应程度，并进行评分 必要时恢复期观察结果 评价与结论：评价对血管、肌肉、皮肤、黏膜等部位给予受试物后，对局部产生的可逆性的或不可逆性的影响或损伤。,主要内容- 国内申报资料的基本要求,刺激性试验资料,中国最大的资料库下载,全身过敏试验 白色豚鼠，6只、雌雄各半 给药浓度通常等于或大于临床浓度 阳性对照药：10人血白蛋白或卵蛋白 皮肤过敏试验 白色豚鼠，6只、雌雄各半 给药浓度通常等于或大于临床用药浓度 阳性对照药：2，4二硝基氯代苯,主要内容- 国内申报资料的基本要求,过敏试验资料,中国最大的资料库下载,试验主要步骤：描述过程 剂量设置：提供依据 试验对照：阴性对照 、阳性对照 致敏/激发：次数和时间间隔 给药途径：致敏/激发途径 观察时间：间隔、总周期 观察指标：不同时间的过敏反应表现 结果：描述反应程度，并进行分级 评价与结论： 评价是否有潜在的致敏性或其强度，注意与人的相关性。,主要内容- 国内申报资料的基本要求,过敏试验资料,中国最大的资料库下载,试管法（最常用） 分光光度法 红细胞计数法：体外/体内,主要内容- 国内申报资料的基本要求,溶血试验资料,中国最大的资料库下载,试验方法：选择考虑 药物浓度：选择依据 试验对照：阴性对照、阳性对照（视情况） 试验材料：细胞来源、悬液制备 观察时间：2-3 小时 观察指标：溶血、凝聚 判断标准：第3管在2-3小时内无溶血- 合格 凝聚- 判定真/假 结果：有无溶血或凝聚；如出现，为第几管并描述 评价与结论：评价制剂是否合格。对出现溶血或凝 聚现象进行解释,主要内容- 国内申报资料的基本要求,溶血试验资料,中国最大的资料库下载,应注意的问题 刺激试验 - 单独进行应考虑临床用药次数 - 给药速度、浓度与刺激性 - 外用药：配置和试验条件 过敏试验 - 阳性对照组 溶血试验 - 观察时间短 肌肉注射缺项 试验结果 - 出现阳性结果的解释,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,致突变 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,微生物回复突变试验 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 啮齿类动物微核试验,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,微生物回复突变试验 对照药：阳性 、阴性、S9对照 菌株：来源、名称、保存条件、菌株数 浓度：根据药物的毒性和溶解度（5mg-1ug/皿） 代谢活化剂：S9 试验方法：参考依据与具体操作 结果与判定：判断依据、统计、回复突变数，重复 性。阳性结果- 基因突变、果蝇试验 结论：对是否产生的微生物突变进行评价,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 对照药：空白、溶剂、阳性、S9 细胞：名称、来源- CHL 药物浓度：3组，高-50%细胞抑制 代谢活化剂：S9 试验方法：预处理、细胞收获、镜检 结果判定：依据、统计、染色体畸变率/类型阳性结果-显性致死/精原细胞试验 结论：对是否产生染色体畸变进行评价,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,啮齿类动物微核试验： 对照药：阳性对照、阴性对照 动物：来源、种属、品系、合格证、体重、 性别、年龄、饲养条件、每组动物数 给药：途径、剂量、次数和时间间隔 试验方法：骨髓采样时间、标本制作、镜检 结果判定：依据、微核率、统计、重复性 阳性结果USD、SOS试验 结论：评价是否产生微核率增加、剂量关系,致突变（遗传毒性）试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,体外和体内试验应结合进行研究 - 体外检测系统不适于某些药物 -发现阳性结果应重复试验或增加其他试验 结果的评价 - 结合同类结构的产品 - 分析出现的阳性结果 - 提出可能需要进行的其他研究，如致癌,应注意的问题,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,生殖毒性 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,生殖毒性试验资料 临床症状、体重和摄食；雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等；雄性生育力 对孕期和胚胎的影响，评价胚胎毒性和潜在致畸性 对子代动物的影响,一般生殖毒性-I段,致畸敏感期毒性-II段,围产期毒性-III段,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,生殖毒性资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,对照药：阴性对照、必要- 阳性对照 动物：来源、种属、品系、合格证、体重、 性别、年龄、饲养条件、每组动物数 给药：途径、剂量、次数、起始时间与间隔 指标：观察样本、列表 结果判定：依据、统计、发生率、评价 结论：分别对动物的I-III段的生殖发育影响总结包括生殖细胞（精子与卵子）、交配、受精、合子形成与植入、胚胎形成和发育，分娩和哺乳等,中国最大的资料库下载,非临床概述,致癌性 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,短期致癌试验 长期致癌试验 除了创新药，一般不涉及该资料 是否进行应在获得一定的相关信息后才能确定，目的是检测受试药物对动物的潜在致瘤性，以下情况应考虑： - 非肿瘤病人的重复给药 - 临床连续给药时间大于6个月 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物 - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局 部组织或病生理改变,致癌试验资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,依赖性 试验资料及文献资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,药物依赖性试验资料 具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试验 镇痛药 镇静催眠药 催促试验 诱导试验 自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,多大剂量/暴露量在动物上产生毒性作用？ 多大剂量/暴露量在动物上未产生毒性作用？ 所用的动物相关模型是否能预示人体毒性？ 毒性反应的表现和持续时间？ 单次和多次给药的作用是否不同？ 毒性反应是否可逆？ 毒性靶器官或靶系统？ 所表现出的毒性是否是该类化合物可预期的？ 是否产生毒性代谢物？ 是否对毒性产生 适应性调节？ 以上答案构成了支持起始和后续临床研究的毒理学基础,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,非临床概述,复方制剂中多种成份药效、 毒性、药代动力学相互影响 试验资料及文献资料 （中无/化22）,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,中药复方、化药复方、中化药复方 研究目的阐述 药效作用的互补 药效作用的协同或相加 增加病人的用药依从性 降低药物的毒性,复方制剂资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,中药复方、化药复方、中西药复方 组方的合理性、科学性、可行性 临床联合用药- 参照临床用药方案研究 拆方试验- 组分、剂量配比依据 组方对疗效和毒性影响 毒性靶器官是否改变 确定是否需要增加相关的毒理试验等 根据结果评价组方必要性和特点,复方制剂资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,结果评价 拆方试验的方法；评价最佳组合和配比的结果，包括单药和各组合的比较研究；结合PK、药物间是否有相互作用；毒性、靶器官是否改变等研究结果，并根据临床适应证或功能主治，与同类上市复方制剂比较，找出特点，评价临床的使用价值和特点-使用人群和安全范围，指导临床使用。,复方制剂资料,主要内容- 国内申报资料的基本要求,中国最大的资料库下载,应注意的问题,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,主要内容 - 应注意的问题,资料整理中应注意的问题,中国最大的资料库下载,资料整理与申报应注意的问题,管理方面 -了解注册管理当局的现行要求 -熟悉法规与技术要求 -阐述申报中与现行规定存在的差异 注意与其他学科的内在关系 -杂质、降解产物、光学异构体对试验的影响 -空间结构、化学特性（晶型等）及杂质与其 他产品之间存在的异同 -处方中新的辅料/赋形剂的安全考虑,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,资料整理与申报应注意的问题,药理毒理资料 - 按逻辑顺序排列 - 解释关联数据 - 试验/文献、中文/外文的排列 - 注意已知潜在的和新的药理/毒理作用 - 评价使用替代试验的科学性 - 解释试验发现与临床有效/安全、质量的关联 - 结合药理毒理、有关文献和相关产品特性， 对矛盾的数据进行分析、讨论 - 注意药物与年龄、性别的关系 - 计量单位的一致性,主要内容- 应注意的问题,资料整理与申报应注意的问题,中国最大的资料库下载,- 注意非临床试验对预测人潜在不良反应的局限性 如可能，评价动物与人全身接受剂量的差异 针对开发目的和用药特点进行评价，在科学合理 评价的前提下考虑补充其他试验 结合药理、药代和毒理，评价非临床试验，推测 对人体安全、有效性的影响 - 申请减免的应说明理由,主要内容- 应注意的问题,资料整理与申报应注意的问题,中国最大的资料库下载,主要内容 - 应注意的问题,文献资料与译文,中国最大的资料库下载,国外试验资料的索取项目和内容 方式：- 索取国外的试验资料目录 按国内要求有针对地索取 - 索取国外的全部试验资料 按国内要求从中挑选 针对特点： 改盐、途径、制剂 - 比较性研究资料,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,了解原创国与我国资料要求 的异同 外文资料多- PI/SPC 文字与表格资料 翻译的专业性与准确性 文献原件的选择,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,主要内容 - 应注意的问题,资料的替代,中国最大的资料库下载,国外上市情况 特殊的品种-抗菌素 动物资料缺项或不足 - 缺项的原因 - 是否可替代,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,网站下载的资料 -网站背景 -是否可用,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,主要内容 - 应注意的问题,注意利弊的总体评价,中国最大的资料库下载,利 新的结构、作用机制 疗效有特点、优于现有上市药 毒性小、顺应性好、使用方便、经济、环保 弊 药效不确定或不如已有上市药品 毒性大或潜在较大的危险 顺应性差，使用不便、疗效一般,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,药物本身的特点 结构、安全范围 用药人群 - 同类药不同人群 成人、老、幼、孕妇、正常人与病人 临床适应证 局部与全身、急症与慢性病 药物相互作用 疾病合并用药的可能性 某些治疗特殊疾病的药物 降血压/血糖,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,说明书内容起草说明 最新的有关参考文献 外文文献与译文 侧重临床药理作用 与临床安全性相关的毒理研究资料 临床无法短时间获得的特殊毒理资料 缺少的项目,主要内容 - 应注意的问题,重视说明书的书写,中国最大的资料库下载,主要内容 - 应注意的问题,特殊情况的考虑,中国最大的资料库下载,分期申报的资料 - 说明依据 - 提供上报日期 补充资料 - 上下衔接 - 无法实现 - 理由/证明 退审或不批准 - 申诉理由、充分证据,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,结合药物的结构、代谢特点 结合药学、药理毒理研究与文献资料 结合临床适应证/功能主治、疾病特点 结合临床用药方式、剂量、时间 结合用药人群的使用状况 结合临床安全范围和严重不良反应,主要内容 - 应注意的问题,中国最大的资料库下载,OK,中国最大的资料库下载,愿为您服务 通讯联系： Tel : 010-67102266-898（O) 66932630 (H) E- mail : laura407sina .com .cn,谢谢,