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第五章 补体系统,补体的概述 补体系统的激活 补体活化的调控补体的生物学作用,第一章 补体的概述,概念 补体系统的组成和命名 补体的生物合成,1.概念,补体（Complement，C）: 一组存在于血清、组织液和细胞膜表面的，经活化后具有酶活性的蛋白，参与免疫防御、免疫调节等，也称为补体系统。,1898 Bordet 发现绵羊抗霍乱血清能够溶解 霍乱弧菌，加热阻止其活性；加入新鲜非 免疫血清可恢复其活性。 Ehrlich 在同时独立发现了类似现象， 将其命名为补体（Complement）,1898年Bordet首次报道补体的溶菌效应,补体的发现过程 霍乱弧菌免疫血清 细菌凝集，不溶解 (56 30) 细菌溶解 霍乱弧菌免疫血清 细菌凝集、溶解,非免疫血清,2. 补体系统的组成与命名,补体的固有成分 补体调节蛋白 补体受体（CR）,C1 C1,活化,裂解,C3b,C4b,C4a,C4,命名:,iC3b,灭活,（1）参与经典活化途径的成份： C1(C1q、C1r、C1s)、C2、C4 （2） MBL途径成份： 甘露聚糖结合凝集素 (mannan-binding lectin, MBL,相当C1q) MBL相关的丝氨酸蛋白酶 (MBL-associated serine protease, MASP) （MASP-1、MASP-2,相当C1r、C1s ）,补体系统的固有成分,（3）参与旁路活化途径的成份： B因子（C3激活剂前体） D因子（C3激活剂前体转化酶原） P因子（备解素）,（4）末端成分： C3 、 C5C9,补体调节蛋白,以可溶性或膜结合形式存在： C1抑制物 I因子（C3b灭活因子）：对C3b具强大而迅速 的灭活作用 H因子：C3b灭活因子促进因子 C4bp，C8bp,衰变加速因子：DAF (Decay acceleration factor, ,CD55) 膜辅助蛋白： MCP( membrane cofactor protein, CD46),可溶性,膜表面,补体受体（CR）,介导补体活性片段或 调节蛋白生物学效应 CR1-CR5,合成： 主要由肝脏合成 性质（补充）： 均为糖蛋白，主要为球蛋白； C3含量最高； 以无活性的酶前体形式存在；激活后发挥作用； 化学性质不稳定，56C，30分钟灭活；,3.补体的生物合成及性质,第二节补体系统的激活,特点 三条激活途径: 经典途径 旁路途径 MBL途径 三条激活途径的比较,特 点：,补体的激活过程，相继依次激活的连锁反应 活化的成分以：C3b ，C1 ，B，D 表示， 灭活的成分则用： i表示， i C3b 表示。 激活过程是补体成分被消耗，裂解过程，产生 一大一小两片段, 分别以b，a来表示。 裂解 C3 C3b + C3a,激活可在液相或固相上进行，其片段复合物并非固定 在细胞膜上的某一点，而是向前滚动，越移越大，类似滚雪球。 系统中调控因子起控制激活作用，使之维持在适当水平。,经典途径（C1途径） 由抗原抗 体复合物结合C1q启动激活的途径 替代途径（旁路途径、C3途径） 由病原微生物等提供接触表面，而从C3开始激活的途径 MBL途径 由MBL结合至细菌启动激 活的途径,1.经典途径,激活物：抗原抗体复合物（IgM，2IgG）,启动阶段,活化阶段,攻膜阶段,参与的补体成分：C1-C9,激活过程,（1）启动阶段： C1活化 C1q与2个以上Fc段结合，相继活化C1r和C1s，产生具丝氨酸蛋白酶活性的C1qrs,C1分子结构示意图,C1分子的结构与功能 C1由 一个C1q、两个C1r 和两个C1s分子的共同组成。一个C1q分子如果同时与两个以上的Fc段结合将造成其构象的变化，继之使C1r和C1s活化，启动补体活化的经典途径。,Ag + Ab（IgG/IgM， 2IgG CH2，IgM CH3） C1q 与补体结合位点结合，构形改变 C1r裂解 C1s裂解 C1, C1的活化,（2）活化阶段 C3转化酶形成,C1s Mg+ （ 1） C4 Mg+（2） C4a C4b + C2 C4b2 C4b2a (C3转化酶） C2b,（2）活化阶段 C5转化酶形成,C4、C2 C4a、C2b C1 C4b2a,C3,C3a,（C3转化酶）,C4b2a3b （C5转化酶）,（3）攻膜阶段,C5 C5b,C4b2a3b,C5a,C567,C8、C9,C56789n,C6、C7,膜攻击复合物（MAC）,膜攻击复合物（ membrane attack complex ,MAC） 细胞膜表面的5b与C6、C7、C8依次结合形成C5b678复合物。该复合物诱发1215个C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构，即MAC，造成胞膜的穿孔损伤。,C5b+C6+C7+C8+C9 = MAC,小结： 1、抗原抗体特异结合活化 2、反应顺序为C1qrs-C4-C2- C3-C5-C6-C7-C8-C9 3、产生2个转化酶： C3转化酶、C5转化酶,2旁路激活途径,激活物： 内毒素、酵母多糖等 凝聚的IgA，IgG4 参与成分：C3，C5-C9，B，D，P，I,（1）在生理情况下：,C3bB,C3b,C3,B （C3激活剂前体）,C3bBb,I 因子（C3b灭活因子）,I 、H 因子（C3b灭活促 进因子）,灭活,灭活,D（C3激活剂前体 转化酶原）,（2）在激活物存在的情况下：,激活物,C3bB,C3b,C3,B,C3bBb,C3bBb3b,C3,C3a,I 因子,I、H因子,D,旁路途径的C3b放大效应,（3）补体活化替代途径的意义,在早期抗感染中，发挥重要作用。,2. MBL途径 （mannose-binding lection, MBL pathway）,激活物：病原微生物(含N氨基半乳糖或甘露糖) 参与成分： MBL 、MASP-1、MASP-2、C4、 C2、C3 ，C5-C9 激活过程：,病原微生物感染 甘露糖残基 M，中性粒细胞 细胞因子（TNF，IL-6等） 肝细胞 MBL（与C1q结构相似） MBL相关的丝氨酸蛋白酶 （MASP2） C4 C2,激活,C3,经典途径,旁路途径,（MASP1）,MBL,+,病原体甘 露糖残基,激活MASP,C4,C2,活化的MASP2,C4a + C4b,C2b + C2a,+,C4b2a,膜攻击阶段,急性期蛋白,补体活化的MBL途径,C3,C3a + C3b,B,活化的MASP1,C3bBb,三条激活途径的比较,经典途径 旁路途径 MBL途径 激活物质 抗原-抗体复合物 脂多糖、酵母多糖等， 病原体 ( IgM，2IgG ) 凝集的 IgA，IgG4 (N氨基半乳糖/甘露糖) 参与成分 C1-C9 C3，C5C9 C29、MBL, B，D，P 丝氨酸蛋白酶 C3转化酶 C4b2a C3bBb C4b2a C3bBb C5转化酶 C4b2a3b C3bnBb C4b2a3b C3bnBb 作用 最晚 最早 其次 参与特异性体液 参与非特异性免疫 免疫的效应阶段 感染早期发挥作用,第三节 补体活化的调控,（一）经典途径的调节 C1抑制分子：结合C1r/C1s和MASP ，使之失去酶活性 C1抑制物缺陷，遗传性血管性水肿。 抑制C3转化酶的形成： CR1、C4bp、DAF,抑制C3转化酶的形成或促进C3转化酶的解离 I因子(裂解C3b) H因子、MCP、CR1等 对旁路途径的正调节作用： P因子,（二）旁路途径的调节,DAF及MCP作用,抑制MAC的形成： C8bp：同源限制因子（homologous restriction factor，HRF） CD59：膜反应性溶解抑制物（MIRL）-阻碍C56与C7、C8结合 分布在正常细胞，免遭补体溶解作用,（三）膜攻击复合物形成的调节,第四节 补体的生物学意义,补体的生物功能 补体的病理生理学意义,一、补体的生物功能,细菌相应抗体 细菌溶解（溶菌） 红细胞相应抗体 红细胞溶解（溶血） 病毒,C,C,1.补体介导的细胞毒作用,2.调理作用： 促进吞噬细胞的吞噬作用。 C3b，C4b，iC3b CR1、CR3、CR4 单核细胞 细菌（Ag）+ C3b- C3b R： 巨噬细胞-吞噬 中性粒细胞,3.清除免疫复合物作用,（免疫黏附) Ag-Ab + C- C3b -RBC，血小板 （C3b受体） - 较大聚合物-运输至肝脏清除， 易被吞噬细胞吞噬。,免疫黏附作用,4.炎症介质作用：,过敏毒素样作用： C3a，C5a，-肥大细胞，嗜碱性 粒细胞受体-释放组胺等-毛细血管 通透性、内脏平滑肌收缩 趋化作用： C5a - 吸附具C5a受体的 吞噬细胞-游走- 补体激活部位。,二、补体的病理生理学意义,（一）在抗感染防御机制中作为固有免疫和适应性免疫间的桥梁 （二）参与和调节适应性免疫应答 （三）补体系统与凝血、纤溶和激肽系统的相 互作用,2、参与和调节适应性免疫应答 启动 -网罗Ag（调理作用） 免疫细胞活化、增殖、分化 - C3dB活化（CR2/CD19/CD81) 效应阶段 -细胞毒、调理作用、清除免疫复合物 免疫记忆 -记忆细胞的维持 (滤泡树突状细胞FDC表面CR1/CR2),第五节 补体与疾病的关系,（一）遗传性补体缺陷相关疾病：C1INH缺陷（常染 色体显性遗传，11q） （二）补体与感染性疾病：EB病毒以CR2(C3d受体， CD21)为受体 （三）补体与炎症性疾病：感染等均可激活补体系 统，释放炎症介质和细胞因子而参与炎症反应。 （四）补体与异种器官移植：天然抗体+内皮细胞 活化补体损伤，引起超急性排斥反应。,课后思考题：1、何为补体系统？2、补体活化的三条途径个有何特点？3、补体有何生物学作用？,
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