Cushing综合征诊断及治疗新进展

1.假库欣综合征 大量饮酒 抑郁症 肥胖症 2.药源性库欣综合征ACTHACTHACTHACTHACTH-75-75-50-50-25-250 025 2550 5075 75100100151520202525303035354040大小剂量地塞米松抑制试验（中山二院）大小剂量地塞米松抑制试验（中山二院）大小剂量地塞米松抑制试验（瑞金）大小剂量地塞米松抑制试验（瑞金）大小剂量地塞米松抑制试验（协和）大小剂量地塞米松抑制试验（协和）大小剂量地塞米松抑制试验（北大）大小剂量地塞米松抑制试验（北大）大小剂量地塞米松抑制试验（天津）大小剂量地塞米松抑制试验（天津）注意事项 饮水量过多(=5 L/d)、任何增加皮质醇分泌的生理或病理状态都会使UFC 升高而出现假阳性结果；在中、重度肾功能不全患者，GFR1.8 ug/dl(50 nmol/L；敏感性100%，特异性20%)或清醒状态下血清皮质醇7.5 ug/dl(207 nmol/L；敏感性96%,特异性87%)则提示库欣综合征的可能性较大。血清皮质醇昼夜节律检测 如将睡眠状态下0:00 血清皮质醇切点提高至7.5 ug/dl(207 nmol/L)，则特异性增至87%；而将清醒状态下0:00 血清皮质醇7.5 ug/dl(207 nmol/L)的标准用于肥胖患者时，特异性仅为83%；如将切点提高至8.3 12 ug/dl(229 331 nmol/L)，则敏感性为90%92%，特异性为96%。因此,各研究中心应制定自己实验室的诊断切点值。1 mg 过夜地塞米松抑制试验判读 目前采用的切点值1.8ug/dl(50 nmol/L)，其敏感性95%、特异性约80%；若切点值升至5 ug/dl(140 nmol/L)，其特异性95%。该项检查是为了得到更高的敏感性，避免漏诊，故推荐将服药后8:00 的血清皮质醇水平正常切点值定为1.8 ug/dl(50 nmol/L)。大剂量地塞米松抑制实验 该检查主要用于鉴别库欣病和异位ACTH 综合征，如用药后24 h UFC、24 h 尿17-OHCS或血皮质醇水平被抑制超过对照值的50%则提示为库欣病，反之提示为异位ACTH 综合征。大剂量DST 诊断库欣病的敏感性为60%80%,特异性较高；如将切点定为抑制率超过80%，则特异性100%。大剂量地塞米松抑制实验 大剂量肾上腺糖皮质激素能抑制80%90%库欣病的垂体腺瘤分泌ACTH，而异位ACTH 综合征对此负反馈抑制不敏感。但某些分化较好的神经内分泌肿瘤如支气管类癌、胸腺类癌和胰腺类癌可能会与库欣病类似，对此负反馈抑制较敏感。而肾上腺性库欣综合征的皮质醇分泌为自主性，且ACTH 水平已被明显抑制，故大剂量地塞米松不抑制升高的皮质醇水平。血ACTH浓度的测定 测定ACTH 可用于库欣综合征患者的病因诊断,即鉴别ACTH 依赖性和ACTH 非依赖性库欣综合征。如8:00 9:00 的ACTH20 pg/ml(4 pmol/L)则提示为ACTH 依赖性库欣综合征。如ACTH 浓度为10 20 pg/ml(2 4 pmol/L)时，建议进行促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)兴奋试验测定ACTH。显性(overt)异位ACTH 综合征患者的ACTH 水平高于库欣病，但库欣病和隐性(occult)异位ACTH 综合征患者之间的ACTH 水平存在重叠，则难以区分这两种疾病。影像学检查 鞍区磁共振显像(MRI):推荐对所有ACTH 依赖性库欣综合征患者进行垂体增强MRI 或垂体动态增强MRI。肾上腺影像学检查:肾上腺影像学包括B 超、CT、MRI 检查,对诊断ACTH 非依赖性库欣综合征患者有很重要的意义。推荐首选双侧肾上腺CT 薄层(2 3 mm)增强扫描,有条件的医院可行三维重建以更清晰地显示肾上腺病变的立体形态。双侧岩下窦插管取血 应在患者皮质醇水平升高提示肿瘤活跃分泌ACTH时进行检查，避免在疾病静止期进行;技术因素的影响和静脉回流的异常可导致库欣病患者出现假阴性结果。在经验丰富的医疗中心,BIPSS 诊断库欣病的敏感性为95%99%，特异性为95%99%，术后并发症如深静脉血栓、肺栓塞或脑干血管损伤很少见。虽然BIPSS 对垂体微腺瘤的左右侧定位意义存在争议；近年来也有使用海绵窦或颈静脉的不同静脉取血位置；但BIPPS 仍是确诊库欣病的金指标。诊断诊断(1)在筛查时，选用上述试验中的一项即可在筛查时，选用上述试验中的一项即可。指南不推荐使用随机血皮质醇、。指南不推荐使用随机血皮质醇、ACTH、24小时尿小时尿17-类固醇，及其他用类固醇，及其他用于库欣综合征病因鉴别诊断的指标作为于库欣综合征病因鉴别诊断的指标作为一线筛查试验方法。若筛查试验阳性，一线筛查试验方法。若筛查试验阳性，则可进入第二步确诊阶段。则可进入第二步确诊阶段。诊断诊断(2)确诊试验：确诊试验：若患者有典型库欣综合征临床若患者有典型库欣综合征临床表现，则在上述筛查试验中另选一项即可表现，则在上述筛查试验中另选一项即可作为确诊试验。若患者临床表现不典型，作为确诊试验。若患者临床表现不典型，难以对轻型库欣综合征或假性库欣状态进难以对轻型库欣综合征或假性库欣状态进行鉴别，则应加做其他试验（即二线试验行鉴别，则应加做其他试验（即二线试验），如可行血皮质醇昼夜节律或小剂量地），如可行血皮质醇昼夜节律或小剂量地塞米松抑制试验塞米松抑制试验+促肾上腺皮质激素释放激促肾上腺皮质激素释放激素（素（CRH）兴奋试验（）兴奋试验（Dex-CRH）。诊断诊断(3)结果判断结果判断 若筛查试验和确诊试验均阳性若筛查试验和确诊试验均阳性，则库欣综合征诊断成立。若筛查试验阳，则库欣综合征诊断成立。若筛查试验阳性、确诊试验阴性，但临床高度可疑，则性、确诊试验阴性，但临床高度可疑，则应定期复查，以除外间歇性库欣综合征。应定期复查，以除外间歇性库欣综合征。垂体垂体MRI垂体垂体MRI治疗流程治疗流程谢谢病例入院病史 女性，25岁，住院号住院号:68*44；因“反复头痛、头晕5年余，发现血压升高半月”于2012-6-7第1次入院；在外院检查发现血皮质醇增高；既往史：患者于1年前曾怀孕2月后自然流产，碰撞后易出现皮下瘀点、瘀斑，无发热、关节痛，无使用糖皮质激素及中药史。月经周期及月经量正常；入院体查 体查：体温：37.0，脉搏：86次/分，呼吸：20次/分，血压：160/80mmHg,体重535kg，身高164cm，BMI：19.9kg/m2。双侧胁腹部、双上肢内侧、双侧大腿内侧有数条淡紫色皮纹，毛发分布基本正常，满月脸，未见明显座疮。双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音，心率86次/分，律齐，心音有力，腹部平软，无压痛、反跳痛。外生殖器未见异常。双下肢无浮肿。生理反射存在，双侧病理反射未引出。实验室检查结果8 8：000016:0016:0024:0024:00皮质醇（nmol/L）949.09737.45614.96ACTH（pg/ml）5537202012-6-15 尿游离皮质醇尿游离皮质醇3630.7nmol/24h2012-6-18尿游离皮质醇尿游离皮质醇2184.7nmol/24h小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇(小地米前小地米前)(8:00)899.05nmol/L皮质醇皮质醇(小地米后小地米后)(8:00)265.53nmol/L大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇(大地米后大地米后)(8:00)172.87nmol/L肿瘤系列肿瘤系列CA 72-4 57.2U/mL影像学检查2012-6-10（外院）（外院）肾上腺肾上腺MR：双侧肾上腺未见明确异常。：双侧肾上腺未见明确异常。2012-6-20 垂体垂体+肾上腺肾上腺MRI：垂体：垂体MRI动态增强扫描未见明确异常。动态增强扫描未见明确异常。垂体右侧改变，明确尚未能诊断为垂体微腺瘤，建议结合临床并治疗后复查。垂体右侧改变，明确尚未能诊断为垂体微腺瘤，建议结合临床并治疗后复查。双侧肾上腺未见明确异常。与双侧肾上腺未见明确异常。与2012-6-10片比较均未见明显变化。片比较均未见明显变化。2012-6-27 胸部胸部CT：左肺上叶前段肺野一小类圆形结节：左肺上叶前段肺野一小类圆形结节影，增强扫描动脉期，病灶强化，拟影，增强扫描动脉期，病灶强化，拟 小增殖灶和小占位小增殖灶和小占位区别，请复查。区别，请复查。PET-CT：左肺上叶尖后段小结节，代谢稍活跃，结合：左肺上叶尖后段小结节，代谢稍活跃，结合临床考虑肺癌（类癌）可能性大。临床考虑肺癌（类癌）可能性大。初步诊断 1.库欣综合症 异位ACTH综合征 肺类癌可能 2.右输尿管上段结石并积水 3.血脂异常 高胆固醇血症 高低密度脂蛋白胆固醇血症 4.肝血管瘤进一步治疗 2012-06-28，胸外科行“行胸腔镜下左上肺肿物切除术”；2012-7-4 结果：8 8：000016:0016:0024:0024:00皮质醇（nmol/L）1170.02850.09707.39ACTH（pg/ml）393123 术后病理回报：（左肺）隐球菌感染。术后病理回报：（左肺）隐球菌感染。第1次出院 出院诊断：1.ACTH依赖性库欣综合征：库欣病可能；2.肺部隐球菌感染，左肺部分切除术后；3.右输尿管上段结石并积水；出院治疗：嘱患者出院后当地医院抗真菌治疗共6周后(5/7-16/8)，16/8返院复诊，定期监测肝肾功能。第2次入院 入院时间：2012-8-23 病史：反复头痛、头晕5年余，发现血压升高3月余。自2012-07-05开始予氟康唑0.2g q12h iv by drip治疗。至2012-08-16满6周后改口服氟康唑0.15g bid至今。入院体查：体温：36.9，脉搏：76次/分，呼吸：20次/分，血压：104/80mmHg，体重：52.5kg，身高：163cm，腰围：81cm，臀围：88cm，BMI：19.8kg/m2。双侧胁腹部、双上肢内侧、双侧大腿内侧仍有数条淡紫色皮纹，但较之前有减少，颜色变淡；毛发分布基本正常，满月脸，未见明显座疮。入院后的检查8 8：000016:0016:0024:0024:00皮质醇（nmol/L）254.59342.19282.84ACTH（pg/ml）3029172012-8-24 尿游离皮质醇尿游离皮质醇294.6nmol/24h2012-8-29尿游离皮质醇尿游离皮质醇198.8nmol/24h2012-8-30尿游离皮质醇尿游离皮质醇155.1nmol/24h2012-9-02小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇(小地米前小地米前)(8:00)192.14nmol/L皮质醇皮质醇(小地米后小地米后)(8:00)26.40 nmol/L大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇(大地米后大地米后)(8:00)20.85 nmol/L影像学检查 2012-9-3垂体及双侧肾上腺垂体及双侧肾上腺MR平扫平扫+增强：冠状面及矢状面垂体增强：冠状面及矢状面垂体上下径上下径6.5mm,腺垂体稍向上膨隆腺垂体稍向上膨隆.于其右后方可见一卵圆形异常于其右后方可见一卵圆形异常信号灶，呈长信号灶，呈长T1等等T2信号，动态增强扫描早期正常垂体呈明显强信号，动态增强扫描早期正常垂体呈明显强化，延迟扫描较正常垂体强化程度低，呈相对低信号，大小约化，延迟扫描较正常垂体强化程度低，呈相对低信号，大小约1.9cm*1.0cm。垂体后叶高信号存在。影像诊断：垂体微腺瘤。垂体后叶高信号存在。影像诊断：垂体微腺瘤。双侧肾上腺轻度增生。双侧肾上腺轻度增生。2012-08-31骨密度结果：腰椎、股骨上段骨密度结果：腰椎、股骨上段Z值分别为值分别为-2.8和和-2.1，骨质疏松。骨质疏松。IVP：右侧输尿管下段小结石并右侧输尿管下段轻度扩张，余泌：右侧输尿管下段小结石并右侧输尿管下段轻度扩张，余泌尿系统未见明显异常。尿系统未见明显异常。入院诊断1.ACTH依赖性库欣综合征：库欣病？异位ACTH综合征？2.肺部隐球菌感染 左肺部分切除术后 3.血脂异常 高胆固醇血症 4.右输尿管下段小结石并轻度扩张 5.右肾错构瘤。进一步治疗 继续应用氟康唑治疗隐球菌感染；应用代文 80mg qd降压；患者ACTH依赖性库欣综合征诊断明确，患者本次住院期间查血、尿皮质醇明显下降，除轻度骨质疏松外，患者目前一般情况可，考虑氟康唑对本症患者有治疗效果，可继续使用氟康唑满12周后手术治疗，或满半年后复查各项指标后 手术治疗，或满半年后复查各项治疗允许情况下停药观察3个月再行评估全身情况考虑 是否手术治疗。2012-9-5：出院第3次入院入院时间：2013-04-15病史：反复头痛、头晕5年余，加重伴体重增加3月余；出院后2012-9-5至2012-10-5间按嘱服用氟康唑0.15g bid，2012-10-5至2013-1-16门诊随诊,继续氟康唑0.15g qd治疗，2013-1-17按嘱停服氟康唑。近3月来，自觉头晕较前加重，进食时显著，持续数秒至2分钟不等，偶有面色潮红、一过性黑曚，无天旋地转感，无胸闷、心悸、晕厥。用力吸气、低头时自觉左上胸内侧疼痛，改变体位可缓解，无胸闷、心悸、大汗。月经来潮前、大便干结时，右下腹偶有阵发性隐痛，可忍受，持续数小时后自行缓解，偶伴腹胀感。无发热、无绞痛、腰痛、腹泻。自诉3月余来食欲增加，体重增加5kg，满月脸较前明显，紫纹、毛发无明显增多。月经规律，量中等。入院体查 体温：36.8，脉搏：92次/分，呼吸：20次/分，血压：158/105mmHg，体重：59kg，身高：163cm，BMI：22.2kg/m2。腰围：89cm，臀围：95cm，腰臀比0.937 满月脸，面色潮红，水牛背，未见明显座疮；全身皮肤菲薄，皮下可见散在陈旧瘀点、瘀斑，毛发分布基本正常，可见黑棘皮征。全身皮肤无疖痈、感染、破溃。入院后的检查8 8：000016:0016:0024:0024:00皮质醇（nmol/L）701.63654.5544.79ACTH（pg/ml）5046452013-4-17 尿游离皮质醇尿游离皮质醇 2912.0nmol/24h2013-4-19小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇小剂量地塞米松抑制试验：皮质醇(小地米前小地米前)(8:00)701.63nmol/L皮质醇皮质醇(小地米后小地米后)(8:00)418.78 nmol/L大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇大剂量地塞米松抑制试验：皮质醇(大地米后大地米后)(8:00)96.76 nmol/L影像学检查 2013-4-18 垂体垂体+肾上腺肾上腺MRI：垂体右下份改变，与：垂体右下份改变，与2012-8-31片表片表现相仿。双侧肾上腺未见明确异常。现相仿。双侧肾上腺未见明确异常。2013-4-15 胸片：左上肺肿物切除术后改变，与胸片：左上肺肿物切除术后改变，与2012-8-23片相仿片相仿。右肺尖区胸膜增厚。右肺尖区胸膜增厚。2013-4-16骨密度结果：与同性别、同年龄正常相比，腰椎、髋骨密度结果：与同性别、同年龄正常相比，腰椎、髋部部Z值分别为值分别为-2.9、-2.3，提示低于正常，建议积极治疗。，提示低于正常，建议积极治疗。进一步治疗 入院后监测血压波动于（150-158）/（102-123）mmHg，空腹血糖波动于（4.3-4.8）mmol/l，餐后血糖波动于（5.2-7.9）mmol/l。2013-4-18予代文 80mg qd控制血压，血压 波动于（125-130）/(80-90)mmHg。偶有头晕、头痛，程度及性质同前。患者于2013-4-27在全麻下行经鼻蝶垂体腺瘤显微切除术。术后诊断：垂体微腺瘤，术后检查结果2013-4-288 8：000016:0016:0024:0024:00皮质醇（nmol/L）1055.58713.88961.55ACTH（pg/ml）3315342013-5-3皮质醇（nmol/L）863.55528.41703.12ACTH（pg/ml）50术后病理：考虑为神经垂体来源的垂体细术后病理：考虑为神经垂体来源的垂体细胞瘤样增生胞瘤样增生最后诊断1、ACTH依赖性库欣综合征 库欣病，垂体微腺瘤术后2、肺部隐球菌感染 左肺部分切除术后3、右输尿管下段结石4、血脂异常5、高胆固醇血症6、甲状腺功能低下7、右肾错构瘤故事还没有完。最新结果：2013-9-17 外院结果：8:00AM 皮质醇：676.00（nmol/L）（138-690）ACTH：8.5（pmol/L）（=10.21）病人孕8周+，目前有轻度血压高，其余基本正常。