抗生素雾化吸入在治疗鲍曼不动杆菌中的作用PPT参考幻灯片

雾化吸入抗生素在治疗鲍曼不动雾化吸入抗生素在治疗鲍曼不动杆菌杆菌感染中的探讨的探讨1 内容抗生素雾化吸入的历史和现状抗生素雾化吸入的理论基础目前常用的雾化吸入抗生素抗生素雾化吸入的药物浓度抗生素雾化吸入的临床疗效抗生素雾化吸入的副作用2 抗生素雾化吸入的历史和现状3 1940s，青霉素用于，青霉素用于肺囊状纤维化继发感染，取得了近期疗肺囊状纤维化继发感染，取得了近期疗效；效；1970s Klick 和和Feeley 将雾化吸入抗生素作为一种预防将雾化吸入抗生素作为一种预防VAP的治疗形式；的治疗形式；Klick JM 给予给予2月抗生素的雾化治疗和月抗生素的雾化治疗和2月休息间歇轮换；月休息间歇轮换；结果令人鼓舞：假单孢菌的定植率和结果令人鼓舞：假单孢菌的定植率和VAP的发病率均降低。的发病率均降低。Klick JM,et al.J Clin Invest 1975;55:514519.Feeley TW,et al.N Engl J Med 1975;293:471475.4 Feeley 用相同的方法，但获得明显不同的结果：耐药菌用相同的方法，但获得明显不同的结果：耐药菌株的发生率增加，感染这种耐药菌的株的发生率增加，感染这种耐药菌的VAP增加了死亡率增加了死亡率；宣称抗生素雾化治疗是一种危险的治疗方式。；宣称抗生素雾化治疗是一种危险的治疗方式。从那开始，抗生素雾化治疗仅主要成为肺囊状纤维化的从那开始，抗生素雾化治疗仅主要成为肺囊状纤维化的治疗方法；治疗方法；在肺囊状纤维化的治疗中显示出是一个有益的治疗方法在肺囊状纤维化的治疗中显示出是一个有益的治疗方法，减少了住院率，保留了肺功能。，减少了住院率，保留了肺功能。30多年后，作为多年后，作为VAT 或或VAP的基本或附加治疗而重新的基本或附加治疗而重新感兴趣。感兴趣。Palmer LB.Current Opinion in Critical Care 2009,15:413418Luyt C-E.Current Opinion in Infectious Diseases 2009,22:1541585 一旦一旦VAT发生，机械通气患者的气道和呼吸道感染同肺囊发生，机械通气患者的气道和呼吸道感染同肺囊状纤维化患者一样，分享了许多相同的特征和属性：状纤维化患者一样，分享了许多相同的特征和属性：1、均有气道上皮的损伤和炎症的表现，充血水肿，、均有气道上皮的损伤和炎症的表现，充血水肿，2、生物膜的形成：气管插管内，可能同时也出现在机械通气、生物膜的形成：气管插管内，可能同时也出现在机械通气患者的气道内相似于肺囊状纤维化患者气道的生物膜；患者的气道内相似于肺囊状纤维化患者气道的生物膜；3、耐药菌的出现：耐药假单孢菌属和金黄色葡萄球菌是两组、耐药菌的出现：耐药假单孢菌属和金黄色葡萄球菌是两组疾病中重要的病原体。疾病中重要的病原体。Prince A.NEJM 2002;347:11101111.Marr AK,et,al.Microbiology 2007;153:474482.6 抗生素雾化吸入的理论基础7 近年来近年来MDR引起引起VAP的发生率明显增加；对这些菌株，特的发生率明显增加；对这些菌株，特别是别是G-MDR,仍据活性的抗生素主要是氨基糖甙类，但仍据活性的抗生素主要是氨基糖甙类，但MIC 值明显升高；值明显升高；对对G-MDR菌株菌株,增加氨基糖甙类的剂量仍然有效增加氨基糖甙类的剂量仍然有效，但对患者，但对患者的毒性明显加大；的毒性明显加大；当静脉滴注时，肺的抗生素渗透较差，特别是氨基糖甙类；当静脉滴注时，肺的抗生素渗透较差，特别是氨基糖甙类；在单次静脉滴注后，在单次静脉滴注后，妥布霉素或庆大霉素肺渗透在妥布霉素或庆大霉素肺渗透在10-30%之间之间;防突变浓度理论的出现。防突变浓度理论的出现。Valcke YJ,et al.Chest 1992;101:10281032.Panidis D,et al.Chest 2005;128:545552.Boselli E,et al.Intensive Care Med 2007;33:15191523.8 9MPC新概念新概念现行以现行以MIC为根据的抗菌治疗立足于为根据的抗菌治疗立足于“消除消除感染感染”，为防止突变株出现和进而被选择为防止突变株出现和进而被选择形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及形成耐药菌群，在新氟喹诺酮类药物以及在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究在金葡菌、肺炎链球菌和分枝杆菌的研究中提出中提出“防突变浓度防突变浓度”（Mutant Prevention Concentration；MPC）的新）的新概念概念 10Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administration 抗生素雾化吸入治疗在抗生素雾化吸入治疗在ICU中的应用中的应用雾化吸入目标抗生素治疗的理论优势是诱人而有兴趣的；雾化吸入目标抗生素治疗的理论优势是诱人而有兴趣的；用适当的释放装置，药物将被直接释放到感染的部位，使肺用适当的释放装置，药物将被直接释放到感染的部位，使肺感染部位的药物浓度非常高，低的全身的吸收和小的全身毒感染部位的药物浓度非常高，低的全身的吸收和小的全身毒性，特别是肾毒性；性，特别是肾毒性；感染部位的高浓度抗生素可能是杀灭在厚的脓性分泌物，生感染部位的高浓度抗生素可能是杀灭在厚的脓性分泌物，生物膜和降低的粘液纤毛清除功能中的病原体所必须；物膜和降低的粘液纤毛清除功能中的病原体所必须；由于减少耐药菌和感染的发生，如难辨梭状芽孢杆菌，内脏由于减少耐药菌和感染的发生，如难辨梭状芽孢杆菌，内脏的微生态环境将不改变；的微生态环境将不改变；11 如果如果肺内出现低于氨基糖甙亚抑制浓度肺内出现低于氨基糖甙亚抑制浓度(全身用药物时可以出全身用药物时可以出现现)，它们可能诱导生物膜的进一步形成，它们可能诱导生物膜的进一步形成;杀死生物膜中细菌比杀死游离生存的细菌杀死生物膜中细菌比杀死游离生存的细菌需要需要10到到1000倍的倍的抗生素浓度抗生素浓度；生物膜在持续气道细菌定植和迟发型耐药菌；生物膜在持续气道细菌定植和迟发型耐药菌VAT中有重要的作用；中有重要的作用；2005，2007年年ATS guidline:雾化抗生素可用于治疗的病原菌雾化抗生素可用于治疗的病原菌：有高的有高的MIC值值对全身抗生素治疗耐药对全身抗生素治疗耐药Am J Respir Crit Care Med,2005;171:388416.Marr AK,et,al.Microbiology 2007;153:474482.12 13 常用的雾化吸入抗生素14 雾化治疗雾化治疗VAP的常用抗生素的常用抗生素肺囊状纤维化的儿童，氨基糖肽类和多粘菌素是最常用的抗肺囊状纤维化的儿童，氨基糖肽类和多粘菌素是最常用的抗生素；生素；接受机械通气的患者，氨基糖肽类仍是最频繁使用的抗生素接受机械通气的患者，氨基糖肽类仍是最频繁使用的抗生素，主要原因是氨基糖肽类对，主要原因是氨基糖肽类对G-MDR仍然有较好的疗效；仍然有较好的疗效；近年已评估多粘菌素和万古霉素的雾化治疗效果。近年已评估多粘菌素和万古霉素的雾化治疗效果。Falagas ME,et al.Clin Med Res 2006;4:138146.Palmer LB,et al.Proc Am Thorac Soc 2006;3:A525.Zarrilli GM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A286.15 氨基糖肽类氨基糖肽类在在VAP的动物模式中，在雾化阿米卡星后，在感染肺实质中的动物模式中，在雾化阿米卡星后，在感染肺实质中阿米卡星的沉积和抗菌功效优于静脉滴注；阿米卡星的沉积和抗菌功效优于静脉滴注；Le Conte等发现在健康肺的患者，单剂量妥布霉素雾化可等发现在健康肺的患者，单剂量妥布霉素雾化可以导致高的肺部药物浓度，低的全身吸收率以导致高的肺部药物浓度，低的全身吸收率。Le Conte P,et al.Am Rev Respir Dis 1993;147:12791282.16 在最初的研究中，在最初的研究中，Le Conte 等将等将38例例 VAP随机分为静脉随机分为静脉和雾化治疗组；和雾化治疗组；静脉组静脉组 b-内酰胺抗生素加妥布霉素，雾化组（内酰胺抗生素加妥布霉素，雾化组（n=21）接受）接受雾化妥布霉素雾化妥布霉素(6 mg/kg/day)或安慰剂或安慰剂(n=17)；结果显示雾化组有较好的耐受性，没有观察到任何副作用或结果显示雾化组有较好的耐受性，没有观察到任何副作用或毒性出现；毒性出现；但这个研究中所有患者均接受了静脉注射妥布霉素，无法给但这个研究中所有患者均接受了静脉注射妥布霉素，无法给出任何明确的结论。出任何明确的结论。Le Conte P,et al.Presse Med 2000;29:7678.17 Palmer等等10年前一个观察性研究，用庆大霉素或阿米卡星年前一个观察性研究，用庆大霉素或阿米卡星雾化治疗有雾化治疗有MDR定殖的定殖的6例患者；例患者；结果发现：这种治疗方式可引起较小的气管分泌物和在气管结果发现：这种治疗方式可引起较小的气管分泌物和在气管分泌物中较低的细菌负荷；分泌物中较低的细菌负荷；在这一的研究中，正常肾功能的患者，气管分泌物中有非常在这一的研究中，正常肾功能的患者，气管分泌物中有非常高的氨基糖肽类浓度，几乎没有全身的吸收。高的氨基糖肽类浓度，几乎没有全身的吸收。Palmer LBet al.Crit Care Med 1998;26:3139.18 最近同一组患者使用雾化吸入庆大霉素治疗化脓性气管支气最近同一组患者使用雾化吸入庆大霉素治疗化脓性气管支气管炎和革兰氏染色确定的管炎和革兰氏染色确定的G菌感染；菌感染；结果：同雾化对照组比较，庆大霉素雾化联合静脉抗生素导结果：同雾化对照组比较，庆大霉素雾化联合静脉抗生素导致较低的致较低的VAP 发病率，低的细菌耐药，较少的全身抗生素发病率，低的细菌耐药，较少的全身抗生素的使用，加速机械通气的撤机。的使用，加速机械通气的撤机。Palmer LB,et al.Crit Care Med 2008;36:20082013.19 Niederman等将等将69例例G-菌感染的菌感染的VAP患者，接受患者，接受7-14天雾天雾化：化：阿米卡星阿米卡星 400mg b.i.d.阿米卡星阿米卡星 400 mg once daily (n=21),安慰剂安慰剂 12 h later(n=26)安慰剂安慰剂b.i.d.(n=22).Niederman MS,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A326.20 结果：结果：雾化药物在气管和肺泡中有高的药物浓度，肺实质中分布良雾化药物在气管和肺泡中有高的药物浓度，肺实质中分布良好，在肾毒性阈值下的低血清药物浓度；好，在肾毒性阈值下的低血清药物浓度；雾化阿米卡星耐受良好，没有任何严重的不良事件发生；雾化阿米卡星耐受良好，没有任何严重的不良事件发生；与安慰剂与安慰剂b.i.d组比较，接受阿米卡星组比较，接受阿米卡星b.i.d组显著减少了全身组显著减少了全身抗生素的需要量。抗生素的需要量。缺点：数据来源的样本小。缺点：数据来源的样本小。Niederman MS,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A326.Luyt CE,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A328.Chastre J,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A328.21 多粘菌素多粘菌素多粘菌素是一组多肽类抗生素；多粘菌素是一组多肽类抗生素；多粘菌素多粘菌素E 和多粘菌素和多粘菌素B 是人类中主要使用的产品；是人类中主要使用的产品；抗菌谱仅仅包括抗菌谱仅仅包括G-需氧菌，特别是非发酵菌（铜绿假单胞和需氧菌，特别是非发酵菌（铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌），多粘菌素对几乎所有抗生素耐药的菌株仍鲍曼不动杆菌），多粘菌素对几乎所有抗生素耐药的菌株仍然敏感。然敏感。Falagas ME,et al.Clin Med Res 2006;4:138146.22 多粘菌素的肾毒性限制了它的静脉使用；多粘菌素的肾毒性限制了它的静脉使用；雾化释放到下呼吸道，特别对雾化释放到下呼吸道，特别对ICU 中中 VAP患者有较大的吸患者有较大的吸引力；引力；在在MDR G-杆菌感染的肺炎患者，雾化吸入多粘菌素得到了杆菌感染的肺炎患者，雾化吸入多粘菌素得到了令人鼓舞的结果令人鼓舞的结果。23 Kwa等使用多粘菌素雾化治疗等使用多粘菌素雾化治疗21例例 MDR感染的肺炎患者，感染的肺炎患者，其中铜绿假单胞其中铜绿假单胞(n=4)，鲍曼不动杆菌，鲍曼不动杆菌(n=17)，结果显示结果显示18(85.7%)例证实或可信的病原菌被根除，死亡率例证实或可信的病原菌被根除，死亡率46.7；所有患者均接受对感染所有患者均接受对感染VAP病原菌无效的抗生素静脉滴注。病原菌无效的抗生素静脉滴注。Falagas ME,et al.Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6:447452.Kwa AL,et al.Clin Infect Dis 2005;41:754757.24 Berlana等对等对80例铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌例铜绿假单胞和鲍曼不动杆菌 MDR感染的肺感染的肺炎患者多粘菌素治疗：炎患者多粘菌素治疗：给予雾化给予雾化(n=71)静脉静脉(n=12)气管内滴入气管内滴入(n=2)结果：结果：92%患者病原菌被清除，院内死亡率患者病原菌被清除，院内死亡率18%；Berlana D,et al.Am J Health Syst Pharm 2005;62:3947.25 Michalopoulos等对等对60例例MDR G-杆菌感染的杆菌感染的VAP使用多粘使用多粘菌素雾化治疗菌素雾化治疗;分离的病原菌仅一半对多粘菌素敏感，但良好的临床和细菌分离的病原菌仅一半对多粘菌素敏感，但良好的临床和细菌学反应在学反应在50/60(83.3%)被观察到，死亡率被观察到，死亡率20%；没有发现因雾化出现的多粘菌素耐药菌株或肾毒性的出现。没有发现因雾化出现的多粘菌素耐药菌株或肾毒性的出现。Michalopoulos A,et al.Respir Med 2008;102:407412.Hamer DH.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:328330.26 抗生素雾化吸入的药物浓度27 需要注意和研究的问题：需要注意和研究的问题：抗生素进入肺实质是雾化吸入的关键问题；抗生素进入肺实质是雾化吸入的关键问题；在健康人群抗生素能够非常好的渗透进肺组织，但在肺泡实在健康人群抗生素能够非常好的渗透进肺组织，但在肺泡实变的患者是不确定的；变的患者是不确定的；大部分的研究估计雾化吸入治疗大部分的研究估计雾化吸入治疗VAP时，气管吸出物中有高时，气管吸出物中有高的抗生素水平，但高的痰内抗生素水平并不必须等于肺实质的抗生素水平，但高的痰内抗生素水平并不必须等于肺实质的感染部位有高的药物浓度的感染部位有高的药物浓度。Ehrmann S,et al.Intensive Care Med 2008;34:755762.Dhand R.Respir Care 2007;52:866884.Palmer LB,et al.Crit Care Med 1998;26:3139.28 抗生素雾化吸入后中央和末梢气道抗生素雾化吸入后中央和末梢气道 的药物浓度的药物浓度与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的与静脉滴注抗生素比较，雾化吸入抗生素后的呼吸道分泌物呼吸道分泌物（气管吸出物）的药物浓度高出（气管吸出物）的药物浓度高出MIC的的20 到到100倍；倍；Palmer 等在一个长期机械通气患者组研究中，用庆大霉素等在一个长期机械通气患者组研究中，用庆大霉素80mgQ8h经射流雾化机雾化吸入；经射流雾化机雾化吸入；在在5天的治疗后，天的治疗后，平均痰药物浓度的峰值和谷值分别为平均痰药物浓度的峰值和谷值分别为28941.4ug/ml 到到1179394.5ug/ml；除一名肾衰患者外，血清药物浓度几乎不能检测。除一名肾衰患者外，血清药物浓度几乎不能检测。PalmerLB,et al.Crit Care Med 1998;26:3139.Dhand R.J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2008;21:4560.29 Badia等在一个前瞻等在一个前瞻、随机、开放注册的危重机械通气患者、随机、开放注册的危重机械通气患者的试验中，比较徐徐滴注和雾化吸入泰能和妥布霉素在气道的试验中，比较徐徐滴注和雾化吸入泰能和妥布霉素在气道吸出物和血清中的浓度；吸出物和血清中的浓度；相对于雾化吸入，当徐徐滴注时相对于雾化吸入，当徐徐滴注时,泰能在呼吸道分泌物中获泰能在呼吸道分泌物中获得较高的浓度；妥布霉素则在两种方式均有同样高的浓度；得较高的浓度；妥布霉素则在两种方式均有同样高的浓度；Badia JR,et al.J Antimicrob Chemother 2004;54:508514.30 不考虑释放方法，所有的药物浓度远远高于通常血清中达到不考虑释放方法，所有的药物浓度远远高于通常血清中达到的治疗浓度；的治疗浓度；这些数据提示，释放药物的分子量这些数据提示，释放药物的分子量/溶解度同释放的方法一溶解度同释放的方法一样影响药物的肺部浓度。样影响药物的肺部浓度。31 Miller等在药物释放研究中，比较影响药物释放的关键因素等在药物释放研究中，比较影响药物释放的关键因素；当释放方式被优化时当释放方式被优化时(治疗期间停止加湿，呼吸触发的雾化治疗期间停止加湿，呼吸触发的雾化)，雾化吸入抗生素，雾化吸入抗生素Q8 h/24 h;痰的浓度为：痰的浓度为：阿米卡星阿米卡星 550 ug/ml55790 ug/ml 庆大霉素庆大霉素200790 ug/ml 万古霉素万古霉素2352 ug/mlMiller DD,et al.Am J Respir Crit Care Med 2003;168:12051209.32 在最近使用在最近使用震动网眼雾化机震动网眼雾化机的研究中的研究中,Niederman等将等将69名名G-感染的感染的VAP 随机分为阿米卡星雾化吸入组和安慰剂组；随机分为阿米卡星雾化吸入组和安慰剂组；雾化吸入阿米卡星雾化吸入阿米卡星400mgQ12h或或Qd,12h后紧接着用安慰剂后紧接着用安慰剂和联合静脉滴注抗生素；和联合静脉滴注抗生素；结果：雾化吸入抗生素在肺实质有较好的分布，气管分泌物结果：雾化吸入抗生素在肺实质有较好的分布，气管分泌物中有高的药物浓度中有高的药物浓度(6.9mg/ml Qd和和16.2 mg/mlQ12h)；血清浓度低，低于肾毒性浓度。血清浓度低，低于肾毒性浓度。Niederman MS,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A326.33 Luyt 等发现等发现G-菌感染的菌感染的VAP雾化吸入阿米卡星后在上皮寸雾化吸入阿米卡星后在上皮寸液（液（epithelial lining fluids，ELF)中有非常高氨基糖甙类中有非常高氨基糖甙类浓度；浓度；ELF 浓度明显高于阿米卡星在普通浓度明显高于阿米卡星在普通G-菌感染菌感染VAP的的MIC值；值；这些数据提示，结果变异是显著的，但用这些数据提示，结果变异是显著的，但用震动网眼雾化机雾震动网眼雾化机雾化吸入抗生素能够保持肺深部的高浓度药物分布。化吸入抗生素能够保持肺深部的高浓度药物分布。Luyt CE,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A530.34 Zarrilli 等对等对10例机械通气怀疑例机械通气怀疑MRSA感染者，用射流雾化感染者，用射流雾化机雾化吸入万古霉素机雾化吸入万古霉素120mg of Q8 h，研究万古霉素痰中药，研究万古霉素痰中药物浓度；物浓度；分别比较患者单独用静脉滴注和雾化万古霉素后痰中药物浓分别比较患者单独用静脉滴注和雾化万古霉素后痰中药物浓度；度；仅接受静脉滴注的浓度是仅接受静脉滴注的浓度是10.81.3ug/ml，而接受雾化者药，而接受雾化者药物浓度高物浓度高20倍。倍。Zarrilli GM,et al.Am J Respir Crit Care Med 2008;177:A286.35 抗生素雾化吸入的临床效果抗生素雾化吸入的临床效果36 预防性治疗Falagas等最近的荟萃分析复习了等最近的荟萃分析复习了1950-2005年预防性治疗年预防性治疗试验的试验的12篇文献，仅仅篇文献，仅仅8篇是篇是RCTs或前瞻性比较性试验或前瞻性比较性试验，5篇篇RCTs 和和3非随机比较性试验；非随机比较性试验；3个试验雾化吸入庆大霉素，个试验雾化吸入庆大霉素，2个多粘菌素，个多粘菌素，1个妥布霉素和个妥布霉素和1个头孢他定；个头孢他定；荟萃分析荟萃分析包括包括1877患者患者主要终点是主要终点是VAP的发生率和死亡率的发生率和死亡率次要终点是铜绿假单胞的定植率；次要终点是铜绿假单胞的定植率；Falagas ME,et,al.Crit Care 2006;10:R123.37 RCTs的分析同另外的分析同另外2个个VAP非随机试验证明：非随机试验证明：雾化治疗的患者雾化治疗的患者VAP发生率降低发生率降低；对死亡率没有影响；对死亡率没有影响；没有充分的数据估计对定植的影响；没有充分的数据估计对定植的影响；同没有接受预防治疗组比较，接受预防治疗组铜绿假单胞的同没有接受预防治疗组比较，接受预防治疗组铜绿假单胞的定植减少；定植减少；38 缺点：缺点：这些老的研究使用了各种各样的药物释放装置；这些老的研究使用了各种各样的药物释放装置；常常没有肺内药物浓度的数据；常常没有肺内药物浓度的数据；较少的与当前较多耐药菌株的病原菌；较少的与当前较多耐药菌株的病原菌；有必要用标准释放方法的有必要用标准释放方法的RCTs；增加适当的新终点：增加适当的新终点：机械通气的自由天数；机械通气的自由天数；减少了全身抗生素的使用；减少了全身抗生素的使用；对细菌耐药的影响。对细菌耐药的影响。39 抗生素雾化吸入治疗VAT和VAP的临床试验Ioannidou等对等对1950 2007年局部应用抗生素（雾化或滴年局部应用抗生素（雾化或滴注）用或没用全身抗生素对注）用或没用全身抗生素对VAP的控制试验进行了荟萃分析的控制试验进行了荟萃分析的的RCTs，5个个RCTs被包括在荟萃分析中；被包括在荟萃分析中；接受雾化吸入抗生素的患者，较少的接受雾化吸入抗生素的患者，较少的VAP 发生；发生；在治疗期间的死亡率，微生物的清除率和毒性没有显著差异在治疗期间的死亡率，微生物的清除率和毒性没有显著差异。Ioannidou E,et,al.JAC 2007;60:12161226.40 最近焦点在最近焦点在ICU MDR的铜绿假单胞和鲍曼不动菌属的文献的铜绿假单胞和鲍曼不动菌属的文献和综述；和综述；铜绿假单胞和鲍曼不动菌属产生铜绿假单胞和鲍曼不动菌属产生ESBEL和金属酶，鲍曼不和金属酶，鲍曼不动杆菌常常仅对多粘菌素敏感；动杆菌常常仅对多粘菌素敏感；这些这些MDR菌属的流行增加已经导致重新介绍雾化吸入如多菌属的流行增加已经导致重新介绍雾化吸入如多粘菌素粘菌素E抗生素同静脉的使用一样的重要性；抗生素同静脉的使用一样的重要性；Berlana D,et al.Am J Health Syst Pharm 2005;62:3947.Kwa AL,et al.Clin Infect Dis 2005;41:754757.Hamer DH.Am J Respir Crit Care Med 2000;162:328330.Michalopoulos A,et al.Respir Med 2008;102:407412.Falagas ME,et,al.Clin Med Res 2006;4:138146.Munoz-Price LS,et,al.NEJM 2008;358:1271128141 Kwa等治疗等治疗21例铜绿假单胞和鲍曼不动菌属引起的呼吸道感例铜绿假单胞和鲍曼不动菌属引起的呼吸道感染，患者接受全身抗生素和雾化吸入多粘菌素染，患者接受全身抗生素和雾化吸入多粘菌素E治疗；治疗；结果减少了感染的临床体征和症状，收到较好的临床反应；结果减少了感染的临床体征和症状，收到较好的临床反应；Hamer等用雾化吸入多粘菌素等用雾化吸入多粘菌素E治疗了治疗了 MDR铜绿假单胞引铜绿假单胞引起的小样本起的小样本VAP，也显示了临床感染标志的明显改善。，也显示了临床感染标志的明显改善。Kwa AL,et al.Clin Infect Dis,2005;41:754757.Hamer DH.Am J Respir Crit Care Med,2000;162:32833042 Michalopoulos等在一个开放注册、非对照前瞻的研究中，等在一个开放注册、非对照前瞻的研究中，治疗治疗60例例 APACHE II评分评分16.7的危重病人，雾化吸入多粘的危重病人，雾化吸入多粘菌素菌素E治疗治疗MDR病原菌；病原菌；VAP中鲍曼不动杆菌中鲍曼不动杆菌37/60,铜绿杆菌铜绿杆菌 12/60,克雷白杆菌克雷白杆菌11/60；这些病原菌中一半对多粘菌素这些病原菌中一半对多粘菌素E敏感，敏感，57例患者接受静脉多例患者接受静脉多粘菌素粘菌素E或其他抗生素；或其他抗生素；Michalopoulos A,et al.Respir Med 2008;102:40741243 这些患者中的这些患者中的83%，观察了，观察了VAP的细菌学和临床反应；的细菌学和临床反应；无对照组，这些数据的意义有限，但结果是鼓舞人心的；无对照组，这些数据的意义有限，但结果是鼓舞人心的；44 两个有重要阳性临床结果的随机、安慰剂对照研究，使用两个有重要阳性临床结果的随机、安慰剂对照研究，使用震震动网眼雾化机动网眼雾化机雾化吸入阿米卡星双盲、安慰剂对照治疗雾化吸入阿米卡星双盲、安慰剂对照治疗G-菌菌VAP研究；研究；与雾化组比较，安慰剂组需要使用与雾化组比较，安慰剂组需要使用2倍的全身性抗生素。倍的全身性抗生素。Niederman MS,et al.Am J Respir Crit Care Med 2007;175:A326.Palmer LB,et al.Crit Care Med 2008;36:20082013.Palmer LB,et al.Am J Respir Crit Care 2003;167:7;A604.45 Palmer等在一个双盲、随机、安慰剂对照等在一个双盲、随机、安慰剂对照 的的43例例VAT的研的研究中，根据究中，根据G氏染色，雾化吸入庆大霉素氏染色，雾化吸入庆大霉素80mg Q8h 和和/或万或万古霉素古霉素120mg Q8h；全身抗生素的使用由临床医师根据患者的情况决定；全身抗生素的使用由临床医师根据患者的情况决定；在随机雾化治疗时，安慰剂组和雾化治疗组接受了相似量的在随机雾化治疗时，安慰剂组和雾化治疗组接受了相似量的适当全身抗生素；适当全身抗生素；Palmer LB,et al.Crit Care Med 2008;36:20082013.46 同安慰剂组比较，治疗组减少了同安慰剂组比较，治疗组减少了VAP的临床表现，的临床表现，降低了降低了CPIS评分，帮助了撤机评分，帮助了撤机47 减少了全身抗生素的使用减少了全身抗生素的使用48 在雾化吸入组零生长的培在雾化吸入组零生长的培养养G染色，染色，1周周7/12(58%)，2周周6/8(75%)G染色没有染色没有细菌生长；细菌生长；在对照组，仅仅在对照组，仅仅3/14(21%)和和 4/18(22%)G染色没有染色没有细菌生长。细菌生长。半定量细菌培养，雾化吸入抗生素对气管吸出半定量细菌培养，雾化吸入抗生素对气管吸出 物细菌生长的影响物细菌生长的影响细菌培养的零生长率细菌培养的零生长率49 在雾化组和安慰剂组间细在雾化组和安慰剂组间细菌的生长模式有清楚地差菌的生长模式有清楚地差异性；异性；雾化组的细菌零生长培养雾化组的细菌零生长培养的大部分的大部分G染色阴性。染色阴性。按半定量的按半定量的04级评估细菌的生长数量级评估细菌的生长数量；每一个实心圆代表紧金葡菌每一个阴每一个实心圆代表紧金葡菌每一个阴暗圆代表其他暗圆代表其他 阳性菌阳性菌,空心圆代表空心圆代表 阴阴性菌；性菌；一些患者有混合菌分离；一些患者有混合菌分离；大部分患者使用了全身抗生素。大部分患者使用了全身抗生素。50 这个调查也对机械通气患者，雾化万古霉素治疗这个调查也对机械通气患者，雾化万古霉素治疗MRSA提供提供了有希望的数据；了有希望的数据；在研究期间，在研究期间，3例对照组例对照组MRSA VAT发展到发展到VAP，尽管使用，尽管使用全身抗生素，但临床表现没有改善；全身抗生素，但临床表现没有改善；3例接受雾化万古霉素组的例接受雾化万古霉素组的MRSA 的的VAT，2例没有例没有VAP，在治疗终点仍未发生在治疗终点仍未发生VAP；1例例 发生发生MRSA VAP患者，在雾化万古霉素治疗终点时有患者，在雾化万古霉素治疗终点时有临床缓解和临床缓解和MRSA的清除。的清除。51 Palmer另外的随机、安慰剂对照研究中，另外的随机、安慰剂对照研究中，MRSA引起引起VAT 4/5例，在雾化万古霉素治疗期间，例，在雾化万古霉素治疗期间，MRSA被清除；被清除；在治疗后，气管吸出物的革兰氏染色阴性，提示真正的清除在治疗后，气管吸出物的革兰氏染色阴性，提示真正的清除，而不是一种由于高浓度药物浓度出现的试管内现象；，而不是一种由于高浓度药物浓度出现的试管内现象；样本小，需要进一步大样本证实，但提示对样本小，需要进一步大样本证实，但提示对MRSA雾化治疗雾化治疗可能是有益的。可能是有益的。Palmer LB,et,al.Am J Respir Crit Care 2009;179:A5950.52 Neil R MacIntyre,et al.Respiratory 2007;52:453 肠外和吸入多粘菌素治疗多粘菌素治疗VAP Peter K.Linden,et al.Clinical Infectious Diseases 2006;43:S8994近期临床研究：多粘菌素治疗铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌肺炎近期临床研究：多粘菌素治疗铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌肺炎 的临床和细菌学反应率的临床和细菌学反应率54 雾化多粘菌素作为雾化多粘菌素作为MDR VAP的辅助治疗：一个前瞻的辅助治疗：一个前瞻性研究性研究Michalopoulos A,et al.Respir Med.2008 Mar;102(3):407-1260例例MDR病原菌感染的病原菌感染的VAP(鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌37/60,铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌12/60,肺肺炎克雷白杆菌炎克雷白杆菌11/60),一半分离的病原菌仅对多粘菌素敏感一半分离的病原菌仅对多粘菌素敏感方法：方法：雾化吸入多粘菌素雾化吸入多粘菌素每天每天2.2(+/-0.7)million IU，所有患者接受了，所有患者接受了 2946次次吸入多粘菌素，吸入多粘菌素，平均时间平均时间i 16.4 days，57/60例患者同时接受了多粘菌例患者同时接受了多粘菌素或其他抗生素静脉治疗素或其他抗生素静脉治疗50/60(83.3%)VAP患者的有较好的细菌清除率和较好的临床反应，没有患者的有较好的细菌清除率和较好的临床反应，没有与吸入多粘菌素相关的副作用发现。全因死亡率与吸入多粘菌素相关的副作用发现。全因死亡率25%，因，因VAP死亡率死亡率 16.7%.结论：雾化多粘菌素可以作为静脉治疗结论：雾化多粘菌素可以作为静脉治疗MDR G-菌菌VAP的辅助治疗方式的辅助治疗方式55 辅助雾化抗生素治疗VAPCzosnowski QA,et al.Pharmacotherapy.2009 Sep;29(9):1054-60.回归性分析回归性分析2001年年1月月-2007年年7月月49例例VAP患者患者,感染菌包括铜绿假单胞菌感染菌包括铜绿假单胞菌45株株、鲍曼不动杆菌、鲍曼不动杆菌14株，株，18例患者包括其他细菌例患者包括其他细菌方法：方法：雾化吸入妥布霉素、阿米卡星和多粘菌素在雾化吸入妥布霉素、阿米卡星和多粘菌素在 44,9,和和 9VAP的发生中的发生中 全身抗生素使用全身抗生素使用 59(98%)/60 VAP的发生中的发生中结果：结果：临床成功率：临床成功率：36(73%)/49 第一次第一次 VAP 8(73%)/11 随后的随后的VAP,17(85%)/20 单药静脉治疗失败的单药静脉治疗失败的VAP 30(79%)/38 MDR绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌VAP微生物清除率微生物清除率：29(71%)/41可评估的可评估的VAP的发生中的发生中 结论：辅助雾化抗生素治疗非发酵结论：辅助雾化抗生素治疗非发酵G-菌感染的菌感染的VAP有较好的临床反应率，对单药静有较好的临床反应率，对单药静脉治疗失败的脉治疗失败的MDR绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌绿脓杆菌或鲍曼不动杆菌VAP有使用价值有使用价值56 雾化多粘菌素治疗雾化多粘菌素治疗MDR鲍曼不动杆菌肺炎：台鲍曼不动杆菌肺炎：台北三级医院的经验北三级医院的经验Lin CC,et al.J Microbiol Immunol Infect.2010 Aug;43(4):323-31.45例例MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌VAP患者接受雾化多粘菌素治疗，患者接受雾化多粘菌素治疗，平均年龄平均年龄71+/-15 岁岁方法：方法：第一天各自雾化多粘菌素第一天各自雾化多粘菌素 22.5+/-6.7 和和 18.9+/-5.7million IU，平均每天雾化多粘菌素，平均每天雾化多粘菌素 4.29+/-0.82 million IU,平均雾化天数为平均雾化天数为10.29 天天结果：结果：17(37.8%)/45例有良好的微生物结果和例有良好的微生物结果和 26(57.8%)/45例显示临床反应例显示临床反应,没有副作用没有副作用与吸入多粘菌素相联系的记录与吸入多粘菌素相联系的记录结论：对结论：对MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌VAP，雾化多粘菌素可以作为静，雾化多粘菌素可以作为静脉治疗的辅助治疗方式脉治疗的辅助治疗方式57 吸入多粘菌素作为静脉多粘菌素辅助治疗吸入多粘菌素作为静脉多粘菌素辅助治疗VAP:一个比一个比较性队列研究较性队列研究Korbila IP,et al.Clin Microbiol Infect.2010 Aug;16(8):1230-6.方法：方法：78例例VAP接受静脉加吸入多粘菌素，接受静脉加吸入多粘菌素，43例例VAP仅接受静脉仅接受静脉多粘菌素多粘菌素多粘菌素静脉平均每天剂量多粘菌素静脉平均每天剂量 7.0+/-2.4 and 6.4+/-2.3 million IU,the多吸入粘菌素平均每天剂量多吸入粘菌素平均每天剂量 2.1+/-0.9 million IU.结果：结果：接受静脉多粘菌素加吸入的接受静脉多粘菌素加吸入的临床治愈率临床治愈率 62/78(79.5%)，仅，仅接受静脉多粘菌接受静脉多粘菌 26/43(60.5%)(p 0.025)吸入粘菌素同吸入粘菌素同VAP的治愈独立相关的治愈独立相关(OR 2.53,95%CI 1.11-5.76)，接受静脉多粘菌素加吸入的患者有较好的临床转归接受静脉多粘菌素加吸入的患者有较好的临床转归58 雾化吸入多粘菌素治疗婴儿雾化吸入多粘菌素治疗婴儿MDR鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌VAP的的安全性：一个最初的报告安全性：一个最初的报告Nakwan N,et al.Pediatr Pulmonol.2011 Jan;46(1):60-6.方法：方法：MDR鲍曼不动杆菌婴儿鲍曼不动杆菌婴儿VAP接受雾化吸入多粘菌素接受雾化吸入多粘菌素 4 mg per kg，每天，每天两次，疗效同没接受雾化吸入多粘菌素的婴儿比较两次，疗效同没接受雾化吸入多粘菌素的婴儿比较8个个MDR鲍曼不动杆菌婴儿鲍曼不动杆菌婴儿VAP接受静脉和雾化吸入多粘菌素接受静脉和雾化吸入多粘菌素，6个仅个仅接受雾化多粘菌素接受雾化多粘菌素所有从气管支气管吸出物标本分离出的所有从气管支气管吸出物标本分离出的MDR鲍曼不动杆菌仅对多粘菌素鲍曼不动杆菌仅对多粘菌素敏感敏感结果：结果：所有儿童的呼吸道分泌物的细菌被清除所有儿童的呼吸道分泌物的细菌被清除，7个幸存出院个幸存出院 没有临床和实验室的副作用发现没有临床和实验室的副作用发现接受雾化吸入多粘菌素的婴儿有较低的死亡率接受雾化吸入多粘菌素的婴儿有较低的死亡率(13%vs.71%,P=0.04)结论：结论：雾化吸入多粘菌素在治疗雾化吸入多粘菌素在治疗XDR-AB VAP可能是一个有用的辅助治疗可能是一个有用的辅助治疗59 抗生素雾化吸入和静脉滴注对耐药菌出现的影响差异Falagas ME,et,al.Crit Care 2006;10:R12360 近期文献中非常少的数据分析雾化吸入抗生素对耐药菌出现近期文献中非常少的数据分析雾化吸入抗生素对耐药菌出现的影响；的影响；在在19502005年预防性试验的荟萃分析中，年预防性试验的荟萃分析中，8个有分析价值个有分析价值的研究：的研究：5 RCTs和和3前瞻性比较性研究，前瞻性比较性研究，6个研究中没有发个研究中没有发现耐药菌的显著性增加；现耐药菌的显著性增加；任何任何VAP的病原学结果应包含呼吸道和胃肠道病原菌，以决的病原学结果应包含呼吸道和胃肠道病原菌，以决定耐万古霉素的定耐万古霉素的VRE的出现；的出现；Falagas ME,et,al.Crit Care 2006;10:R12361 Ioannidou等荟萃分析复习了雾化吸入抗生素耐药菌的出现等荟萃分析复习了雾化吸入抗生素耐药菌的出现；1972到到2007,5 RCTs，治疗时间，治疗时间4-15天；天；接受气管内用药，有敏感菌感染的接受气管内用药，有敏感菌感染的46例患者中，仅仅例患者中，仅仅3/46(6.5%)例开始治疗时是敏感菌，治疗终点仅出现例开始治疗时是敏感菌，治疗终点仅出现1例耐例耐药菌。药菌。Ioannidou E,et,al.JAC 2007;60:12161226.62 Palmer等发现安慰剂组等发现安慰剂组8/24患者在治疗期间获得了耐药菌患者在治疗期间获得了耐药菌，而雾化组为，而雾化组为0/19(P=0.0056)；在安慰剂组，在安慰剂组，4例开始为敏感的细菌（例开始为敏感的细菌（3株铜绿假单胞，株铜绿假单胞，1株株肺炎克雷百杆菌）在治疗中发展成耐药，肺炎克雷百杆菌）在治疗中发展成耐药，2例获得例获得1株耐药的株耐药的鲍曼不动杆菌和鲍曼不动杆菌和2株株MRSA；雾化组雾化组1/19例短暂的例短暂的 获得获得1例耐药，在治疗期间被清除；例耐药，在治疗期间被清除；获得耐药菌株的所有患者均接受全身抗生素治疗。获得耐药菌株的所有患者均接受全身抗生素治疗。Palmer LB,et al.Crit Care Med 2008;36:2008201363 Palmer等在随后研究中，对较等在随后研究中，对较长机械通气长机械通气(平均平均31天天)的的VAT用用相同的治疗方式；相同的治疗方式；治疗中，雾化吸入抗生素清除治疗中，雾化吸入抗生素清除 16/18例例(89%)的耐药株，安慰的耐药株，安慰剂组仅仅清除剂组仅仅清除2/12例例(17%)；雾化吸入雾化吸入1/11例例(9%)发展成耐发展成耐药株，安慰剂组药株，安慰剂组6/10例例(60%)发发展成新展成新MDR菌株（菌株（P 0.02）；）；所有患者均使用全身抗生素所有患者均使用全身抗生素。64 抗生素雾化治疗VAT的结果65 抗生素雾化吸入的毒性反应轻微和短暂的咳嗽和味觉的异常：轻微和短暂的咳嗽和味觉的异常：最大的副作用，对气道和最大的副作用，对气道和肺实质直接毒性，即对粘膜的刺激所致；肺实质直接毒性，即对粘膜的刺激所致；气管、支气管痉挛：气管、支气管痉挛：雾化吸入多粘菌素雾化吸入多粘菌素E和庆大霉素最普遍和庆大霉素最普遍的副作用，预先使用的副作用，预先使用受体兴奋剂能够减少其发生率；受体兴奋剂能够减少其发生率；肾毒性：肾毒性：多粘菌素多粘菌素E和氨基糖甙类均有肾毒性和氨基糖甙类均有肾毒性，氨基糖甙类氨基糖甙类的肾毒性仅仅同明显的肾损伤相联系。的肾毒性仅仅同明显的肾损伤相联系。Falagas ME,et,al.Clin Med Res 2006;4:138146.Luyt C-E,et al.Curr Op Infect Di 2009;22:154158.66 正在增加的数据提示抗生素雾化吸入治疗可能在正在增加的数据提示抗生素雾化吸入治疗可能在ICU机械通机械通气患者的下呼吸道感染起作用；气患者的下呼吸道感染起作用；使用雾化吸入作为辅助治疗时，已经显示阳性的临床结果：使用雾化吸入作为辅助治疗时，已经显示阳性的临床结果：减少了减少了CPIS评分，有助于撤机，减少了全身抗生素的使用评分，有助于撤机，减少了全身抗生素的使用；接受雾化治疗患者减低了耐药菌的发生率；接受雾化治疗患者减低了耐药菌的发生率；小 结67 单独抗生素雾化吸入治疗单独抗生素雾化吸入治疗VAP仍不成熟，目前主要推荐辅助仍不成熟，目前主要推荐辅助应用在应用在MDR VAP患者；患者；随着随着ICU中耐药菌明显增长的威胁出现：包括中耐药菌明显增长的威胁出现：包括MDR的的G-菌和菌和MRSA，有必要进一步开展对肺部耐药菌的大的、多中心目，有必要进一步开展对肺部耐药菌的大的、多中心目标抗生素治疗的临床试验；标抗生素治疗的临床试验；临床试验除考虑评定临床终点外，应该增加新的主要结果：临床试验除考虑评定临床终点外，应该增加新的主要结果：例如减少抗生素耐药菌的发生和全身抗生素的使用等。例如减少抗生素耐药菌的发生和全身抗生素的使用等。Falagas ME,et al.Administration of antibiotics via the respiratory tract as monotherapy for pneumonia.Expert Rev Anti Infect Ther 2008;6:447452.68 Thank you for your attention!69