第五章化学毒物毒性作用的影响因素

第五章第五章 化学毒物毒性作用的影响因素化学毒物毒性作用的影响因素【目的要求】掌握影响外源化合物毒性作用的化学因素掌握影响外源化合物联合作用及类型影响毒性作用的因素化学因素：化学结构、理化性质、不纯物含量、接毒途径及溶媒环境因素：气温、气湿、气压、季节和昼夜节律机体因素：物种间差异、个体间差异化合物的联合作用：相加作用、独立作用、协同作用、拮抗作用第一节 化学物因素 一、化学结构二、理化性质三、不纯物含量四、接毒途径及溶媒一、化学结构化合物结构决定理化性质、毒性研究外来化合物化学结构和毒性效应之间的关系，找出其规律，在毒理学研究中具有重要意义 结构与毒性的关系很复杂，应注意分子的整体性、基团特殊性化学结构和毒性效应 1.同系物的碳原子数 以直链饱和烃为例，从丙烷起，随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子之后，却又随着碳原子数增多，麻醉作用反而减弱。这是由于这类非电解化合物伴随碳原子数增加而脂溶性增大 2.羟基 芳香簇化合物引入羟基，极性增强，毒性增加，苯酚苯3.分子饱和度 分子不饱和键最多，毒性增强，丙烯醛丙醛4.卤素取代 卤素取代，毒性增强，CCl4 CHCl35.烃基6.羧基 羧基引入，易排泄，毒性降低，苯苯甲酸7.氨基8.构型 二甲苯的对位邻位间位具体的关系：R，R为烷基，烷基的碳原子数越多，毒性越强，异丙基乙基甲基Y为氧和硫，OSX为酸根时，强酸根弱酸根X为苯基时，毒性与取代基有关，-NO2-CNCl-H-CH3 NH2PRR(O,S)OOXY9.有机磷机构与毒性结构决定化学物的毒性结构决定化学物的毒性二、理化性质1.脂水分配系数 是指化合物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化合物的水溶性与脂溶性间达到平衡时，其平衡常数称为脂水分配系数 脂溶性高易吸收，不易排泄，毒性增强，在体液中，水溶性越高，毒性也强2.电离度 电离度即化合物的pKa值，对于弱酸性或弱碱性的有机化合物，只有在pH条件适宜，使其维持最大限度成为非离子型时，才易于吸收，透过生物膜，发挥毒性效应。3.挥发度和蒸气压 凡是化合物在常温下容易挥发，就易形成较大蒸气压，易于经呼吸道吸收如苯与苯乙烯的LC50值均为45mg/L，但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1/11，4.分散度 粉尘、烟、雾等状态物质，颗粒小分散度越大，表面积越大，生物活性也越强 分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关：大于10m颗粒在上呼吸道被阻，5m以下的颗粒可达呼吸道深部，小于0.5m的颗粒易经呼吸道再排出，小于0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。三、不纯物含量 论述一个外来化合物的毒性，一般是指其纯品的毒性 实际工作中更经常的是阐明其工业品或商品的毒性。商品中往往还含有赋形剂或添加剂。这些杂质有可能影响、加强、甚至改变原化合物的毒性或毒性效应 四、接毒途径及溶媒1.接触途径 一般认为，接触化合物吸收速度和毒性大小的顺序是：静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮 2.溶剂和助溶剂：原则是无毒的，与受试化合物不起反应，受试化合物在溶液中应稳定3.化合物的稀释度：一般在同等剂量情况下，浓溶液比稀溶液毒作用为强4.交叉接触：在毒理试验中，尤其是经皮肤接触与经呼吸道接触外来化合物的过程中，要注意防止化合物的交叉接触吸收问题第二节第二节 环境因素环境因素气温气湿气压季节和昼夜节律1.气温：高温促进毒物的吸收，同时易造成经肾脏排泄的毒物在体内存留时间延长 2.气湿：高气湿环境，可使经皮肤接触吸收的化合物吸收速度加快3.气压4.季节 第三节第三节 机体因素机体因素物种间差异个体间差异物种差异 不同物种、品系的动物由于其遗传因素决定了对外来化合物代谢转化方式和转化速率的差异 同一物种动物品系不同，在遗传、生理学上的差异也表现对外来化合物毒性的差异。例如stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50为15mg/kg，而NR小鼠则为40mg/kg 个体差异1.性别：在一般情况下，成年雌性动物比雄性动物对化学物毒性敏感，但也有例外。性别差异可能主要与性激素功能2.年龄：新生动物对毒性的反应比青年或成年动物敏感，敏感性平均高3倍，原因可能是不同年龄动物酶活力、解毒能力、代谢速度有关3.营养与健康状态第四节第四节 化合物的联合作用化合物的联合作用相加作用独立作用协同作用拮抗作用联合作用的类型 相加作用 独立作用 协同作用 拮抗作用非交互作用交互作用毒理学把两种或两种以上的外来化合物对机体的产生的毒性效应称为联合作用相加作用 各种化合物在化学结构上如为同系物，或其毒作用的靶器官相同，但其对机体产生的总效应等于各个化合物成分单独效应的总和，这种现象即是化合物的相加作用 已知有些化合物的交互作用呈相加作用，如大部分刺激性气体的刺激作用一般呈相加作用；具有麻醉作用的化合物，一般也呈相加作用 独立作用两种或两种以上的化合物作用于机体，由于其各自作用的受体、部位、靶细胞或靶器官等不同，所引发的生物效应也不相互干扰，从而其交互作用表现为化合物的各自的毒性效应，对此称为独立作用 当化合物的联合作用表现为独立作用时，如以LD50为观察指标，则往往不易与相加作用相区别，必须深入探讨才能确定其独立作用 例如酒精与氯乙烯的联合作用，当大鼠接触上述两种化合物之后的一定时间，肝匀浆脂质过氧化增加，且呈明确的相加作用 但在亚细胞水平研究，就显现出酒精引起的是线粒体脂质过氧化，而氯乙烯引起的是微粒体脂质过氧化，两化合物在一定剂量下，无明显的交互作用，而为独立作用协同作用v各化合物交互作用结果引起毒性增强，即其联合作用所发生的总效应大于各个化合物单独效应的总和，这种现象即为化合物的协同作用 多个化合物之间发生协同作用的机理复杂而多样。可能与化合物之间影响吸收速率,促使吸收加快、排出延缓、干扰体内降解过程和在体内的代谢动力学过程的改变等有关 如马拉硫磷与苯硫磷的联合作用为协同作用，其机理是由于苯硫磷抑制肝脏降解马拉硫磷的酯酶之故拮抗作用 v各化合物在体内交互作用的总效应，低于各化合物单独效应的总和，这一现象称为拮抗作用 化合物在体内产生拮抗作用的形式，功能性拮抗和竞争功能性拮抗 功能性或效应性拮抗，如一些中毒治疗药物，阿托品对抗有机磷化合物引起的毒覃碱症状，即为明显实例 竞争功能性拮抗 如肟类化合物和有机磷化合物竞争与胆碱酯酶结合，致使有机磷化合物毒性效应减弱