《病毒性肝炎的抗病毒治疗》

慢性病毒性肝炎抗病毒治疗慢性病毒性肝炎抗病毒治疗 乙型肝炎抗病毒治疗进展乙型肝炎抗病毒治疗进展v慢乙肝的治疗目标慢乙肝的治疗目标全球全球HBV感染的流行情况感染的流行情况WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B 慢性乙肝是一种全球流行的传染病，全球HBV感染者约3.5亿人，是全球肝病病发病和死亡的首要原因。我国我国HBV感染的流行情况感染的流行情况 我国是HBV感染的中度流行区。2008年4月21日卫生部公布：全国 159岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。我国我国HBV感染的流行情况感染的流行情况 1992年我国HBV感染的流行病学调查，HBsAg的流行率为9.75%(2008年为7.18%），约1.2亿人,其中慢性乙肝病人约2 000万3 000万人。HBV感染易发展为慢性肝炎，如不积极治疗易发展为肝硬化、肝衰竭及肝癌，治疗困难，病死率高，因而慢乙肝的治疗非常重要。乙肝疫苗预防接种显著减少传播乙肝疫苗预防接种显著减少传播12345678024681012HBsAg 阳性率阳性率(%)0.71.51.27.89.39.51.01.11.31.11.810.710.510.19102.52.519921992、2006年年10岁以下儿童岁以下儿童 HBsAg阳性率阳性率1992、2006年年全国乙型肝炎血清流行病学调查全国乙型肝炎血清流行病学调查2006年龄年龄(岁岁)2008年年4月月21日卫生部疾病预防控制局发布日卫生部疾病预防控制局发布12亿亿9.75%=1.17亿亿13亿亿9.75%=1.27亿亿13亿亿7.18%=0.93亿亿1.27亿亿0.93亿亿 3000万万一级预防一级预防:乙肝疫苗接种乙肝疫苗接种显著减少乙肝病毒携带者显著减少乙肝病毒携带者WHO and CDC fact sheets,available at www.who.int/vaccines/en/hepatitisb.shtml.Accessed May,2004.Kew MC.Viral Hepatitis&Liver Disease,2004.世界上有世界上有20亿人感染过乙肝病毒亿人感染过乙肝病毒中国有中国有7亿人感染过乙肝病毒亿人感染过乙肝病毒世界上有世界上有3.5亿乙肝病毒亿乙肝病毒携带者携带者中国约有中国约有1亿乙肝病毒携带者亿乙肝病毒携带者v乙型肝炎在中国是严重的疾病乙型肝炎在中国是严重的疾病.在全球慢乙肝携带者和因乙型肝炎死亡者中在全球慢乙肝携带者和因乙型肝炎死亡者中 超过三分之一超过三分之一发生在中国发生在中国.感染感染携带者携带者死亡死亡中国每年有中国每年有28万人死于乙肝万人死于乙肝世界上每年有世界上每年有100万人死于万人死于乙肝乙肝1992 and 2006 National Survey on HBV Prevalence,ChinaChinese Health Statistical Digest,2005.2慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担慢性乙型肝炎给中国带来了极大的疾病负担中国中国中国中国中国 慢性乙型肝炎的治疗目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减少肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治疗目标慢性乙型肝炎的治疗目标 慢性乙型肝炎的治疗主要包括：慢性乙型肝炎的治疗主要包括：抗病毒抗病毒 免疫调节免疫调节 抗炎保肝抗炎保肝 抗肝纤维化抗肝纤维化 对症治疗对症治疗 其中其中抗病毒治疗抗病毒治疗是关键；只要有适应证，且是关键；只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。中国慢性乙型肝炎防治指南中国慢性乙型肝炎防治指南2005.12慢性乙型肝炎的治疗慢性乙型肝炎的治疗慢乙肝的治疗慢乙肝的治疗(AASLD)治疗目标治疗目标达到达到HBV复制持续抑制复制持续抑制肝病好转肝病好转最终目标最终目标阻止肝硬化阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝衰竭阻止肝癌阻止肝癌亚太肝病研究学会亚太肝病研究学会(APASL)慢性乙型肝炎处理共识：慢性乙型肝炎处理共识：治疗的治疗的根本目标根本目标是清除或永久性抑制是清除或永久性抑制HBV，从，从而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。的坏死性炎症。治疗的治疗的关键关键是持续抑制病毒，减轻或防止肝细是持续抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。胞损伤和疾病进展。AASLD（2007）APASL（2008）EASL（2009）HBeAg（+）HBeAg血清学转换 HBeAg血清学转换 HBsAg转阴（理想）HBeAg血清转换 （满意）HBeAg（-）HBsAg转阴 HBV DNA转阴 HBsAg转阴（理想）伴ALT复常 HBVDNA转阴（其次）各指南推荐的治疗终点各指南推荐的治疗终点REVEAL研究：高研究：高HBV DNA水平水平与与HCC的累积发生率相关的累积发生率相关Chen CJ et al.JAMA.2006;295(1):65.肝细胞癌的累积发病率%14121086420012345678910111213随访年数基线 HBV DNA 水平,拷贝/毫升1 百万100 000-999 99910 000-99 999300-9999300HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n=2925)Chen CJ,et al.JAMA.2006;295:65-73.前瞻性队列研究，3653例HBsAg（）观察者，随访11年持续高持续高HBV DNA与与HCC风险增加相关风险增加相关*Cox proportional hazards models.Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up.Data adjusted for sex,age,cigarette smoking,and alcohol consumption.HBV DNA(copies/mL)Adjusted Hazard Ratio*for HCC(95%CI)Low 104Mid 104-105High 105High 105High 105High 105DNA at entry:DNA at follow-up:10.17.33.80481216n=146120537 高高HBV DNA水平与肝硬化风险增加相关水平与肝硬化风险增加相关Iloeje UH,et al.Gastroenterology.2006;130:678-686调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年 基线基线 HBV DNA 与肝硬化发生率关系与肝硬化发生率关系:所有参与者所有参与者(N=3582)504030201004.55.99.823.536.29 log5 log患者(%)10%16%27%29%13%5%0%10%20%30%40%50%HBeAg阳性阳性(亚洲亚洲,n=635)此结果仅针对单纯感染HBV的患者89 log78 log67 log56 log6%29%38%16%8%3%HBeAg-阳性阳性(欧洲欧洲,n=324)ILC Wan et al,2008 患者患者 HBV DNA检测不到检测不到(%)NA1年结果年结果病毒学应答病毒学应答HBeAg-阳性阳性HBeAg-阴性阴性Peg-IFN8LAM1ADV2ETV3LdT1Peg-IFN4Peg-IFN-2b5*TDF2LAM1ADV6ETV7LdT1*TDF6QL=300 copies/mLQL=400 copies m/L 1.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote EJ et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129;6.Marcellin P et al.AASLD 2007(Abstract LB2);7.Lai CL et al.New Engl J Med.2006;354:10111020;8.Marcellin P et al.New Engl J Med 2004;351:12061217数据不是来自头对头研究数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异设计及入选标准可能有差异中国的中国的1年临床研究年临床研究病毒学应答病毒学应答*包含包含HBeAg阳性和阴性患者阳性和阴性患者1.Zeng MD,Mao YM,Yao GB,et al.Hepatology.2006;44:108-116.2.Hou J-L,et al.Presented at:Shanghai-Hong Kong International Liver Congress;March 25-28,2006.Poster 1803.博路定说明书（中国的临床试验结果）.HBeAg阳性阳性(87%)和阴性和阴性(13%)数据源于不同的研究数据源于不同的研究 (不同的人群不同的人群,基线值基线值,HBV DNA,HBV DNA检测方法检测方法)，非直接对照，非直接对照HBV DNA下降下降的值的值 Log10123*2-6.3-5.5-4.5-5.5-5.9-4.8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定HBeAg-阳性阳性HBeAg-阴性阴性HBeAg 阳性患者阳性患者:国际国际1年临床研究显示年临床研究显示现有抗病毒药物治疗现有抗病毒药物治疗1年年 HBeAg 血清转换率低于血清转换率低于30%HBeAg 血清转换患者血清转换患者(%)LAM1ADV2LdT1Peg-IFN4Peg-IFN-2b5只是HBeAg-阳性患者*TDF2ETV31.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote E et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129数据不是来自头对头研究数据不是来自头对头研究.设计及入选标准可能有差异设计及入选标准可能有差异中国的中国的1年临床研究年临床研究血清学应答血清学应答HBeAg 血清转换血清转换,%12,3231.Zeng MD et al.Hepatology.2006;44:108-1162.Yao GB et al.J Gastroenterol Hepatol.2006;21(suppl 2):A126.Abstract 174.3.Hou J-L,et al.Presented at:Shanghai-Hong Kong International Liver Congress;March 25-28,2006.Poster 180数据源于不同的研究数据源于不同的研究 (不同的人群不同的人群,基线值基线值,HBV DNA,HBV DNA检测方法检测方法)，非直接对照，非直接对照25%15%18%8%051015202530阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定国际注册试验国际注册试验1年的年的ALT复常率复常率1.Lai CL et al.N Engl J Med.2007;357:25762588;2.Heathcote EJ et al.AASLD 2007(Abstract LB6);3.Chang TT et al.N Engl J Med.2006;354:10011010;4.Lau GK et al.N Engl J Med.2005;352:26822695;5.Janssen HL et al.Lancet.2005;365:123129;6.Marcellin P et al.AASLD 2007(Abstract LB2);7.Lai CL et al.New Engl J Med.2006;354:10111020;8.Marcellin P et al.New Engl J Med 2004;351:12061217HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者ALT复常率复常率中国的中国的1年临床研究年临床研究组织学应答组织学应答HEPATOLOGY 2007;45:1056-1075数据源于不同的研究数据源于不同的研究 (不同的人群不同的人群,基线值基线值)，非直接对照，非直接对照59%53%72%65%38%20%30%40%50%60%70%80%拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定PEG干扰素干扰素1.病毒学应答：血清HBVDNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，或较基线值下降2 log10。2.血清学应答：血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。3.生化学应答：血清ALT恢复正常。4.组织学应答：肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化程度改善达到规定值。慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答 联合应答（combined response）：1.完全应答（complete response，CR）：治疗后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出（PCR法）；HBeAg阳性的慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换。2.部分应答（partial response，PR）：介于完全应答与无应答之间。3.无应答（non-response，NR）：未达到以上应答。慢性乙肝抗病毒治疗的联合应答慢性乙肝抗病毒治疗的联合应答 （三）时间顺序应答：1.初始或早期应答：治疗12周时的应答。2.治疗结束时的应答（end-of-treatment response，ETR）：治疗结束时的应答。3.持久应答（sustained response。SR）：治疗结束后6或12个月以上，疗效维持不变，无复发慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答4.维持应答维持应答（maintained response）：在抗病）：在抗病毒治疗期间，毒治疗期间，HBVDNA检测不到（检测不到（PCR法）或低法）或低于检测下限，或于检测下限，或ALT正常。正常。5.突破突破（breakthrough）：治疗后达到初始应答）：治疗后达到初始应答，在未更改治疗的情况下，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升水平重新升高高1log。6.复发复发（relapse）：达到了治疗结束时应答，停）：达到了治疗结束时应答，停药后药后HBVDNA有重新升高。有重新升高。ALT升高应除外其他升高应除外其他因素引起。因素引起。慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答化学名化学名 商品名商品名 我国批准治疗乙肝的日期我国批准治疗乙肝的日期普通干扰素普通干扰素 干扰能干扰能 1992年年 安福龙等安福龙等长效干扰素长效干扰素 派罗欣派罗欣 2003年年 佩乐能佩乐能 2007年年拉米夫定拉米夫定 贺普丁贺普丁 1999年年阿德福韦阿德福韦 贺维力等贺维力等 2005年年恩替卡韦恩替卡韦 博路定博路定 2006年年替比夫定替比夫定 素比伏素比伏 2007年年目前国内已经上市的抗目前国内已经上市的抗HBV药物药物谢谢 谢！谢！v温馨提示：v本PPT课件下载后，即可编辑修改，v也可直接使用。v（希望本课件对您有所帮助）