临床试验注册制度与循证医学

临床试验注册制度与循证医学【摘要】本文介绍了当前新药临床试验，院内制剂、上市后药物 临床试 验及其他类型临床试验的管理情况， 世界卫生组织临床试验注 册平台的结 构和运作机制以及全球临床试验注册制度的建立概况， 中 国临床试验注册 中心和中国临床试验注册与发表协作网及其运作机 制; 提出以循证医学基本 思想作为临床试验研究者的思想和行为准则 是临床试验真实性的内部保障系 统。【关键词】临床试验xx 年 1 月 1 日，中国临床试验注册与发表协作网的 52 家成员期 刊开始 实施优先发表已注册临床试验进而逐步过渡到只发表注册临 床试验。 这标 志着我国对临床试验质量已从关注、 批判性关注进入实 质性规范化管理阶 段。 我国临床试验注册制度是按照世界卫生组织国 际临床试验注册平台 (WHOInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP)的标准与全球同步建立和实施。1 临床试验注册的类别1.1 新药临床试验注册与管理新药临床试验统归各国政府药品管 理部门管 理，我国由国家食品药品管理局（StateFoodandDrugAdministration ,SFDA 注册和管理，注册目的是 批准 新药上市，属于法定强制性注册。我国 SFDA 各新药分为中药和 天然药物、 化学药品以及生物制品三大类， 各大类根据创新程度和形 式不 同又分为 11 15个亚类，各大类中的亚类大致可分为创新药、 在创新药基 础上增加新结构的药物、 结构不变仅改变给药途径如将口 服剂改为注射剂 的药物、 结构和给药途径均不变仅改变剂型如将颗粒 剂改为片剂、 增加新 的适应症等。所有类型新药均需进行相应各期包 括I皿期临床试验和 部分有限样本的 W 期临床试验，研究目的 是评价新药的有效性和安全性。 新药生产厂家必须先在SFDA 注册申请临床试验批文，SFDA审查并注册后签发同意进行临床试验的批文，厂 家持此批文选择经SFDA认证的国家药物临床试验基地，按药物临床研究 质量管理规范（GoodClinicalPractice, GCP要求实施，由临床试验基地设计和组织各期临床试验的实施 资料分析 试验报 告撰 写; 在设计完成后，临床试验基地必须通过各单位伦理委员会的 批准才能在 相应单位实施。皿期临床试验完成后，厂家将所有资料包括提交SFDA通过 审查后才能获得生产和上市许可证。临床注册的 类别及具体管理程序见表 1图 1。表 1 临床试验类别和注册管理分类 （ 略）图1 新药从研发到上市以及医院内制剂的管理程序示意图 （略）GLP:GoodLaboratoryPractice ，药品非临床研究质量管理规范 ;GCP:GoodClinicalPractice ，药物临床研究质量管理规 范； GMP:GoodManufacturePracticeforDrugs ,药品生产质量管理 规范。药物生产厂家关注的是拿到批文和许可证，而不一定是在医学期 刊上发 表。 加之新药研发涉及商业秘密， 即使是阳性结果的临床试验 的敏感信 息，如药物成分和测量指标等，厂家一般不愿公开，阴性结 果的临床试验信 息就更是难觅其踪。 因此，虽然我国每年审批的各类 新药总和数以万计， 但医学期刊上发表的临床试验论文中， 各类新药 临床试验只占很小比例。 我们调查了从 1994 年到 xx 年发表的 3500 个标称“随机对照试验”的报 告，新药临床试验不到 60 个，仅占 1.4%。 如果连同非对照和非随机对照 的所有临床试验论文计算在内， 新药临 床试验论文所占的比例则更小。 新 药研发能力名列世界前列的美国每 年经 FDA 审批的新药仅 100 余种，在临 床试验中的比例也很小。以中 药为主的医院内制剂论文在标称 “随机对照 试验” 的论文中约占 3%，院内制剂近年已逐步纳入各级 FDA 管理 1。1.2 上市后药物和其他类型临床试验的注册与管理上市后药物临 床试验指 新药上市后到撤市前全过程的临床试验， 包括上市后药物临 床试验、临床 医师自拟课题临床试验和各种基金支持 （ 包括各级政府 和各单位立项 ） 课题的临床试验等。目前大多由临床医师自拟，为其学术目的而进行，少数为药物生产厂家组织实施的 W 期临床试验或商 业性 临床试验。新药研发阶段的 I 、皿期临床试验由于研究规模 和时间有限， 存在安全性问题，有效性或适用性不一定能反映出来， 如“反应停”造成 “海豹肢”畸形就是在药物上市后数年才被发现， 而上市后药物临床试验是 在真实临床条件下对广大患者使用的药物 的有效性、 安全性以及临床和药 物经济学等进行研究， 具有极为重要 的价值。各种基金支持的临床试验都 是研究者申请， 基金会或政府审 批立项的课题，如艾滋病防治、地方病防 治和结核病防治等，目的是 为某些重大疾病和疑难疾病的临床防治提供决策 研究证据。 我国对中 医实行特殊扶持政策， 如中医师自拟方不需通过新药 申报， 可直接进 行临床试验， 此类试验在临床研究论文中也占很大比例。 上市后药物 临床试验主要关注科学问题和社会问题， 占医学期刊发表临床 试验论 文的 98%以上，可见，研究人员非常重视论文发表。我国每年发表 的 这类临床试验论文数以万计， 全球达数十万， 成为系统评价证据的主 要。这类临床试验在全球范围内都没有纳入法定注册管理。2WH0 国际临床试验注册平台的结构特点和功能临床流行病学、 循证医学和 Cochrane 协作网批判性地审视公开发 表 的临床试验报告时， 发现其研究设计的严谨性和实施的严格性取决 于研究 人员和期刊人员的学识和职业素养。 按照目前公认的质量标准， 绝大多数 都存在报告质量问题。如我们所调查的1999 年 xx 年国内 发表的 3500 个标称“随机对照试验”的报告均未详细描述如何实施 随机分配。 通过电话采访作者，确认其中仅 7%左右采用了正确的随 机分配方法， 绝大多数作者错误地理解随机和随机分组。 我们用临床 试验报告的统一标准(ConsolidatedStandardsofReportingTrials ，CONSORT)价这仅有的7%真正随机对照试验时，发现只有个别的文章满足CONSORT准的80%绝大多数只满足其标准的30%- 60%许 多重要的设计和实施信息均无从了解。 报告质量问题会导致难以准确 评估方法学质量和 实施质量， 最终导致难以准确评价试验结果的真实 性。不准确的临床试验信息增加了误导医疗卫生决策的可能性， 错误 的临床试验结果会极大地影响医疗卫生服务的质量，对为医学事业做 出重要贡献的受试者极不尊重和不公平， 也对广大人民群众的健康极 不负责。 21 世纪初，活跃在Cochrane 协作网内的一些著名学者提出 临床试验透明化的主张 2 ，指出 应将药物开发者、临床试验设计方 案、临床试验实施者和试验结果等信息公之于众。置于公众监督之下 可使任何人都能够很容易核实感兴趣药物的试 验情况， 不让假研究和 假资料有可乘之机。 一批以临床试验透明化为目的 的大学或研究机构 在现有人才和研究条件下已成立临床试验注册中心， 如 中国临床试验 注册中心、澳大利亚 - 新西兰临床试验注册中心、英国国际临 床试验 注册中心以及日本国家临床试验注册中心等。 国际期刊委员会首先 采 取措施配合临床试验注册制度的建立和推广， xx 年发布了在其成员 期 刊上只发表已注册临床试验的宣言3。在xx年全球卫生研究论坛 高层会议上，各国卫生部首脑一致同意由 WH 领导全世界的临床试验 注册并发表了墨西哥宣言。随后，WHOICTR项目正式启动筹建WHOICTRP 及其全球网络将由 WHOICTF 和若干一级注册中心(primaryregister)组成。WHOICTFFP主要功能是制定全球临床试验注册的 统一标准， 培训一级注册中心工作人员， 认证所有一级中心的 国际统一接 口， 颁布唯一的国际临床试验注册号等。 一级注册中心是 从各国现有的 480 多个注册中心筛选和认证产生， 要求必须是国家级 的注册中心并能审 理和管理国际申请。一级注册中心将直接与 WHOICTR 接 口，负责受理注 册申请，审理并管理二级注册中心送审 的注册申请。 由于是受理审核临床 试验注册申请并进行管理的主要机 构，故一级注册中心的数量很少， 条件 要求也非常高。 目前， WHOICTRP 正从全球注册中心中选择合作者，认 证一级注册中心。WHOICTR 及其全球网络结构见图 2。图2WHOICTR与全球临床试验注册中心关系示意图(略)WHOICTRP及其全球临床试验注册中心协作网要求在全球任何地方都能 从WHOICTR及协作网成员单位网站查询已注册的所有临床试验。试验信 息将分两步公开， 第一步公开试验设计的方案信息， 包括临床 试验题目、 经费、实施者信息、试验药物和对照药物名称等 20 个项 目，第二步在试验 完成若干时间后公开试验结果。3 中国临床试验注册中心和中国临床试验注册与发表协作网卫生部中国循证医学中心和中国 Cochrane 中心(ChineseCochraneCentre) 是全球最早参与临床试验注册活动和建立 临床试 验注册中心的单位之一， 也是最早签署渥太华宣言的单位之一。 中国临床试验注册中心 (ChineseClinicalTrialRegister，ChiCTR)于 XX 年开始筹建， XX 年开始受理注册申请。 XX 年 12 月 1 日， WHOICTRP在日本神户WH (中心召开了由9个国家的9个临床试验注册中 心 WHOICTR秘书组以及科学指导委员会参加的工作会议，ChiCTR是 参会的9个中心之一，并成为WHOICTF合作者。中国的临床试验注册 必须 担负起提高我国临床试验的设计质量和实施质量的重任， 绝非简 单登记和 网上发布。 ChiCTR 所在的四川大学华西医院是我国临床科 研方法学和循证 医学的发源地和主要培训基地，ChiCTR依托卫生部中国循证医学中心中国Cochrane中心和国际临床流行病学网华西 资源与 培训中心(INCLENCERTC)人才研究和方法学支撑平台。为了保证临床试 验的注册率和提高报告质量，我们还联合 48 家核心期 刊(现增至 52家)于 XX 年 4月发起成立了中国临床试验注册与发表协 作网，并于 6月发表了 “创建中国临床试验注册与发表机制的宣言” (成都宣言 )4 ，标志着我国 临床试验注册和公告制度的正式实施。 中国临床试验注册与发表机制是我国 独创的一种多功能高效机制， 由 医学期刊 ChiCTR 中国循证医学中心/Chi neseCochra neCe ntre/INCLENCERTC组成的技术支撑平台三部分 组成，从临床试验的入口和出口对临床试验质量严格把关。 ChiCTR 负责临 床试验注册， 同时指导完善这些临床试验的设计， 提供中央随 机和隐蔽分 组服务， 指导试验报告和论文写作。 医学期刊作为临床试 验的出口，负责 监督临床试验的注册，与 ChiCTR 共同指导试验报告、 论文的写作及发表4， 5 。中国临床试验注册与发表协作网的运行机 制见图 3。图 3 中国临床试验注册与发表机制示意图 (略)4 以高度的社会责任感保证临床试验质量临床试验注册是一种透明化机制，它与临床科研方法学共同构成 保证临 床试验真实性的外部保障系统。 临床试验方法学家、 WHOICTRP 和全球 临床试验注册中心是从方法学和制度上尽量完善这种外部保 障系统， 使临 床试验的实施有章可循， 尽可能减少一切人为或非人为 的偏倚对临床试验 真实性的影响。 除了完善的外部保障系统外， 临床 试验真实性还决定于一 个最重要的因素， 即临床试验的实施者。 相对 于外部保障系统， 临床试 验实施者对临床试验真实性的影响往往是决 定性的。因此， 我们倡导以循 证医学的基本原理社会责任、人 道主义和专业技能 6 作为临床试验 研究者的思想和行为准则，使其 成为临床试验真实性的内部保障系统。 临床试验研究人员应该具有以 下几 个基本认识。 (1) 医疗卫生事业关系到全人类的福祉，临床试验 质量更是关 系到医疗卫生事业能否给人类提供高质量服务的关键环 节之一。 (2) 每一个 临床试验都是人类对自身发展的探索，事关人民 的安危和健康，绝不是简单 的个人行为。 (3) 医疗卫生服务包括医疗 卫生一线人员的关怀和技术服务， 而技术服务的基础除医务人员的技 能外，最重要的就是用于医疗服务的物质 基础，包括药物和器材。必 须正确处理药物器材研发的目的与经济利益的关 系。 毫无疑问， 为人 类健康服务应是药物器材研发的首要目的， 当研发 者为人类健康做出 了贡献，从社会得到经济回报就是合理和正当的。 (4) 任 何类型的临 床试验都有相应的价值， 即使回顾性的总结也是临床医师宝贵 经验的 总结，是对人类知识库的贡献。 尽管应鼓励随机对照试验等临床研究， 但不可忽视临床医师的实践经验总结和个体患者资料的临床治疗报 道。只要根据研究的问题选择合适的临床研究设计， 实事求是地总结 和准 确地描述临床研究和经验， 必定会使这些研究结果和经验发挥其 真正的价 值。内容仅供参考