资源描述
Method validationTrainingReliable ResultsGMPGMPCalibrated Instrument可靠的检验结果可靠的检验结果方法验证方法验证仪器校准仪器校准培训培训 一、法规要求一、法规要求 二、分析方法验证二、分析方法验证 三、分析方法确认三、分析方法确认 四、分析方法验证和确认总结四、分析方法验证和确认总结1 1、法规要求：新版、法规要求：新版GMPGMP20212021年年 修订修订第二百二十三条物料和不同消费阶段产品的检验该当至少符合以下要求：一企业该当确保药品按照注册同意的方法进展全项检验；二符合以下情形之一的，该当对检验方法进展验证：1.采用新的检验方法；2.检验方法需变卦的；3.采用及其他法定规范未收载的检验方法；4.法规规定的其他需求验证的检验方法。三对不需求进展验证的检验方法，企业该当对检验方法进展确认，以确保检验数据准确、可靠；1 1、法规要求：中国药典、法规要求：中国药典20212021年年 版凡例版凡例检验方法和限制检验方法和限制二十三、本版药典正文收载的一切种类，均应按二十三、本版药典正文收载的一切种类，均应按规定的方法进展检验。如采用其他方法，应将该规定的方法进展检验。如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较实验，根据实验结果掌方法与规定的方法做比较实验，根据实验结果掌握运用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为握运用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。准。1 1、法规要求：中国药典、法规要求：中国药典20212021年年 版凡例版凡例检验方法和限制检验方法和限制二十三、本版药典正文收载的一切种类，均应按二十三、本版药典正文收载的一切种类，均应按规定的方法进展检验。如采用其他方法，应将该规定的方法进展检验。如采用其他方法，应将该方法与规定的方法做比较实验，根据实验结果掌方法与规定的方法做比较实验，根据实验结果掌握运用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为握运用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。准。1 1、法规要求：、法规要求：分析方法确认或验证相关指南分析方法确认或验证相关指南机构或组织机构或组织 文件名称文件名称 美国药典（美国药典（USP）Validation of compendial procedures方法验证方法验证 Verification of compendial procedures方法确认方法确认人用药品注册技术要求国人用药品注册技术要求国际协调会（际协调会（ICH）Q2（R1）Validation of Analyt8ical ProceduresQ2（R1）分析方法验证）分析方法验证 中国药典中国药典2010年版年版 一部附录一部附录“中药质量标准分析方法中药质量标准分析方法验证指导原则验证指导原则”二部附录二部附录“药品质量标准分析方法药品质量标准分析方法验证指导原则验证指导原则”。一、法规要求一、法规要求 二、分析方法验证二、分析方法验证 三、分析方法确认三、分析方法确认 四、分析方法验证和确认总结四、分析方法验证和确认总结二、分析方法验证二、分析方法验证1 1、分析方法验证的定义、分析方法验证的定义2 2、分析方法验证的目的、分析方法验证的目的3 3、分析方法验证范围、分析方法验证范围4 4、分析方法验证的时机、分析方法验证的时机5 5、需验证的分析方法类型、需验证的分析方法类型6 6、分析方法验证的详细内容、分析方法验证的详细内容7 7、验证检测工程小结、验证检测工程小结8 8分析方法验证的方式和步骤分析方法验证的方式和步骤9 9分析方法验证常见问题分析方法验证常见问题 二、分析方法验证二、分析方法验证1 1、分析方法验证的定义：是根据检测工程的要求，预先设置一、分析方法验证的定义：是根据检测工程的要求，预先设置一定的验证内容，并经过设计合理的实验来验证所采用的分析方法定的验证内容，并经过设计合理的实验来验证所采用的分析方法能否符合检测工程的要求。能否符合检测工程的要求。2 2、分析方法验证的目的：、分析方法验证的目的：1 1证明采用的分析方法是科学、合理，证明采用的分析方法是科学、合理，2 2证明分析方法能有效控制药品的内在质量。证明分析方法能有效控制药品的内在质量。验证过程和结果均应记载在规范起草或修订阐明中。验证过程和结果均应记载在规范起草或修订阐明中。二、分析方法验证二、分析方法验证p3 3、分析方法验证范围、分析方法验证范围p适用范围适用范围p化学药品的理化分析方法和仪器分析方法的验证化学药品的理化分析方法和仪器分析方法的验证与确认与确认p清洁验证方法的验证清洁验证方法的验证p不适用不适用p化学药品的微生物方法化学药品的微生物方法p生物制品分析方法验证生物制品分析方法验证4 4、分析方法验证的时机、分析方法验证的时机1 1建立新的药质量量规范；建立新的药质量量规范；2 2药品消费工艺变卦；药品消费工艺变卦；3 3制剂的组分变卦；制剂的组分变卦；4 4对原分析方法进展修订时。对原分析方法进展修订时。方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标方法验证理由、过程和结果均应记载在药品标准起草阐明或修订阐明中。准起草阐明或修订阐明中。二、分析方法验证二、分析方法验证二、分析方法验证二、分析方法验证5 5、需验证的分析方法类型、需验证的分析方法类型1 1鉴别实验鉴别实验2 2杂质定量或限制检查仪器或非仪器检测方法，杂质定量或限制检查仪器或非仪器检测方法，3 3原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分如防腐原料药或制剂中活性成分以及制剂中选定组分如防腐剂等的定量测定含量测定剂等的定量测定含量测定4 4化学药品化学药品/中药制剂中其他需控制成分中药制剂中其他需控制成分(如残留物、添加如残留物、添加剂等的测定剂等的测定5 5制剂溶出度、释放度等检查制剂溶出度、释放度等检查6 6原料药粒度检测原料药粒度检测 -1 1专属性专属性2 2线性线性3 3范围范围4 4准确性准确性5 5精细度精细度6 6检测限检测限7 7定量限定量限8 8耐用性耐用性9 9系统适用性系统适用性 6 6、分析方法验证的详细内容、分析方法验证的详细内容根据根据检测的类型检测的类型采用的技术采用的技术检测方法检测方法确定详细方法拟订验证的内容确定详细方法拟订验证的内容二、分析方法验证二、分析方法验证1 1专属性专属性p 鉴别、杂质和含量测定的方法学验证中应进展专属性鉴别、杂质和含量测定的方法学验证中应进展专属性研讨，证明专属性所采用的方法取决于分析方法的预定检研讨，证明专属性所采用的方法取决于分析方法的预定检测对象。测对象。p 一种分析方法不太能够对某一特定的被分析物具有专一种分析方法不太能够对某一特定的被分析物具有专属性属性(完全区分完全区分)，在此情况下，建议采用两种或两种以上，在此情况下，建议采用两种或两种以上的分析方法以到达所需的区分程度。的分析方法以到达所需的区分程度。1 1专属性专属性p鉴别鉴别 p 适宜的鉴别实验应能区别出能够存在构造类似的适宜的鉴别实验应能区别出能够存在构造类似的化合物。可以经过与知参比物比较，从含有被分析物的样化合物。可以经过与知参比物比较，从含有被分析物的样品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果品中得到的正结果和不含被分析物的样品中得到的负结果来确定。此外，也可以采用与被测物构造类似或相关的物来确定。此外，也可以采用与被测物构造类似或相关的物质进展鉴别实验。对于这些能够会有潜在干扰的物质的选质进展鉴别实验。对于这些能够会有潜在干扰的物质的选择该当基于对这些干扰的物质做出合理的科学评判。择该当基于对这些干扰的物质做出合理的科学评判。1 1专属性专属性 含量测定和杂质检测 对于色谱方法来说，该当器具有代表性的色谱图来证明专属性，并在图上适当地标出每一种成分，其他分别技术也该当有类似的思索。该当在适宜的程度上研讨关键的色谱分别度。对于关键的分别度，可以经过两个洗脱最接近的化合物之间的分辨率来证明方法的专属性。当用非专属性方法做含量测定时，该当采用其他辅助性的分析方法来证明整体的专属性，例如：当为了放行而采用滴定法测定原料药含量时，可以合并采用这种含量测定方法以及一种适当的杂质检查方法。1 1专属性专属性常用的实验方法常用的实验方法:空白阴性对照实验空白阴性对照实验 比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的比较同一分析系统对照品与供试品相应色谱峰的吸收光谱吸收光谱 色谱色谱-质谱联用验证待测成分质谱联用验证待测成分2 2线性线性 线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。浓度直接呈正比关系的程度。实验方法实验方法制备至少包含制备至少包含5 5个浓度梯度浓度的对照品溶液，分别进样个浓度梯度浓度的对照品溶液，分别进样测定测定以测得的呼应信号作为被测物浓度的函数作图，察看能否呈以测得的呼应信号作为被测物浓度的函数作图，察看能否呈线性线性最小二乘法进展线性回归最小二乘法进展线性回归 数据要求：数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图应列出回归方程、相关系数和线性图 3 3范围范围 范围系指能到达一定精细度、准确度和线性范围系指能到达一定精细度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。确认方法是经过把含有被测物的样品在范围确认方法是经过把含有被测物的样品在范围的两个极端和范围内进展测试，调查能否可到达的两个极端和范围内进展测试，调查能否可到达精细度、准确度的线性的要求。精细度、准确度的线性的要求。3范围实验项目实验项目限度限度范围范围含量测定含量测定标示量标示量90-110%90-110%测试浓度测试浓度80-120%80-120%杂质检查杂质检查限度值限度值限度值的限度值的50-120%50-120%溶出度溶出度限度值限度值限度值的限度值的20%20%释放度释放度1 1小时后小时后20%20%，2424小时后达到小时后达到90%90%，应为标示量的应为标示量的0-110%0-110%。含量均匀度含量均匀度测试浓度测试浓度测试浓度的测试浓度的70-130%70-130%3范围中药和复方制剂 含量限制有上下限的，普通设定范围低限为含量限制下限的含量限制有上下限的，普通设定范围低限为含量限制下限的50507070，范围的高限为含量限制上限的，范围的高限为含量限制上限的130130150150。含量限制仅有低限的，普通设定范围为含量限制的含量限制仅有低限的，普通设定范围为含量限制的50507070至含量限制的至含量限制的2 25 5倍以上。倍以上。以标示量规定含量限制的，可参照化学药，以标示量规定含量限制的，可参照化学药，普通设定范围为普通设定范围为标示量的标示量的8080120120。中药含量限制确实定中药含量限制确实定 含量限制应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量含量限制应根据中药制剂实测结果与原料药材的含量情况确定。尽能够多的测定数据才有足够的代表性，至少情况确定。尽能够多的测定数据才有足够的代表性，至少应有应有1010批以上样品与原料药材数据为根据，普通原粉入药批以上样品与原料药材数据为根据，普通原粉入药的转移率要求在的转移率要求在90%90%以上。以上。有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定有毒成分及中西药复方制剂中化学药品的含量应规定上下限，上下限幅度应根据测试方法、种类情况、转移率上下限，上下限幅度应根据测试方法、种类情况、转移率及实际值确定，普通应在及实际值确定，普通应在5%5%20%20%之间，并在平安有效之间，并在平安有效范围内，制定上下限应有充分根据。范围内，制定上下限应有充分根据。4 4准确度准确度 系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，普通用回收率程度，普通用回收率(%)(%)表示。表示。a.a.以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测以经典方法的测定值作为真值，建立方法的测定数据与之比较该法适用于化学药品定数据与之比较该法适用于化学药品 b.b.以参与对照品测定的回收率表示，普通有空白以参与对照品测定的回收率表示，普通有空白回收制剂空白和加样回收测定的方法中药材、复回收制剂空白和加样回收测定的方法中药材、复方制剂等方制剂等 4准确度 回收实验：加样回收实验：4 4准确度准确度 原料药原料药用知纯度的被分析物用知纯度的被分析物(如参比物质如参比物质)进展测定进展测定用提出的分析方法的检测结果与第二种成熟的分析方法的用提出的分析方法的检测结果与第二种成熟的分析方法的检测结果做比较，而后者的准确性是有规定的和检测结果做比较，而后者的准确性是有规定的和(或或)经确经确定的。定的。准确性可以在精细度、线性和专属性建立后，推论而得准确性可以在精细度、线性和专属性建立后，推论而得.4 4准确度准确度 制剂制剂用该分析方法测定药物制剂成分与添加的知量被分析原料用该分析方法测定药物制剂成分与添加的知量被分析原料药的混合物药的混合物?如在不能获得制剂一切成分的样品时，可以将知量的被分如在不能获得制剂一切成分的样品时，可以将知量的被分析物参与到制剂中，或者将测得的结果与另一种已鉴定分析物参与到制剂中，或者将测得的结果与另一种已鉴定分析方法的分析结果进展比较，而后者的准确性是有规定的析方法的分析结果进展比较，而后者的准确性是有规定的和或和或)经确定的。经确定的。在精细度、线性和专属性建立后，可以推断准确性。在精细度、线性和专属性建立后，可以推断准确性。4 4准确度准确度-杂质的定量测定杂质的定量测定该当经过用知量杂质加强样品该当经过用知量杂质加强样品(原料药制剂原料药制剂)检测信号的检测信号的方式来评价准确性。方式来评价准确性。在不能获得特定杂质和或降解产物样品的情况下，在不能获得特定杂质和或降解产物样品的情况下，可以思索与另一种成熟的方法所测得的结果做比较。可以可以思索与另一种成熟的方法所测得的结果做比较。可以运用原料药的呼应因子。如药典方法或经过验证的方法。运用原料药的呼应因子。如药典方法或经过验证的方法。该当明确如何确定每个单一杂质或总杂质：如：一切该当明确如何确定每个单一杂质或总杂质：如：一切成分相对于主摹被分析物的分量分量首分比或峰面积百成分相对于主摹被分析物的分量分量首分比或峰面积百分比。分比。某成分含量测定回收率1编号编号样品含样品含量量(mg)(mg)加入对加入对照品的照品的量量(mg)(mg)测得测得总量总量回收率回收率(%)(%)平均回平均回收率收率(%)(%)RSD(%)RSD(%)1 188188193093018531853104.52104.5297.2297.223.713.712 28778771785178597.6397.633 38758751764176495.5995.594 48848841767176794.9594.955 58838831773177395.795.76 68788781761176194.9594.95某成分回收率某成分回收率2 2编号编号样品含样品含量量(mg)(mg)加入对加入对照品的照品的量量(mg)(mg)测得测得总量总量回收率回收率(%)(%)平均回平均回收率收率(%)(%)RSD(%)RSD(%)1 188188193093018531853104.52104.522 28778771785178597.6397.6399.25 99.25 4.71 3 38758751764176495.5995.597 7881881 4654651341134198.9298.928 88828821340134098.4998.4997.797.71.791.799 98838831328132895.795.71 10 0885885 139513952240224097.1397.131 11 18848842254225498.2198.2197.5197.510.620.621 12 28818812237223797.297.2 进行统计分析，结果平均回收率为进行统计分析，结果平均回收率为98.1598.15，RSD=2.65%RSD=2.65%。某成分含量测定回收率某成分含量测定回收率3 3编号编号样品含量样品含量(mg)(mg)加入对照加入对照品的量品的量(mg)测得测得总量总量回收率回收率(%)(%)平均回收平均回收率率(%)(%)RSD(%)RSD(%)1 188188118531853104.52104.522 28778779309301785178597.6397.6399.25 99.25 4.71 4.71 3 38758751764176495.5995.59131322822845345396.9896.98141422822823223245345396.9896.9897.9997.991.781.7815152292294614611001001616132213222656265695.6395.63171713211321139513952640264094.5594.5595.0395.030.580.581818131913192643264394.9194.91 进行统计分析，结果平均回收率为进行统计分析，结果平均回收率为97.4297.42，RSD=3.13%RSD=3.13%。5 5精细度精细度 精细度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试精细度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精细度品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精细度普通用偏向、规范偏向或相对规范偏向表示。普通用偏向、规范偏向或相对规范偏向表示。反复性反复性 中间精细度中间精细度 重现性重现性 5 5精细度精细度-验证方法验证方法名称名称定义定义验证方法验证方法重复性重复性在相同条件下，由一个在相同条件下，由一个分析人员测定所得结果分析人员测定所得结果的精密度称为重复性。的精密度称为重复性。在规定的线性范围内至少测定在规定的线性范围内至少测定9次次(例如例如3种浓度每种浓度种浓度每种浓度3次次)，或在，或在100的实的实验浓度下，至少测定验浓度下，至少测定6次。次。中间中间精密度精密度在同一个实验室，不同在同一个实验室，不同时间由不同分析人员时间由不同分析人员,用不同设备测定结果之用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间间的精密度，称为中间精密度。精密度。应根据方法使用的环境而定，确定随机应根据方法使用的环境而定，确定随机事件对分析方法精密度的影响。事件对分析方法精密度的影响。变动因素为：不同日期变动因素为：不同日期 不同分析人员不同分析人员 不同设备不同设备重现性重现性在不同实验室由不同分在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的析人员测定结果之间的精密度精密度 通过实验室之间的检测来评价；通过实验室之间的检测来评价；如果方法需要标准化如收载到药典中的如果方法需要标准化如收载到药典中的方法，则应考虑重现性。这些资料不是方法，则应考虑重现性。这些资料不是申请上市文档的三部分。申请上市文档的三部分。协作标定协作标定 能力验证能力验证 药品标准的实验药品标准的实验复核复核6检出限Limit of Detection，LOD)检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。a.非仪器分析目视法 经过对一系列含有知浓度分析物的样品进展分析，以确定可以被可靠测定的分析物的最低浓度。b.仪器法信噪比法 该方法仅适用于出现基线噪音的分析方法。信噪比确实定是经过比较含知低浓度被分析物样品与空白样品的测试信号，确定被分析物可以靠被检测到的最小浓度。通常信噪比为3：1或2：1时，检测限可以被接受。6检出限Limit of Detection，LOD)检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。c.呼应值的规范差和斜率检测限(DL)可以表达为：DL=3.3/S式中，为呼应值的规范差；S为校正曲线的斜率。斜率s可从被分析物的校正曲线来估算，而值可 由多种途径估算。例如：基于空白的规范差基于校正曲线6 6检出限检出限Limit of DetectionLimit of Detection，LOD)LOD)p数据要求数据要求p该当提供检测限和测定检测限的方法该当提供检测限和测定检测限的方法p假设方法采用目测法和信噪比法，应提供测试图谱假设方法采用目测法和信噪比法，应提供测试图谱p假设经过计算或外推法得到检测限的估算值，可对假设经过计算或外推法得到检测限的估算值，可对一系列或等于检测限样品的独立分析来验证这一估一系列或等于检测限样品的独立分析来验证这一估算值。算值。7 7定量限定量限Limit of Quantitative,LOQLimit of Quantitative,LOQp定义：定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低定义：定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精细度。杂质和降解产量，其测定结果应具一定准确度和精细度。杂质和降解产物用定量测定方法研讨时，应确定定量限。物用定量测定方法研讨时，应确定定量限。p 实验方法：实验方法：p目测法：目测法：p信噪比法：以信噪比信噪比法：以信噪比10:110:1时的浓度时的浓度(或量或量)进样测定进样测定,反复反复测定的呼应值应满足精细度要求。测定的呼应值应满足精细度要求。p基于呼应值的规范差和斜率基于呼应值的规范差和斜率8 8耐用性耐用性定义：耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响定义：耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的接受程度。的接受程度。耐用性进展评价该当在研制阶段就加以思索，它取决于所研耐用性进展评价该当在研制阶段就加以思索，它取决于所研讨的分析方法类型。应阐明在对方法参数进展有意改动后，分析讨的分析方法类型。应阐明在对方法参数进展有意改动后，分析方法依然可靠方法依然可靠 假设测定的结果阐明该方法对分析条件的变化是敏感的，那假设测定的结果阐明该方法对分析条件的变化是敏感的，那么这些分析条件就应适当地加以控制或在方法中预先提出告诫。么这些分析条件就应适当地加以控制或在方法中预先提出告诫。因此该当对耐用性进展评价，并建立一系列的系统适用性参数因此该当对耐用性进展评价，并建立一系列的系统适用性参数(如分别度实验如分别度实验)，以确保该分析方法在任何时候都可以坚持有效，以确保该分析方法在任何时候都可以坚持有效性。性。假设测试条件要求苛刻，那么应在方法中写明。假设测试条件要求苛刻，那么应在方法中写明。8 8耐用性耐用性-调查要素调查要素p分析溶液的稳定性分析溶液的稳定性p样品的提取次数、时间样品的提取次数、时间p液相色谱方法液相色谱方法p 流动相流动相pHpH值变化的影响值变化的影响 p 流动相组分变化的影响；流动相组分变化的影响；p 不同色谱柱不同色谱柱(不同的批号和或供应商不同的批号和或供应商)；p 温度；温度；p 流速。流速。8 8耐用性耐用性-调查要素调查要素p气相色谱方法：气相色谱方法：p 不同色谱柱不同色谱柱(不同的批号和或供应商不同的批号和或供应商)；p 温度温度p 流速流速p 固定相固定相p 不同类型的载体不同类型的载体 8 8耐用性耐用性-调查要素调查要素p薄层色谱法：薄层色谱法：p不同品牌的薄层板不同品牌的薄层板p点样方式点样方式p薄层展开时温度及相对湿度的变化薄层展开时温度及相对湿度的变化8 8耐用性：耐用性：实验例如实验例如-不同柱温比较不同柱温比较 柱温柱温分别分别度度测定的平均含量测定的平均含量mg/gR S D%204.25.72 304.15.690.30403.25.72 8耐用性耐用性实验例如实验例如-不同检测波长的比较不同检测波长的比较 检测波长检测波长分别度分别度测定的平均含量测定的平均含量mg/gRSD%260nm4.15.68 270nm4.15.690.57280nm4.15.63 8 8耐用性耐用性实验例如实验例如-流动相组成比例变化比较流动相组成比例变化比较 流动相流动相分别度分别度测定的平均含量测定的平均含量mg/gRSD%甲醇甲醇-水水22：784.35.75 甲醇甲醇-水水27：734.15.692.64甲醇甲醇-水水32：682.15.98 8耐用性-实验例如 某含量测定提取条件选择表2 提取时间比较 超声提取时间(分钟)栀子苷含量(mg/g)20 1.6146 30 1.6307 40 1.6353 选择选择50ml50ml甲醇超声提取甲醇超声提取4040分钟分钟9 9系统适用性实验系统适用性实验 系统适用性实验是许多分析方法的组成部分系统适用性实验是许多分析方法的组成部分，这些实验的根本概念是要把由分析设备、电子，这些实验的根本概念是要把由分析设备、电子仪器、实验操作和被分析样品所组成的完好系统仪器、实验操作和被分析样品所组成的完好系统进展整体评价。对于特定方法的系统顺应性参数进展整体评价。对于特定方法的系统顺应性参数的建立依赖于被验证方法的类型。进一步信息可的建立依赖于被验证方法的类型。进一步信息可参考药典。参考药典。二、分析方法验证二、分析方法验证7 7、验证检测工程小结、验证检测工程小结1 1、鉴别、鉴别 鉴别的目的在于断定被分析物是目的化合物，而非其它物鉴别的目的在于断定被分析物是目的化合物，而非其它物质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。质，用于鉴别的分析方法要求具有较强的专属性。2 2、杂质检查限制实验、定量实验、杂质检查限制实验、定量实验 杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、杂质检查主要用于控制主成分以外的杂质，如有机杂质、无机杂质等。无机杂质等。杂质检查要准确反响供试品的纯度特性，可分为限制实验杂质检查要准确反响供试品的纯度特性，可分为限制实验和定量实验两种情况。用于限制实验的分析方法验证偏重专属和定量实验两种情况。用于限制实验的分析方法验证偏重专属性和检测限。用于定量实验的分析方法验证强调专属性、准确性和检测限。用于定量实验的分析方法验证强调专属性、准确度和定量限。度和定量限。3 3、定量测定、定量测定 定量测定包括含量测定、制剂的溶出度释放度测定量测定包括含量测定、制剂的溶出度释放度测定等，由于此类工程对准确性要求较高，故所采用的分析定等，由于此类工程对准确性要求较高，故所采用的分析方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。方法要求具有一定的专属性、准确度和线性。4 4、其他特定检测工程。、其他特定检测工程。其他特定检测工程包括粒径分布、旋光度、分子量分其他特定检测工程包括粒径分布、旋光度、分子量分布等，由于这些检测工程的要求与鉴别、杂质检查、定量布等，由于这些检测工程的要求与鉴别、杂质检查、定量测定等有所不同，对于这些工程的分析方法验证应有不同测定等有所不同，对于这些工程的分析方法验证应有不同的要求。的要求。二、分析方法验证二、分析方法验证7 7、验证检测工程小结、验证检测工程小结需验证工程留意：留意：-表示通常不需求做的工程：表示通常不需求做的工程：+表示通常需求做的工程。表示通常需求做的工程。假设已做了重现性见术语表，就不需再做中间精细度；假设已做了重现性见术语表，就不需再做中间精细度；分析方法缺乏专属性，可以由其他分析方法来补充；分析方法缺乏专属性，可以由其他分析方法来补充；有些情况下能够需求。有些情况下能够需求。项目内容项目内容鉴别鉴别杂质测定杂质测定含量测定及溶出含量测定及溶出量测定量测定定量定量限度限度准确度准确度+精密度精密度+重复性重复性+中间精密度中间精密度+专属性专属性检测限检测限定量限定量限线性线性范围范围耐用性耐用性8 8分析方法验证的方式和步骤分析方法验证的方式和步骤分析方法应给出完成每个分析实验所需的详细步骤。分析方法应给出完成每个分析实验所需的详细步骤。能够包括供试品、对照品和试剂的配制和制备；能够包括供试品、对照品和试剂的配制和制备；仪器的运用阐明；仪器的运用阐明；规范曲线的绘制；规范曲线的绘制；计算公式的运用等信息，计算公式的运用等信息，当然，分析方法的内容不仅限于上述信息。当然，分析方法的内容不仅限于上述信息。在实践任务中，可以对实验任务进展充分的设计，在实践任务中，可以对实验任务进展充分的设计，使得可以同时调查多个适当的验证工程，提供分析方法科学的使得可以同时调查多个适当的验证工程，提供分析方法科学的、综合的才干情况，比如：专属性、线性、范围、准确度和精、综合的才干情况，比如：专属性、线性、范围、准确度和精细度等。细度等。二、分析方法验证二、分析方法验证9 9分析方法验证常见问题分析方法验证常见问题药味的选择问题药味的选择问题供试品溶液制备调查不全面供试品溶液制备调查不全面 对照品溶液浓度与供试品不匹配对照品溶液浓度与供试品不匹配规范曲线的制备规范曲线的制备 样品测定不在线性范围之内取样、范围样品测定不在线性范围之内取样、范围太小、单位等问题太小、单位等问题色谱条件的选择色谱条件的选择 应详述理由并附相关图谱应详述理由并附相关图谱方法改动后应与原方法作比较方法改动后应与原方法作比较对照品溶液的制备对照品溶液的制备 对照品称量难以到达精细称定的要求对照品称量难以到达精细称定的要求回收率测定问题回收率测定问题9 9分析方法验证常见问题分析方法验证常见问题耐用性调查问题耐用性调查问题特殊剂型如分散片建议研讨建立主要成分的溶出度检查方特殊剂型如分散片建议研讨建立主要成分的溶出度检查方法法 ，限制的制定有时不能照搬二部药典，限制的制定有时不能照搬二部药典单味制剂单味制剂 应作辅料空白样品，进展空白对照实验应作辅料空白样品，进展空白对照实验正文正文 不规范不规范 一、法规要求一、法规要求 二、分析方法验证二、分析方法验证 三、分析方法确认三、分析方法确认 四、分析方法验证和确认总结四、分析方法验证和确认总结三、分析方法确认三、分析方法确认分析方法确认分析方法确认 一个论述经过已验证方法进展产品测试的条件确实适宜一个论述经过已验证方法进展产品测试的条件确实适宜于该验证方法的过程于该验证方法的过程适用范围适用范围 物料和产品中不需求进展验证的检验方法以及药典方法和物料和产品中不需求进展验证的检验方法以及药典方法和其他已验证的法定规范。经过方法确认来证明在本实验室条件其他已验证的法定规范。经过方法确认来证明在本实验室条件下的适用性。下的适用性。不适用于：不适用于：日常检验普通理化方法。如枯燥失重、炽灼残渣。日常检验普通理化方法。如枯燥失重、炽灼残渣。分析方法的验证通常在产品的研发阶段曾经进展。分析方法的验证通常在产品的研发阶段曾经进展。应关注不同实验室之间方法转移时确实认。应关注不同实验室之间方法转移时确实认。5555三、分析方法确认三、分析方法确认采用药典规定的检验方法需求确认的目的：采用药典规定的检验方法需求确认的目的：在于提供第一次运用实验室的人员、设备和试剂进在于提供第一次运用实验室的人员、设备和试剂进展法定分析方法确认时得到可接受结果的根本信息。展法定分析方法确认时得到可接受结果的根本信息。确认包括所选择的方法性能参数，如那些在确认包括所选择的方法性能参数，如那些在USPUSP中中描画的，是产生相关数据而不是反复验证过程。描画的，是产生相关数据而不是反复验证过程。方法运用者应有相当的阅历、知识并经过培训可以按照方法运用者应有相当的阅历、知识并经过培训可以按照书面的法定方法进展操作。由运用者进展方法确认可以提供书面的法定方法进展操作。由运用者进展方法确认可以提供法定方法可以适宜相应的测试目的的自信心。法定方法可以适宜相应的测试目的的自信心。虽然缺认法定方法在真实条件下运用时的顺应性不需求虽然缺认法定方法在真实条件下运用时的顺应性不需求进展完好的再验证过程，列在进展完好的再验证过程，列在表表2 2中的一些分析参数可中的一些分析参数可以在确认过程中运用。特定方法确实认仅需求对被以为适宜以在确认过程中运用。特定方法确实认仅需求对被以为适宜的参数进展评价。的参数进展评价。56法定方法确认法定方法确认 除非有迹象显示法定方法不顺应各论下测试要求，一些根本的常规方法不需求做验证。根本法定分析方法包括但不限于：枯燥失重、炽灼残渣、各种化学检测如酸度检测，简单的仪器分析如用pH值测试仪测定pH值。药典建议，对于初次运用药典方法进展常规检测的实验，应思索到任何新的或不同的样品或溶液的处置要求。三、分析方法确认三、分析方法确认比对比对人员人员仪器仪器实验室间比对实验室间比对确认方式确认方式检验工程确认检验工程确认鉴别鉴别-专属性专属性杂质杂质专属性、精专属性、精细度、定量限细度、定量限含量含量准确度、专准确度、专属性属性原料药检测方法例如原料药检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别IR,UV IR,UV HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Loss on dryingLoss on drying枯燥失重枯燥失重,residue on ignition,residue on ignition,炽灼残炽灼残渣渣Heavy metalsHeavy metals重金属重金属pHpHRelated substancesRelated substances有关物质有关物质Assay Assay 含量测定含量测定TitrimetryTitrimetry滴定法滴定法HPLCHPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度NoNo精密度精密度NoNo专属性专属性YesMaybe检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性NoNo范围范围NoNo原料药检测方法例如原料药检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别IR,UV IR,UV HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Loss on dryingLoss on drying枯燥失重枯燥失重,residue on ignition,residue on ignition,炽灼残炽灼残渣渣Heavy metalsHeavy metals重金属重金属pHpHRelated substancesRelated substances有关物质有关物质Assay Assay 含量测定含量测定TitrimetryTitrimetry滴定法滴定法HPLCHPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度NoNo精密度精密度NoNo专属性专属性YesNo检测限检测限YesNo定量限定量限NoNo线性线性NoNo范围范围NoNo原料药检测方法例如原料药检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别IR,UV IR,UV HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查Loss on dryingLoss on drying枯燥失重枯燥失重,residue on ignition,residue on ignition,炽灼残炽灼残渣渣Heavy metalsHeavy metals重金属重金属pHpHRelated substancesRelated substances有关物质有关物质Assay Assay 含量测定含量测定TitrimetryTitrimetry滴定法滴定法HPLCHPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesNo精密度精密度YesMaybe专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限YesYes线性线性YesNo范围范围YesNo原料药检测方法例如原料药检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别IR,UV IR,UV HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查Loss on dryingLoss on drying枯燥失重枯燥失重,residue on ignition,residue on ignition,炽灼残炽灼残渣渣Heavy metalsHeavy metals重金属重金属pHpHRelated substancesRelated substances有关物质有关物质Assay Assay 含量测定含量测定TitrimetryTitrimetry滴定法滴定法HPLCHPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesNo精密度精密度YesMaybe专属性专属性YesNo检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性YesNo范围范围YesNo原料药检测方法例如原料药检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别IR,UV IR,UV HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Loss on dryingLoss on drying枯燥失重枯燥失重,residue on ignition,residue on ignition,炽灼残炽灼残渣渣Heavy metalsHeavy metals重金属重金属pHpHRelated substancesRelated substances有关物质有关物质Assay Assay 含量测定含量测定TitrimetryTitrimetry滴定法滴定法HPLCHPLC内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesNo精密度精密度YesMaybe专属性专属性YesMaybe检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性YesNo范围范围YesNo制剂检测方法例如制剂检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Particle in injectionsParticle in injectionsUniformityUniformityDissolutionDissolutionImpurities:Impurities:杂质杂质related substancesrelated substancesresidual solventsresidual solventsAssay Assay 含量测定含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度NoNo精密度精密度NoNo专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性NoNo范围范围NoNo制剂检测方法例如制剂检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Particle in injectionsParticle in injectionsUniformityUniformityDissolutionDissolutionImpurities:Impurities:杂质杂质related substancesrelated substancesresidual solventsresidual solventsAssay Assay 含量测定含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度MaybeMaybe精密度精密度YesYes专属性专属性MaybeYes检测限检测限MaybeNo定量限定量限MaybeMaybe线性线性MaybeNo范围范围MaybeNo制剂检测方法例如制剂检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Particle in injectionsParticle in injectionsUniformityUniformityDissolutionDissolutionImpurities:Impurities:杂质杂质related substancesrelated substancesresidual solventsresidual solventsAssay Assay 含量测定含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesMaybe精密度精密度YesYes专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限YesYes线性线性YesNo范围范围YesNo制剂检测方法例如制剂检测方法例如IdentificationIdentification鉴别鉴别HPLC HPLC Purity testPurity test检查检查 Particle in injectionsParticle in injectionsUniformityUniformityDissolutionDissolutionImpurities:Impurities:杂质杂质related substancesrelated substancesresidual solventsresidual solventsAssay Assay 含量测定含量测定内容内容验证验证确认确认准确度准确度YesMaybe精密度精密度YesYes专属性专属性YesYes检测限检测限NoNo定量限定量限NoNo线性线性YesNo范围范围YesNo*假设短少指点书能够影响检测结果，实验室应具有假设短少指点书能够影响检测结果，实验室应具有一切相关设备的运用和操作指点书以及处置、预备检测一切相关设备的运用和操作指点书以及处置、预备检测物品的指点书，或者二者兼有。一切与实验室任务有关物品的指点书，或者二者兼有。一切与实验室任务有关的指点书、规范、手册和参考资料应坚持现行有效并易的指点书、规范、手册和参考资料应坚持现行有效并易于员工取阅。于员工取阅。一、法规要求一、法规要求 二、分析方法验证二、分析方法验证 三、分析方法确认三、分析方法确认 四、分析方法验证和确认总结四、分析方法验证和确认总结 四、分析方法的验证、确认及方法转移总结四、分析方法的验证、确认及方法转移总结内容内容 适用范围适用范围 目的目的 发起时机发起时机 方法方法验证验证 1、采用新的检验方法；、采用新的检验方法；2、检验方法需变更的；、检验方法需变更的；3、采用、采用中华人民共务药中华人民共务药典典及其他法定标准未载及其他法定标准未载的检验方法；的检验方法；4、法规规定的其他需要验、法规规定的其他需要验证的检验方法证的检验方法 证明采用的方法证明采用的方法适合相应检测要适合相应检测要求求 1、建立质量标准、建立质量标准时；时；2、在药品生产工、在药品生产工艺变更、制剂的艺变更、制剂的组分变更、原分组分变更、原分析方法修订时析方法修订时 方法方法确认确认 1、不需要进行验证的检验、不需要进行验证的检验方法；方法；2、药典方法和其他法定方、药典方法和其他法定方法法 确认方法在本实确认方法在本实验室条件下的适验室条件下的适用性用性 在实验室批准使在实验室批准使用该方法前用该方法前 方法方法转移转移 将分析方法由将分析方法由A实验室转移实验室转移到到B实验室实验室确认采用的方法确认采用的方法在在B实验室条件实验室条件下的适用性下的适用性 在在B实验室批准实验室批准使用该方法前使用该方法前 谢谢！谢谢！
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