抗糖尿病药物的合理应用ppt课件

抗糖尿病药物的合理运用抗糖尿病药物的合理运用 亳州市医院内分泌科亳州市医院内分泌科 周玉森周玉森糖尿病控制目的糖尿病控制目的 近期目的 控制糖尿病，防止出现急性代谢并发症 远期目的 预防慢性并发症，提高糖尿病患者的生活质量 口服降糖药OAD问世曾经50多年，近来又开发了多种不同作用机制的新药，使我们在选择药物时有了更多的时机，同时又添加了我们在选择药物时要作更多的思索。理想的是应该选用降糖作用最强，有维护胰岛功能优点，能长期控制血糖，失效率低，运用方便、价钱廉价，副作用少，还能防治糖尿病慢性并发症的。但实践上是非常困难的，也就是说目前还没有那一个口服药能满足我们的理想要求。因此，在临床任务中合理选用药物，使作用到达最大化，副作用最小化，是我们面临的一个挑战。选择的困惑选择的困惑一、糖尿病的治疗原那么一、糖尿病的治疗原那么 1全面控制 2综合治疗 3长期控制一全面控制一全面控制1控制血糖 FBG 6.1mmol/L,P2hBG8.1mmol/L HbA1c6.5%2控制血压 BP130/80mmHg；有蛋白尿，BP125/75mmHg3调脂治疗 总胆固醇mmol/L 5.2 LDL-胆固醇 1.1 甘油三脂 1.54抗凝、抗血小板、并发症处置等二综合治疗二综合治疗 综合治疗-五驾马车，持之以恒手段：1 糖尿病教育是前提 2 合理的饮食方案 3 适当的运动 4 药物治疗是重要的辅助手段 5 血糖监测是理想控制的重要保证根底根底二、抗糖尿病药物二、抗糖尿病药物(anti-diabetic drugs)抗高血糖药物抗高血糖药物降血糖药物降血糖药物中药中药一抗高血糖药物一抗高血糖药物anti-hyperglycemic agents)包括：包括：TZD、双胍类和、双胍类和糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 特点：降低高特点：降低高BG，单独运用普通不导致低，单独运用普通不导致低BG，对血糖正常者无明显作用。对血糖正常者无明显作用。顺应证：单用于肥胖或超重的顺应证：单用于肥胖或超重的2型糖尿病型糖尿病 可与降可与降BG药物结合治疗药物结合治疗2型或型或1型糖尿型糖尿病病 IGT的干涉治疗的干涉治疗 TZD和双胍类药物：和双胍类药物：PCOS、脂肪肝等、脂肪肝等二降血糖药物二降血糖药物hypoglycemic agents)包括：胰岛素促分泌剂磺酰脲类、包括：胰岛素促分泌剂磺酰脲类、苯甲酸衍苯甲酸衍 生物和氨基酸衍生物和胰岛素。生物和氨基酸衍生物和胰岛素。特点：降低高特点：降低高BG，可导致低，可导致低BG，对血糖正常者，对血糖正常者 也有降低作用。也有降低作用。顺应证：首选用于非肥胖顺应证：首选用于非肥胖2型糖尿病型糖尿病 与抗高血糖药物结合运用与抗高血糖药物结合运用2型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病型糖尿病(胰岛素胰岛素)三中药Chinese drugs)有一定的降血糖作用，纯中药制剂单一有一定的降血糖作用，纯中药制剂单一运用普通不会导致低血糖，可作为轻型运用普通不会导致低血糖，可作为轻型糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗。糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗。一些中成药结合有西药如消渴丸含优一些中成药结合有西药如消渴丸含优降糖，也可致低血糖，应留意。降糖，也可致低血糖，应留意。优势：防治糖尿病慢性并发症优势：防治糖尿病慢性并发症三、各类抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物 胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌胰岛素促泌剂：促使胰岛素分泌 磺酰脲类磺酰脲类SUSU 非磺酰脲类苯甲酸衍生物非磺酰脲类苯甲酸衍生物 类胰高糖素肽类胰高糖素肽-1-1GLP-1GLP-1 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类TZDsTZDs：改善胰岛素：改善胰岛素抵抗抵抗 罗格列酮罗格列酮 吡格列酮吡格列酮 a-a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂(Acar)(Acar)：抑制：抑制a-a-糖苷糖苷酶酶 阿卡波糖阿卡波糖 伏格列波糖伏格列波糖 双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝双胍类：改善胰岛素抵抗，抑制肝糖输出糖输出 苯乙双胍苯乙双胍 二甲双胍二甲双胍 胰岛素胰岛素 动物胰岛素动物胰岛素 正规胰岛素正规胰岛素RI长效胰岛素长效胰岛素PZI 人胰岛素人胰岛素 短效胰岛素短效胰岛素 中效胰岛素中效胰岛素NPH诺和灵诺和灵NPH 甘舒霖甘舒霖NPH 预混胰岛素：诺和灵预混胰岛素：诺和灵30R 诺和灵诺和灵50R 优泌林优泌林30R 优泌林优泌林50R 甘舒霖甘舒霖30R 胰岛素类似物：胰岛素类似物：超速效超速效Lispro或或Aspart 超长效人胰岛素类似物超长效人胰岛素类似物 DetemirNN304；GargineHOE901HOE901 胰岛素类似物预混制剂胰岛素类似物预混制剂 BIAsp30Aspart30%+NPH70%NOVOMix30(诺和锐诺和锐30)：Aspart30%+鱼精蛋白鱼精蛋白Aspart70%；NOVOMix50 Aspart50%+鱼精蛋白鱼精蛋白Aspart50%；NOVOMix70 Aspart70%+鱼精蛋白鱼精蛋白Aspart30%HumalogMix25；Lispro25%+NPL75%-鱼精蛋白鱼精蛋白Lispro HumalogMix50：Lispro50 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂 磺脲类药物磺脲类药物 第一代磺酰脲类第一代磺酰脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(D860),氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代磺酰脲类第二代磺酰脲类 格列本脲优降糖格列本脲优降糖 格列齐特达美康格列齐特达美康,美齐特美齐特 格列吡嗪美吡哒格列吡嗪美吡哒,迪沙片迪沙片,瑞易瑞易宁宁)格列喹酮糖适平格列喹酮糖适平 第三代磺酰脲类第三代磺酰脲类 格列美脲亚莫利格列美脲亚莫利,瑞平瑞平,万苏平万苏平等等 非磺脲类药物非磺脲类药物 瑞格列奈诺和龙，孚乃迪瑞格列奈诺和龙，孚乃迪 那格列奈唐力那格列奈唐力降糖药的药理机制促胰岛素分泌剂比喻：磺脲类药和格列奈类药都是刺激胰岛细胞分泌胰岛素的药物，好比是“马鞭子，马累了，跑得慢了，打它一鞭子马会跑得快一点儿，拉车的依然是马胰岛素，不是马鞭子。药物：磺脲类药：格列笨脲优降糖、消渴丸格列奇特达美康、舒降糖格列吡嗪美吡达、瑞易宁、迪沙片格列喹酮糖适平格列美脲亚莫利、伊瑞、迪北格列奈类药：瑞格列奈诺和龙、孚来迪那格列奈唐力、万苏欣胰岛素促泌剂顺应证和本卷须知胰岛素促泌剂顺应证和本卷须知顺应证顺应证2 2型糖尿病的一线用药，首选非肥胖患者型糖尿病的一线用药，首选非肥胖患者可与其他几种抗糖尿病药物结合运用可与其他几种抗糖尿病药物结合运用本卷须知本卷须知低血糖：尤其是长效制剂如优降糖老年低血糖：尤其是长效制剂如优降糖老年 人慎用，小剂量开场人慎用，小剂量开场剂量：不要超越每日最大剂量普通为剂量：不要超越每日最大剂量普通为6 6片片肾功能不全时可思索：糖适平和瑞格列奈肾功能不全时可思索：糖适平和瑞格列奈双双 胍胍 类类Biguanides)Biguanides)苯乙双胍降糖灵苯乙双胍降糖灵 我国以往采用，目前已较少运用我国以往采用，目前已较少运用 运用不慎，可引起乳酸酸中毒；运用不慎，可引起乳酸酸中毒；二甲双胍美迪康、格华止、迪化糖锭二甲双胍美迪康、格华止、迪化糖锭 为目前国际、国内主要运用的双胍类为目前国际、国内主要运用的双胍类 引起乳酸酸中毒的时机较少，但仍应警惕引起乳酸酸中毒的时机较少，但仍应警惕双胍类药物作用机制双胍类药物作用机制减少胰岛素分泌负担减少胰岛素分泌负担减少肝糖输出减少肝糖输出控制血糖控制血糖添加肌肉葡萄糖摄取添加肌肉葡萄糖摄取肌肌 肉肉胰胰 腺腺肝脏肝脏American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994 Diabetes.3rd et.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994降糖药的药理机制二甲双胍药理：降低肝糖从细胞内输出，以致肝糖原异生脂肪和蛋白质转化成葡萄糖添加组织对葡萄糖的利用。比喻：该药好比“仓库保管员，当根底血糖低时，将仓库大门翻开一个小缝，使糖释放到血里少一点，使根底血糖升高的幅度小，使有限的根底胰岛素能发扬降低根底血糖的作用，真正起降糖作用的还是胰岛素,二甲双胍只起到“帮帮胰岛素的忙而以。二二 甲甲 双双 胍胍 适适 应应 证证2型糖尿病一线用药，尤其肥胖或超重者型糖尿病一线用药，尤其肥胖或超重者 1型糖尿病，用胰岛素治疗的血糖不型糖尿病，用胰岛素治疗的血糖不 甚甚稳定，辅用二甲双胍，可以有助于稳定稳定，辅用二甲双胍，可以有助于稳定血糖，减少胰岛素量。血糖，减少胰岛素量。IGT干涉治疗干涉治疗多囊卵巢治疗多囊卵巢治疗PCOS)二甲双胍副作用及忌讳症二甲双胍副作用及忌讳症 最常见的为消化道反响最常见的为消化道反响 腹泻、恶性、呕吐、腹胀、腹泻、恶性、呕吐、腹胀、厌食；厌食；最重要的为乳酸性酸中毒最重要的为乳酸性酸中毒 肝肾功能不全肝肾功能不全,缺氧、恶性肿缺氧、恶性肿瘤和妊娠禁瘤和妊娠禁 用，术前和运用造影剂前停用，术前和运用造影剂前停用。用。糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂独特的作用机制独特的作用机制碳水化合物碳水化合物十二指肠十二指肠空肠空肠回肠回肠无拜唐苹无拜唐苹运用拜唐苹运用拜唐苹空肠空肠回肠回肠空肠空肠回肠回肠无拜唐苹无拜唐苹运用拜唐苹运用拜唐苹碳水化合物吸收碳水化合物吸收碳水化合物碳水化合物-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖-伏伏格格列列波波糖糖-葡萄糖苷酶抑制剂比喻：小肠前1/3段就能把食物消化吸收完，血糖很快就高上去，好比“超载，糖尿病病人胰岛素少，好比车拉不动，葡萄糖苷酶抑制剂比作“制止超载，每辆车少装点儿餐后血糖顶峰降低，多装几辆车延伸消化吸收的时间，车就拉得动了，但是，没有车没有胰岛素货物餐后的血糖矮峰依然拉不走不能下降。药物：阿卡波糖拜唐苹、卡博平伏格列波糖倍欣米格列醇奥恬苹 用法和副作用用法和副作用用法用法 阿卡波糖阿卡波糖:50mg300mg/d，23次次/d。进餐时服用，嚼碎。进餐时服用，嚼碎。付格列波糖：付格列波糖：0.2mg0.6mg/日，分次口服，小剂量开场日，分次口服，小剂量开场副作用副作用 腹胀，排气添加、腹痛、腹泻；经数周后即减轻、消逝。腹胀，排气添加、腹痛、腹泻；经数周后即减轻、消逝。单独用不引起低血糖；如与其他降单独用不引起低血糖；如与其他降 糖药或胰岛素结合运用发生低血糖时，糖药或胰岛素结合运用发生低血糖时，应给予葡萄糖治疗，其他糖类无效。应给予葡萄糖治疗，其他糖类无效。葡萄糖 胰岛素胰岛素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪组织脂肪组织肝脏肝脏胰腺胰腺肌肉肌肉肠肠IG碳水化合物碳水化合物胃胃Adapted from Kobayashi M.Diabetes Obes Metab 1999;1(Suppl 1):S32S40.TZDTZDTZD的主要作用位点噻唑烷二酮的顺应症噻唑烷二酮的顺应症顺应症顺应症 2 2型糖尿病，肥胖以胰岛素抵抗为主型糖尿病，肥胖以胰岛素抵抗为主 单独运用单独运用 结合运用；结合运用；TZDs+SUTZDs+SU，TZDs+Met,TZDs+Met,TZDs+Acar,TZDs+Acar,TZDs+TZDs+胰岛素胰岛素IGTIGT 多囊卵巢综合征多囊卵巢综合征降糖药的药理机制噻唑烷二酮类药药理：添加组织细胞对胰岛素的敏感性，使细胞在胰岛素的作用下启动PPAR蛋白，使葡萄糖转运蛋白4增多，翻开葡萄糖通道，使血中的葡萄糖进入细胞内，从而减少胰岛素的需求量好比往生锈的车轴里上光滑油。比喻：该药使细胞对胰岛素再敏感，假设没有胰岛素也不会发扬降糖作用车轴里上的光滑油再多没有马拉车也不会走。药物：罗格列酮类：马来酸罗格列酮文迪雅 罗格列酮钠太罗吡格列酮类：盐酸吡格列酮艾可拓、艾汀、卡斯平、瑞彤、安可妥罗格列酮对胰岛素抵抗综合征的多方面作用降低心血管多种危险因子胰岛素抵抗胰岛素抵抗血糖控制继续改善血糖控制继续改善中央性肥胖中央性肥胖 内源性胰岛素、胰岛素原内源性胰岛素、胰岛素原舒张压舒张压 血管炎性因子标志血管炎性因子标志PAI-1 ROSIGLITAZONE HDL-C sd LDL微量白蛋白尿微量白蛋白尿 内皮功能内皮功能 双胍类药物有一些类似的效果双胍类药物有一些类似的效果PCOS噻唑烷二酮本卷须知噻唑烷二酮本卷须知 本卷须知本卷须知 1不宜单用于不宜单用于18 岁与胰岛素可合用岁与胰岛素可合用 2活动性肝病，活动性肝病，ALT高于上限高于上限2.5倍不用倍不用 3水肿患者慎用水肿患者慎用 4心功能不全心功能不全3 4级患者不用；级患者不用；5结合用药时，有低血糖风险，留意减量；结合用药时，有低血糖风险，留意减量；6肾功能不全者，老年，无需调整剂量，肾功能不全者，老年，无需调整剂量，7能够导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，留意避孕能够导致绝经期前伴胰岛素抵抗患者排卵，留意避孕 8过敏者不用。过敏者不用。降糖药的选择降糖药的选择:有效性有效性=程度降低=程度升高=无明显作用胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍TZDs*FPG/HbA11血浆胰岛素程度血浆胰岛素程度1,2胰岛素抵抗胰岛素抵抗3胰岛素分泌胰岛素分泌4有效性有效性胰岛素胰岛素降糖药降糖药-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂=单一治疗中不常见抗糖尿病药物的平安性抗糖尿病药物的平安性=治疗相关的不良事件平安性和耐受性平安性和耐受性低血糖的危险性低血糖的危险性1,2体重添加体重添加1,2胃肠道副作用胃肠道副作用1乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒1水肿水肿3降糖药降糖药-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 TZDs*胰岛素胰岛素1DeFronzo RA.Ann Intern Med 1999;131:281303.2UKPDS.Lancet 1998;352:837853.3Nesto RW,et al.Circulation 2003;108:29412948.*TZDs=噻唑烷二酮胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂二甲双胍二甲双胍三、口服抗糖尿病药物的合理选择三、口服抗糖尿病药物的合理选择 肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者肥胖或超重以胰岛素抵抗为主者 首选抗高血糖药物如首选抗高血糖药物如TZD如罗格列酮、如罗格列酮、双胍类双胍类-二甲双胍或二甲双胍或糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-拜糖苹拜糖苹等。等。消瘦或以消瘦或以细胞功能缺陷为主者细胞功能缺陷为主者 首选胰岛素促分泌剂如首选胰岛素促分泌剂如SU-达美康达美康;苯苯甲酸衍生物甲酸衍生物-瑞格列奈瑞格列奈;氨基酸衍生物氨基酸衍生物-那格那格列奈列奈)。从维护从维护细胞的角度出发细胞的角度出发2型糖尿病起病后，血糖型糖尿病起病后，血糖控制的不断恶化与控制的不断恶化与B细胞功能的衰退亲密有关细胞功能的衰退亲密有关TZD如罗格列酮对如罗格列酮对细胞有一定的维护作用。细胞有一定的维护作用。胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第胰岛素促分泌剂中，改善或恢复胰岛素第1时相的时相的胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物瑞格列奈胰岛素促分泌剂如苯甲酸衍生物瑞格列奈-孚来孚来迪或诺和龙：餐时血糖调理剂、氨基酸衍生物迪或诺和龙：餐时血糖调理剂、氨基酸衍生物纳格列奈和格列美脲等相对有益。纳格列奈和格列美脲等相对有益。防止长期大剂量运用胰岛素促分泌剂，尤其防止长期大剂量运用胰岛素促分泌剂，尤其是强效刺激剂如优降糖等普通不超越日最是强效刺激剂如优降糖等普通不超越日最大剂量的大剂量的2/3老年患者首选作用较弱的老年患者首选作用较弱的OAD如糖适平、如糖适平、格列美脲、瑞格列奈和那格列奈格列美脲、瑞格列奈和那格列奈)或一些长效或一些长效的的SU如达美康缓释片等如达美康缓释片等.1型糖尿病运用胰岛素血糖控制不稳定者或型糖尿病运用胰岛素血糖控制不稳定者或剂量较大者，可思索结合运用抗高血糖药物剂量较大者，可思索结合运用抗高血糖药物轻中度肾功能不全者可选择的轻中度肾功能不全者可选择的OAD有：有：苯甲酸衍生物瑞格列奈苯甲酸衍生物瑞格列奈-诺和龙或孚诺和龙或孚来迪、来迪、SU-格列奎酮和格列美脲、格列奎酮和格列美脲、TZD如罗格列酮和如罗格列酮和糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂-如拜唐苹如拜唐苹等，根据情况可选择。等，根据情况可选择。为什么可用为什么可用?；防止药物对肾脏损防止药物对肾脏损害害?四、抗糖尿病药物的结合运用四、抗糖尿病药物的结合运用 UKPDS的研讨显示的研讨显示 2型糖尿病的自然病程是型糖尿病的自然病程是B细胞的逐渐衰竭，细胞的逐渐衰竭，随着病程的延伸，任何单一治疗均难以到达血随着病程的延伸，任何单一治疗均难以到达血糖的长期良好控制，而需求采取各种不同的结糖的长期良好控制，而需求采取各种不同的结合治疗。合治疗。现不少学者建议：从获得药物的协同或相现不少学者建议：从获得药物的协同或相加的效果以及为防止单一药物治疗剂量较大所加的效果以及为防止单一药物治疗剂量较大所带来的副作用，应早期采取作用机制不同的药带来的副作用，应早期采取作用机制不同的药物进展结合治疗。物进展结合治疗。抗糖尿病药物的结合治疗抗糖尿病药物的结合治疗 结合治疗的方案很多，目前常用的结合治疗的方案很多，目前常用的6 6大类作用机制不同的抗糖尿病大类作用机制不同的抗糖尿病药物在药物在 2 2型糖尿病中均可相互结合，应根据详细情况选择最正确治疗。型糖尿病中均可相互结合，应根据详细情况选择最正确治疗。胰岛素促分泌剂胰岛素促分泌剂双胍类双胍类糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物胰岛素胰岛素噻唑烷二酮衍生物噻唑烷二酮衍生物中药磺脲类GlipizideGlyburideGlimepiride胰岛素人和动物类似物 2型糖尿病药物治疗型糖尿病药物治疗 2000 及其以后及其以后二甲双胍GlucophageA糖甘酶抑制剂PrecoseGlyset餐时调理剂Prandin胰岛素及口服药结合口服药物结合治疗噻唑烷二酮Actos Avandia早期结合治疗方案早期结合治疗方案假设假设3个月后个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用结合治疗用结合治疗/胰岛素胰岛素假设诊断时假设诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用结合治疗用结合治疗/胰岛素胰岛素0123456假设诊断时假设诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后的月数6个月内到达个月内到达 HbA1 6.5%的规范的规范*空腹/餐前血浆葡萄糖 2)防止单一药物剂量过大，添加副作用防止单一药物剂量过大，添加副作用 五、胰岛素的合理运用五、胰岛素的合理运用 一概述一概述1型糖尿病需终身胰岛素替代治疗，不可中断型糖尿病需终身胰岛素替代治疗，不可中断 胰岛素也是胰岛素也是2型糖尿病的重要治疗手段，目前的观型糖尿病的重要治疗手段，目前的观念是建议早期运用。国外报道胰岛素运用比例占念是建议早期运用。国外报道胰岛素运用比例占30%40%。在一切运用胰岛素治疗的患者中，在一切运用胰岛素治疗的患者中，2型糖尿病占型糖尿病占70%80%。运用胰岛素运用胰岛素,不应太迟不应太迟,该用时早用，切忽用时方恨该用时早用，切忽用时方恨晚！晚！胰岛素分泌和代谢胰岛素分泌和代谢 根底形状根底形状:血糖血糖70-110mg/dl,70-110mg/dl,分泌分泌1u/1h1u/1h；三餐后胰岛；三餐后胰岛素分泌量相当与根底分泌量。正常情况下：素分泌量相当与根底分泌量。正常情况下：404050u/d50u/d，普通不超越普通不超越1U/(Kg.d)1U/(Kg.d)高血糖时高血糖时:分泌分泌5u/1h5u/1h 低血糖时低血糖时(30mg/dl):30mg/dl):停顿分泌停顿分泌 内源胰岛素先进入肝脏内源胰岛素先进入肝脏,50%-60%,50%-60%在肝脏代谢在肝脏代谢;门脉血胰岛素是外周动脉的门脉血胰岛素是外周动脉的2-32-3倍倍,静脉的静脉的3-43-4倍倍 半寿期半寿期:内源胰岛素内源胰岛素5min,5min,静脉注射外源胰岛素静脉注射外源胰岛素20min20min C-P:5%C-P:5%在肝脏代谢在肝脏代谢;C-P C-P半寿期半寿期:11.1 min;:11.1 min;C-P C-P外周血浓度是胰岛素的外周血浓度是胰岛素的5 5倍倍 三三2型糖尿病胰岛素的运用的指证型糖尿病胰岛素的运用的指证 1口服抗糖尿病药物口服抗糖尿病药物OAD：oral anti-diabetic drugs原发性失效原发性失效OAD药物原发失效药物原发失效(?)新诊断的糖尿病，用新诊断的糖尿病，用OAD一月以上一月以上FBG11.1mmol/L，剂，剂 量达日最大剂量的量达日最大剂量的1/2或或2/3以上，排除以上，排除应激等要素。应激等要素。占占2型糖尿病的型糖尿病的30%。缘由缘由 1诊断时已是自然病程晚期剩余诊断时已是自然病程晚期剩余B细细胞分泌功能胞分泌功能 根本丧失。根本丧失。2能够为能够为LADA 胰岛素治疗胰岛素治疗 1单一胰岛素替代治疗单一胰岛素替代治疗 2OAD+胰岛素结合治疗胰岛素结合治疗 3短期胰岛素强化治疗短期胰岛素强化治疗 饮食饮食+运动运动+或药物或药物2初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显病症者。初诊糖尿病显著空腹高血糖伴明显病症者。FBG16.7mmol/L或或11.1mmol/L或其他或其他?)(2)初诊糖尿病显著高血糖伴明显病症者初诊糖尿病显著高血糖伴明显病症者空腹血糖越高，胰岛空腹血糖越高，胰岛B细胞功能越低细胞功能越低短期胰岛素强化治疗，可改善短期胰岛素强化治疗，可改善B细胞功能细胞功能何时强化？何时强化？强化多长时间？强化多长时间？胰岛素泵或多次皮下注射胰岛素泵或多次皮下注射?强化治疗对远期代谢控制的影响？强化治疗对远期代谢控制的影响？Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177FPG 8-12 mmol/LFPG 1215 mmol/LFPG 18 mmol/L正常人正常人2型糖尿病人型糖尿病人0.401.000.800.60胰胰岛岛素素平平均均浓浓度度0.200300306090120150180210240时间时间(分钟分钟)正常人和2型糖尿病的病理生理学:一相消逝、餐时胰岛素分泌缺乏随空腹血糖升高而加重nmol/L高血糖毒性高血糖毒性:可以引起可以引起细胞分泌衰减细胞分泌衰减 加重胰岛素抵抗。加重胰岛素抵抗。高血糖毒性或脂毒性短期得到控制高血糖毒性或脂毒性短期得到控制:细胞分泌细胞分泌 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 2 2型型DM DM 短期的胰岛素强化治疗，可以得短期的胰岛素强化治疗，可以得到到 较长的非药物治疗期的血糖稳定较长的非药物治疗期的血糖稳定.早期结合治疗方案早期结合治疗方案假设假设3个月后个月后 HbA1 6.5%*饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用结合治疗用结合治疗/胰岛素胰岛素假设诊断时假设诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用结合治疗用结合治疗/胰岛素胰岛素0123456假设诊断时假设诊断时HbA1 9%饮食锻炼的同时应饮食锻炼的同时应用单一药物治疗用单一药物治疗诊断后的月数诊断后的月数6个月内到达个月内到达 HbA1 6.5%的规范的规范*空腹/餐前血浆葡萄糖 8mmol/L，餐后血糖，餐后血糖10mmol/L，HbA1c 8%。排除干扰要素如运动缺乏、饮食控制不良、应激排除干扰要素如运动缺乏、饮食控制不良、应激和药物等。和药物等。OAD失效率失效率 药物 原发性 继发性 SU 1530%510%/年 双胍类 10%510%/年 -糖苷酶抑制剂？TZDs 能够高达25%？2 2型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗型糖尿病患者短期胰岛素强化或替代治疗 重新恢复口服药治疗指征重新恢复口服药治疗指征 空腹及餐后血糖达称心控制程度空腹及餐后血糖达称心控制程度 全日胰岛素总量已减少到全日胰岛素总量已减少到30u30u以下以下 空腹血浆空腹血浆C C肽肽0.4nmol/L0.4nmol/L，餐后餐后C C肽肽0.8-1.0nmol/L0.8-1.0nmol/L 应激已消除应激已消除4合并应激形状如感染尤其是肺结核、手术、合并应激形状如感染尤其是肺结核、手术、创伤、烧伤及心脑血管事件急性期，多数仅需短创伤、烧伤及心脑血管事件急性期，多数仅需短 期运用期运用5伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和伴急性并发症如高渗非酮症昏迷、酮症酸中毒和 乳酸酸中毒者乳酸酸中毒者 6伴严重慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、伴严重慢性并发症如糖尿病肾病、视网膜病变、神经病变、神经病变、心脏病变、下肢坏疽及肝功能不全者心脏病变、下肢坏疽及肝功能不全者7合并营养不良合并营养不良8预备妊娠或合并妊娠，经饮食控制餐后预备妊娠或合并妊娠，经饮食控制餐后2小时血小时血 糖糖6.7 mmol/L者者胰岛素运用方案皮下胰岛素运用方案皮下 皮下胰岛素常用方案和顺应证皮下胰岛素常用方案和顺应证方案方案 早餐前早餐前 西餐前西餐前 晚餐前晚餐前 睡前睡前 顺应证顺应证方案方案1 RI RI RI NPH 强化治疗、手术前血糖控制强化治疗、手术前血糖控制 超短效超短效 超短效超短效 超短效超短效 NPH或超长效或或超长效或PZI方案方案2 RI+PZI RI+PZI 维持治疗维持治疗 预混胰岛素预混胰岛素 预混胰岛素预混胰岛素 维持治疗维持治疗 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物 维持治疗维持治疗 NPH NPH 维持治疗维持治疗 方案方案3 RI+PZI RI NPH 维持治疗维持治疗 预混胰岛素预混胰岛素 诺和灵诺和灵R NPH RI RI RI 少用或不建议少用或不建议1DM)胰岛素与胰岛素与OAD结合治疗结合治疗 方案 顺应证方案1 OAD睡前NPH OAD原发性或继发性失效方案2 胰岛素糖苷酶抑制剂 伴餐后高血糖方案3 胰岛素Met和/或TZD 伴空腹高血糖或胰岛素剂量 较大或肥胖型糖尿病OAD：oral anti-diabetic drugs-口服抗糖尿病药物。胰岛素替代治疗运用程序胰岛素替代治疗运用程序1型糖尿病确定起始量 0.5-0.8U/Kg.d强化分次三短+NPH或PZI或超长效 早RI 25-30%中RI15-20%晚RI 20-25%睡前NPH20%根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次预混胰岛素或RI+PZI：早2/3，晚1/3左右胰岛素替代治疗运用程序胰岛素替代治疗运用程序2型糖尿病型糖尿病确定起始量确定起始量 0.3-0.8U/Kg.d强化分次三短强化分次三短+NPH或或PZI或超长效或超长效 早早RI 25-30%中中RI15-20%晚晚RI 20-25%睡前睡前NPH20%三次：总量除三次：总量除3得均数，早均数得均数，早均数+2，中均数，中均数-2；晚均数晚均数根据血糖调整剂量根据血糖调整剂量血糖控制稳定，转为一日两次或改饮食血糖控制稳定，转为一日两次或改饮食+口服药物口服药物2型糖尿病胰岛素结合治疗型糖尿病胰岛素结合治疗 口服药失效(2种或3种结合)维持口服药剂量不变+睡前NPH或PZI或超长效 起始量:0.1-0.2U/kg.d 根据空腹血糖调整剂量,调整睡前胰岛素剂量 血糖控制理想,减少口服药物;假设NPH用量大于30U/d,停口 服药物改胰岛素替代治疗 四胰岛素新的给药途径四胰岛素新的给药途径吸入胰岛素吸入胰岛素 胰岛素滴鼻：生物利用度低，吸收变异度大，临床不适胰岛素滴鼻：生物利用度低，吸收变异度大，临床不适用。用。肺吸胰岛素肺吸胰岛素:平安有效，可降低餐后血糖，依从性较平安有效，可降低餐后血糖，依从性较好好胰岛素泵胰岛素泵 体外便携式：皮下继续输注，模拟生理性胰岛素分泌体外便携式：皮下继续输注，模拟生理性胰岛素分泌 植入型胰岛素泵：腹腔内导入胰岛素，体外控制器调理植入型胰岛素泵：腹腔内导入胰岛素，体外控制器调理 植入型血糖感受器植入型血糖感受器+植入型胰岛素泵植入型胰岛素泵闭环系统，自动闭环系统，自动调理调理口服或口含胰岛素口服或口含胰岛素 利用各种载体如外表活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米利用各种载体如外表活性剂、脂质体、酶抑制剂和纳米颗粒等减颗粒等减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。少胃肠道对胰岛素的破坏和降解并促进吸收。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。动物实验有效，临床疗效有待进一步明确。传传 统统 注注 射射 器器 笔笔 形形 注注 射射 器器 高高 科科 技技 电电 子子 给给 药药 器器 胰岛素注射系统的开展胰岛素注射系统的开展 1922年1985年1999年留意胰岛素的规格留意胰岛素的规格 笔式人胰岛素：笔式人胰岛素：100Uml300U单位单位/瓶瓶 瓶装胰岛素：瓶装胰岛素：40Uml。400U单位单位/瓶瓶胰岛素的储存胰岛素的储存 储存在储存在2 8度，有效期内平安运用。度，有效期内平安运用。防止冰冻和日晒。防止冰冻和日晒。瓶装在室温大约瓶装在室温大约25度可储存六周左右。度可储存六周左右。笔式胰岛素在被装入胰岛素笔中运用后，可运笔式胰岛素在被装入胰岛素笔中运用后，可运用或携带周围左右，不应再将其储存在冷藏室中。用或携带周围左右，不应再将其储存在冷藏室中。基因治疗基因治疗 经过转基因技术使胰岛经过转基因技术使胰岛B细胞外的体细细胞外的体细胞获得合成、调控和分泌胰岛素的才干，胞获得合成、调控和分泌胰岛素的才干，用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻用于治疗胰岛素缺乏的糖尿病，可望彻底根治糖尿病。目前主要在进展体外和底根治糖尿病。目前主要在进展体外和动物实验，运用到临床上尚需相当长的动物实验，运用到临床上尚需相当长的时间。时间。胰岛胰岛B细胞替代治疗细胞替代治疗 胰腺移植：胜利可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所胰腺移植：胜利可治愈糖尿病，但免疫抑制剂所带来的风险和价钱能够超越了其治疗作用带来的风险和价钱能够超越了其治疗作用 胰胰-肾结合移植：有价值肾结合移植：有价值 胰岛移植：人胰岛自体移植、人胰岛成人或胚胰岛移植：人胰岛自体移植、人胰岛成人或胚胎胰胎胰 岛同种异体移植、异种移植岛同种异体移植、异种移植猪猪 可反复进展、微创、有效，但仍可反复进展、微创、有效，但仍存存 在免疫排在免疫排 斥的问题，须权衡利益斥的问题，须权衡利益-风险的关风险的关系系 肾移植肾移植-结合胰岛移植：有条件可开展结合胰岛移植：有条件可开展 胰岛干细胞移植胰岛干细胞移植:在实验和根底研讨阶段在实验和根底研讨阶段能够的副作用能够的副作用 低血糖：剂量过大、剂量错误、饮食未合低血糖：剂量过大、剂量错误、饮食未合理配合、运动量添加、结合用药等。理配合、运动量添加、结合用药等。其他：胰岛素抵抗、下肢浮肿、过敏反响、其他：胰岛素抵抗、下肢浮肿、过敏反响、屈光不正、皮下脂肪萎缩、体重添加等。屈光不正、皮下脂肪萎缩、体重添加等。胰岛素治疗的胰岛素治疗的“抵抗抵抗 来自患者来自患者惧怕注射带来的疼痛惧怕注射带来的疼痛给生活带来一些不便，公众场所给生活带来一些不便，公众场所担忧担忧“低血糖低血糖认识未到位：认识未到位：2型糖尿病为型糖尿病为“非胰岛素依赖性、所谓的非胰岛素依赖性、所谓的“成瘾性和成瘾性和“依依赖性等赖性等视力妨碍，老年高龄视力妨碍，老年高龄 来自医务人员来自医务人员胰岛素运用指征掌握不当，该用未用胰岛素运用指征掌握不当，该用未用胰岛素的运用方法和剂量的调整掌握不够胰岛素的运用方法和剂量的调整掌握不够没有时间向病人引见和解释没有时间向病人引见和解释认识未到位；认识未到位；5 担忧低血糖。担忧低血糖。2型糖尿病治疗的新希望肠促胰素及其类似物肠促胰岛素的生理功能 肠促胰岛素:是肠道分泌的激素，可调理胰岛素对摄食的反响 进食后由小肠内分泌细胞分泌 协助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反响 肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60左右Nauck MA,et al.J Clin Endocrinol Metab.1986;63:492-497;Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940.肠促胰岛素：GLP-1 及 GIPGLP-1及GIP为体内两种主要的肠促胰素：胰高糖素样肽1(GLP-1)主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌作用于体内多个部位:胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等其作用是经过特异受体介导的葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的作用部位：主要作用于胰腺 细胞;也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等其作用是经过特异受体介导的Drucker DJ.Diabetes Care.2003;26:2929-2940;Thorens B.Diabetes Metab.1995;21:311-318;Baggio LL,Drucker DJ.Gastroenterology.2007;132:2131-2157;Nyberg J,et al.J Neurosci.2005;25:1816-1825.艾塞那肽(Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一种蛋白质与人GLP-1约有50的同源性体外实验中与人 细胞外表GLP-1受体结合,对GLP-1受体的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解灭活作用艾塞那肽:一种肠促胰岛素分泌激素拟似物Adapted from Nielsen LL,et al.Regulatory Peptides.2004;117:77-88.Reprinted from Regulatory Peptides,117,Nielsen LL,et al,Pharmacology of exenatide(synthetic exendin-4):a potential therapeutic for improved glycaemic control of type 2 diabetes,77-88,2004,with permission from Elsevier for English use only.DPP-4灭活位点灭活位点H G E G T F T S D L S K Q M E E E A V R L F I E W L K N G G P S S G A P P P S NH2H A E G T F T S D V S S Y L E G Q A A K E F I A W L V K G R NH2艾塞那肽艾塞那肽人GLP-12型糖尿病患者中艾塞那肽作用小结 添加1相及2相胰岛素反响1 抑制胰高糖素分泌的不适当升高2 延缓食物胃排空时间3 降低空腹及餐后血糖4 降低24小时血糖谱5 3年内继续改善 A1C*,6 3年内继续降低体重*,6*Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials1.Fehse F,et al.J Clin Endocrinol Metab.2005;90:5991-5997;2.Kolterman OG,et al.J Clin Endocrinol Metab.2003;88:3082-3089;3.Linnebjerg H,et al.Regul Pept.2021 Jul 16.Epub ahead of print;4.Data on file,Amylin Pharmaceuticals,Inc.;5.Schwartz SL,et al.Clin Ther.2021;30:858-867;6.Klonoff DC,et al.Curr Med Res Opin.2021;24:275-286.DPP-4抑制剂作用机制DPP-4 抑制血浆 GLP-1程度 DPP-4 抑制剂可阻止活性GLP-1降解,但不刺激GLP-1分泌或阻止GLP-1从肾脏的快速去除1-3 DPP-4抑制剂还能够经过对L细胞的负反响抑制造用降低 GLP-1的分泌3,4 欧洲有两种DPP-4抑制剂上市:西他列汀和维格列汀5 美国仅有西他列汀上市61.Drucker DJ.Diabetes Care.2007;30:1335-1343;2.Herman GA,et al.J Clin Endocrinol Metab.2006;91:4612-4619;3.DPP-4:glucagon/dpp4.html.Updated June 9,2021.Accessed June 25,2021 4.Deacon DF,et al.J Endocrinology.2002;172:355-362.5.Vildagliptin approval:drugdevelopment-technology/projects/vildagliptin/.Accessed June 25,2021;6.FDA News:fda.gov/bbs/topics/NEWS/2006/NEW01492.html.Published October 17,2006.Accessed August 7,2021.2型糖尿病患者中DPP-4抑制剂作用小结防止活性 GLP-1降解1,2改善胰岛素分泌1,2降低胰高糖素程度1,2不延缓胃排空 2降低餐后血糖2,3降低空腹血糖4,5降低 A1C4,5不降低体重5,61.Herman GA,et al.J Clin Endocrinol Metab.2006;91:4612-4619;2.Vella A,et al.Diabetes.2007;56:1475-1480;3.Aschner P,et al.Diabetes Care.2006;29:2632-2637;4.Pi-Sunyer FX,et al.Diabetes Res Clin Pract.2007;76:132-;5.Zerilli T and Pyon EY.Clin Ther.2007;29(12):2614-2634;6.Bolli G,et al.Diabetes Obes Metab.2021;10:82-90.*当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险艾艾塞塞那那肽肽 继续控制HbA1c可以降低体重低血糖风险低*葡萄糖依赖的胰岛素分泌需求更多对心血管长期维护作用的研讨主要的不良反响为恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等，恶心主要见于运用早期，多数随时间延伸而逐渐消逝本品为预充笔，每天两次餐前1小时内注射，无需根据进餐量或运动量调整剂量*当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险当艾塞那肽与磺脲类合用时，会增高低血糖风险艾艾塞塞那那肽肽 继续控制HbA1c可以降低体重低血糖风险低*葡萄糖依赖的胰岛素分泌需求更多对心血管长期维护作用的研讨主要的不良反响为恶心、呕吐、腹泻、抖动、头晕、头痛、消化不良等，恶心主要见于运用早期，多数随时间延伸而逐渐消逝本品为预充笔，每天两次餐前1小时内注射，无需根据进餐量或运动量调整剂量艾塞那肽初诊初诊2型糖尿病型糖尿病HbA1c7%饮食和运动，定期监饮食和运动，定期监测血糖和测血糖和HbA1c7%HbA1c9%单一药物治疗单一药物治疗肥胖或超重：抗高血糖药物肥胖或超重：抗高血糖药物非肥胖者：非肥胖者：胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂监测血糖：监测血糖：36月内使月内使 HbA1c降至降至6。5%以下以下 必要时早期结合用药必要时早期结合用药HbA1c9%结合口服药物或短期胰岛结合口服药物或短期胰岛素强化治疗素强化治疗监测血糖：监测血糖：36月内使月内使HbA1c降至降至6。5%以下以下HbA1c与与2型糖尿病的治疗战略型糖尿病的治疗战略选择抗糖尿病药物原那么选择抗糖尿病药物原那么 平安第一,有效第二,适当思索价钱 小剂量开场,个体化治疗 早期结合,合理搭配 早期结合和替代胰岛素 明确科学道理正确运用根底知识不能生搬硬套外来规律以中国人的生活习惯和实践情况制定诊治方案按正确的监测和治疗顺序治疗疾病谢谢