03本药物代谢动力学

1第三章第三章 药物代谢动力学药物代谢动力学（Pharmacokinetics）药理学总论药理学总论2药物代谢动力学药物代谢动力学Pharmacokinetics 简称药动学，研究药物在机体的作用下所简称药动学，研究药物在机体的作用下所发生的变化及其规律的学科。发生的变化及其规律的学科。？3前瞻思考？前瞻思考？1.1.药物跨膜转运的方式有哪些？各具的特点？药物跨膜转运的方式有哪些？各具的特点？2.2.什么是什么是 吸收、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑吸收、分布、代谢、排泄、首过消除、再分布、血脑屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？屏障、胎盘屏障、肝药酶、肝药酶诱导剂和抑制剂、肝肠循环？3.3.什么是什么是 峰浓度、达峰时间、峰浓度、达峰时间、AUCAUC、一级动力学消除、零级动力、一级动力学消除、零级动力学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除学消除、生物利用度、表观分布容积、消除半衰期、血浆清除率、血浆稳态浓度？率、血浆稳态浓度？4药物代谢动力学药物代谢动力学讲授内容：讲授内容：药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运药物的体内过程药物的体内过程体内药量（药物浓度）体内药量（药物浓度）-时间关系时间关系药物消除动力学药物消除动力学房室模型房室模型药代动力学重要参数药代动力学重要参数药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化5药物体内过程药物体内过程即：机体对药物的处置即：机体对药物的处置 （disposition）吸收吸收(absorption)分布分布 (distribution)代谢代谢(metabolism)生物转化生物转化 排泄排泄 (excretion)67第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 一、药物在体内的跨膜转运方式一、药物在体内的跨膜转运方式滤过滤过 (filtration)简单扩散简单扩散(simple diffusion)载体转运载体转运(carrier-mediated transport)主动转运主动转运(active transport)易化扩散易化扩散(facilitated diffusion)胞裂外排胞裂外排（exocytosis）跨膜转运（跨膜转运（Membrane TransferMembrane Transfer）ATPADP-Pisimple diffusioncarrier-mediatedendocytosisactivefacilitated98（一）滤过（一）滤过（filtration）定义：定义：水溶性水溶性的的极性药物分子，借助于膜两侧的极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性通道水性通道，由，由细胞膜一侧到达另一侧。细胞膜一侧到达另一侧。如：肾小球滤过。如：肾小球滤过。10 特点：特点：1 1）水溶性物质；）水溶性物质；2 2）顺浓度差，高）顺浓度差，高低；低；3 3）通过细胞膜的水性通道；）通过细胞膜的水性通道；4 4）不耗能，不需要载体；）不耗能，不需要载体；5 5）无饱和性，无竞争性抑制；）无饱和性，无竞争性抑制；11（二）简单扩散（二）简单扩散(Simple diffusion)绝大多数药物通过生物膜的方式绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动转运，也称被动转运(Passive diffusion)。是药物转运的最常见、最重要的形式。是药物转运的最常见、最重要的形式 。定义：定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。质层，顺浓度差通过细胞膜。12 简单扩散过程？简单扩散过程？1.1.药物首先分散在水相（利用水溶性）；药物首先分散在水相（利用水溶性）；2.2.进入脂层（利用脂溶性）；进入脂层（利用脂溶性）；3.3.从脂层通过扩散进入膜的另一侧；从脂层通过扩散进入膜的另一侧；4.4.终止时间终止时间：在膜两侧浓度相等时，达到动态平衡。在膜两侧浓度相等时，达到动态平衡。131 1）绝大多数药物按此方式转运；）绝大多数药物按此方式转运；2 2）顺浓度差，高）顺浓度差，高低；低；3 3）通过细胞膜脂质层；）通过细胞膜脂质层；4 4）不需要载体，不耗能；）不需要载体，不耗能；5 5）无饱和性，无竞争性抑制；）无饱和性，无竞争性抑制；特点特点7：146 6）药物通过胞膜的速度受药物）药物通过胞膜的速度受药物理化性质理化性质的影响；的影响；药物分子大小；药物分子大小；药物脂溶性；药物脂溶性；药物解离状况；药物解离状况；分子量小、脂溶性高分子量小、脂溶性高、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。、极性小、非解离型的药物容易透过细胞膜。157 7）药物通过细胞膜的速度受）药物通过细胞膜的速度受环境环境pHpH的影响的影响 -离子障离子障 ion-trapping 大多数药物为弱酸性或弱碱性；大多数药物为弱酸性或弱碱性；原则：原则：药物解离程度药物解离程度脂溶性脂溶性 跨膜转运跨膜转运 效应效应。16 离子型分子带有离子型分子带有正电荷或负电荷正电荷或负电荷不易跨膜转运，不易跨膜转运，被限制在膜的一侧的现象被限制在膜的一侧的现象 称为离子障（称为离子障（ion trapping）。）。离子障（离子障（ion trapping）17Handerson-Hasselbalch公式pKapKa是解离常数是解离常数(Ka)(Ka)pKapKa决定药物分子解离量决定药物分子解离量18pKapKa值的概念值的概念 pKapKa值值是弱酸性或弱碱性药物在是弱酸性或弱碱性药物在50%50%解离时溶液的解离时溶液的pHpH值。值。注意：注意：pKapKa值不是药物自身的值不是药物自身的pHpH值。值。药物离子化程度受自身药物离子化程度受自身pKapKa值及所在溶液的值及所在溶液的pHpH值决定。值决定。19体液体液pHpH值对值对弱酸或弱碱性药物解离的影响弱酸或弱碱性药物解离的影响 20小小 结结 pHpH值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。值较高（碱化），酸性药物解离多，碱性药物解离少。pHpH值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多。值较低（酸化），酸性药物解离少，碱性药物解离多。-酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。酸酸碱碱易跨膜，酸碱碱酸难跨膜。21pKapKa值概念的值概念的应用应用 在生理情况下细胞内液在生理情况下细胞内液pHpH为为7.07.0，细胞外液及血浆为，细胞外液及血浆为7.47.4。例子：例子：（弱酸性药物）弱酸性药物）1 1、提升血液、提升血液pHpH值可使弱酸性药物向细胞外转运；值可使弱酸性药物向细胞外转运；2 2、降低血液、降低血液pHpH值使其向细胞内浓集。值使其向细胞内浓集。22某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周加速脑内药物排至外周,并从尿中排出？并从尿中排出？问 题23 定义：定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物质或药物释出的过程。释出的过程。特点：特点：选择性选择性(seletivity)饱和性饱和性(saturation)竞争性（竞争性（competition,竞争性抑制）竞争性抑制）（三）载体转运（三）载体转运241.1.易化扩散易化扩散 facilitated diffusion1 1）顺浓度差，高）顺浓度差，高低；低；2 2）不消耗能量；）不消耗能量；3 3）需要载体；）需要载体；4 4）有选择性，饱和性，竞争性；）有选择性，饱和性，竞争性；252.2.主动转运主动转运 active transport1 1）是少数药物转运方式；）是少数药物转运方式；2 2）逆浓度差，低）逆浓度差，低高，耗能；高，耗能；3 3）需要载体；）需要载体；4 4）有饱和性和竞争性抑制；）有饱和性和竞争性抑制；26被动转运被动转运主动转运主动转运定义定义依赖膜两侧浓度差顺浓度梯依赖膜两侧浓度差顺浓度梯度转运（高度转运（高低）低）不依赖膜两侧浓度差逆浓不依赖膜两侧浓度差逆浓度梯度转运（低度梯度转运（低高）高）特点特点 不需要载体不需要载体 不消耗能量不消耗能量 无饱和现象无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争不同药物同时转运时无竞争性抑制现象性抑制现象 当可跨膜转运的药物分子在当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态膜两侧浓度相等时达到动态平衡平衡 需要载体需要载体 特异性特异性 选择性选择性 消耗能量消耗能量 有饱和现象有饱和现象 同一载体同时转运不同药同一载体同时转运不同药物时，有竞争性抑制现象物时，有竞争性抑制现象 当膜一侧的药物转运完毕当膜一侧的药物转运完毕时转运即停止时转运即停止应用应用大多数脂溶性药物大多数脂溶性药物少数药物和关键离子少数药物和关键离子（如（如NaNa+、CaCa2+2+、K K+）被动转运（简单扩散）与主动转运的区别？被动转运（简单扩散）与主动转运的区别？27二、影响药物通透细胞膜的因素二、影响药物通透细胞膜的因素 药物的物化性质药物的物化性质（分子量、脂溶度、解离度（分子量、脂溶度、解离度通透系数）通透系数）1.1.影响因素影响因素 膜面积、厚度膜面积、厚度 体液体液pHpH 膜两侧药物浓度差（膜两侧药物浓度差（C C1 1 C C2 2）组织血流量组织血流量2.Fick2.Fick定律定律28吸收吸收 Absorption；分布分布 Distribution；代谢代谢 Metabolism；排泄排泄 Excretion；第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程29一、吸收一、吸收 absorption定义：用药部位定义：用药部位 血液循环；血液循环；意义意义:反映药物起效快慢、作用强弱；反映药物起效快慢、作用强弱；重要参数：重要参数：达峰时间（达峰时间（T Tmaxmax ）；）；峰浓度（峰浓度（C Cmaxmax）；）；药药-时曲线下面积（时曲线下面积（AUCAUC）30hPlasma concentrationAUCArea under curve峰浓度（峰浓度（Cmax）曲线下面积（曲线下面积（AUC）单位：ngh/mL 反映药物体内总量达峰时间（达峰时间（Tmax）31 影响药物吸收的因素：影响药物吸收的因素：1.1.药物理化性质；药物理化性质；2.2.给药途径；给药途径；3.3.药物剂型；药物剂型；4.4.影响药物从消化道内吸收的主要因素；影响药物从消化道内吸收的主要因素；321.1.药物理化性质：药物理化性质：分子量；分子量；脂溶性；脂溶性；解离度；解离度；问题：什么样的药物容易被吸收？问题：什么样的药物容易被吸收？332.2.给药途径给药途径常见的给药方式：常见的给药方式：静脉静脉 、吸入、吸入 、舌下和直肠、肌内注射、舌下和直肠、肌内注射 、皮下注射、皮下注射 、口服口服 、皮肤、皮肤吸收速度：？吸收速度：？34（一）口服给药（一）口服给药 per per osos，popo 1.1.最常用，方便、经济和安全；最常用，方便、经济和安全；2.2.从胃肠粘膜吸收，主要在肠道；从胃肠粘膜吸收，主要在肠道；3.3.吸收慢且不规则；吸收慢且不规则；4.4.不适于昏迷、抽搐或不合作的病人；不适于昏迷、抽搐或不合作的病人；5.5.受受首过消除首过消除等许多因素影响。等许多因素影响。？3528口服给药口服给药 (Oral ingestion)吸收部位主要在小肠吸收部位主要在小肠 停留时间长，绒毛吸收面积大。停留时间长，绒毛吸收面积大。毛细血管壁孔道大，血流丰富；毛细血管壁孔道大，血流丰富；pH5pH58 8，对药物解离影响小。，对药物解离影响小。胃肠道各部位的胃肠道各部位的吸收面大小吸收面大小(m(m2 2)口腔口腔 0.5-l.00.5-l.0 直肠直肠 0.020.02 胃胃 0.1-0.20.1-0.2 小肠小肠 100100 大肠大肠 0.04-0.070.04-0.073630首过消除首过消除 (First pass eliminaiton)药物经肝门静脉药物经肝门静脉入全身循环入全身循环上腔静脉上腔静脉药物经肝门静药物经肝门静脉入肝脏脉入肝脏小肠吸收药物小肠吸收药物37 首过消除首过消除(first pass elimination)某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中的酶某些药物首次通过肠壁或经肝门静脉时，被其中的酶所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代所代谢，致使进入体循环药量减少的一种现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。谢、首关效应或第一关卡效应。问题：首过消除高，则生物利用度问题：首过消除高，则生物利用度低低？38（二）吸入（呼吸道给药，（二）吸入（呼吸道给药，inhalation）定义：定义：经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式；经口鼻吸入的药物从肺泡吸收的给药方式；肺泡上皮细胞能吸收肺泡上皮细胞能吸收5 5 m m左右微粒，左右微粒，肺泡表面积大肺泡表面积大(达达200m200m2 2)，适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂适用于挥发性药物和气体药物，如鼻炎喷雾剂 ；39（三）局部用药（三）局部用药 完整的皮肤吸收能力差完整的皮肤吸收能力差 ；适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏适用于脂溶性高的药或加促皮吸收的药剂，如皮康王、无极膏 。问题生活当中，还有哪些是局部给药？问题生活当中，还有哪些是局部给药？40（四）舌下、直肠给药（四）舌下、直肠给药 口腔吸收口腔吸收 无首过消除现象，起效快；无首过消除现象，起效快；吸收面积小；吸收面积小；药物溶出难；药物溶出难；用于少数用量小及脂溶性高的药物。如：硝酸甘油用于少数用量小及脂溶性高的药物。如：硝酸甘油 直肠吸收直肠吸收吸收面积小；吸收面积小；吸收速度慢而不规则；吸收速度慢而不规则；仍有首过消除；仍有首过消除；用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人。用于少数刺激性强的药物或不能口服药物的病人。41（五）注射给药（五）注射给药 静脉注射静脉注射(intravenous injection,iv)；静脉滴注静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)；肌内注射肌内注射(intramuscular injection,im)；皮下注射皮下注射(subcutaneous injection,sc)；42肌内和皮下给药肌内和皮下给药 特点：特点：通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）；通过毛细血管壁吸收（简单扩散、滤过）；可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响；可避免胃肠液中酸碱及消化酶对药物的影响；可避免首过消除现象；可避免首过消除现象；给药剂量准确；给药剂量准确；药物效应快速显著。药物效应快速显著。影响因素：影响因素：药物在组织间液的药物在组织间液的溶解度溶解度；注射部位注射部位血流量血流量；注射药物注射药物剂型剂型。43血管内给药血管内给药 方式：静脉注射、方式：静脉注射、静脉滴注静脉滴注。无吸收过程，可迅速起效；无吸收过程，可迅速起效；适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物适用于治疗指数小、药物容积大、不易吸收或刺激性强的药物不同途径给药吸收速度排序：不同途径给药吸收速度排序：吸入吸入 舌下、直肠给药舌下、直肠给药 肌内肌内 皮下皮下 口服口服 皮肤给药皮肤给药 44给药方式与血药浓度的关系给药方式与血药浓度的关系“能吃药最好不打针，能打针最好不挂水。”464 4.影响药物从影响药物从消化道内消化道内吸收的主要因素吸收的主要因素 A.A.物理化学因素物理化学因素B.B.生物学因素生物学因素 (1)(1)胃肠胃肠pHpH(2)(2)胃排空速度和肠蠕动胃排空速度和肠蠕动(3)(3)胃肠食物及其他内容物胃肠食物及其他内容物3.3.药物剂型药物剂型 47二、分布二、分布(distribution)大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。定义：药物从血循环定义：药物从血循环 器官组织；器官组织；特点：特点：不同步，不均匀；不同步，不均匀；靶器官的靶器官的浓度浓度决定药理作用的决定药理作用的强度强度；药物局部的蓄积可能产生毒性作用。药物局部的蓄积可能产生毒性作用。48药物分布规律药物分布规律 药物由静脉回流到心脏，从动脉药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大先向体循环血流量相对大的的组织器官分布，再转向组织器官分布，再转向血流量相对小血流量相对小的组织器官，最后达到的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。各组织间分布的动态平衡。49血浆蛋白结合率；血浆蛋白结合率；器官血流量；器官血流量；组织细胞结合；组织细胞结合；体液体液pHpH值和药物理化性质；值和药物理化性质；体内屏障；体内屏障；影响分布的因素影响分布的因素5051特点：特点：分子量大；分子量大；不能跨膜转运；不能跨膜转运；暂时失去药理活性；暂时失去药理活性；不被肝代谢灭活；不被肝代谢灭活；不被肾排泄。不被肾排泄。性质：性质：结合型药物结合型药物 药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合游离型药物游离型药物 +血浆蛋白血浆蛋白可逆性、饱和性、竞争性置换。可逆性、饱和性、竞争性置换。52A A 药：药：99%99%B B 药：药：98%98%药物与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合-竞争置换竞争置换A A 药：释放药：释放98%98%A A 药游离型药药游离型药物浓度上升物浓度上升98%98%，理论上可达理论上可达100%100%。53 3.3.组织细胞结合组织细胞结合具选择性、特殊的亲和力，不均匀分布。具选择性、特殊的亲和力，不均匀分布。2.2.器官血流量器官血流量 高灌注量组织高灌注量组织分布速度快分布速度快,药量多；低灌注量相反。药量多；低灌注量相反。54胞内外分布胞内外分布pH7.4pH7.4PHPH值对药物分布的影响：值对药物分布的影响：弱酸性药物弱酸性药物 弱碱性药物弱碱性药物理化性质对药物分布的影响：理化性质对药物分布的影响：分子大小分子大小 脂溶性高低脂溶性高低 解离度解离度4.4.体液体液pHpH值和药物理化性质值和药物理化性质pH7.0pH7.055血脑屏障血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)是是血脑血脑、血脑脊液血脑脊液及脑脊液脑三种屏障及脑脊液脑三种屏障的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。的总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。特点：特点：脂溶性或小分子药物可通过；脂溶性或小分子药物可通过；葡萄糖以载体转运方式通过；葡萄糖以载体转运方式通过；可变性，炎症时通透性可变性，炎症时通透性5.5.体内屏障体内屏障 56血脑屏障血脑屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛细血管由毛细血管壁和壁和N N胶质细胶质细胞构成胞构成非脑细胞非脑细胞脑细胞脑细胞57血眼屏障血眼屏障(blood-eye barrier)循环血液与眼球内组织液之间的屏障。循环血液与眼球内组织液之间的屏障。胎盘屏障胎盘屏障(placental barrier)是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障；是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障；与一般毛细血管无显著差别；与一般毛细血管无显著差别；不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响。58定义：定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。在体内消除的重要途径。药物的消除方式主要为生物转化：药物的消除方式主要为生物转化：1.1.有效物有效物 无效物无效物 大多数药物；大多数药物；2.2.无效物无效物 有效物有效物 可的松可的松氢化可的松；氢化可的松；3.3.无毒无毒 有毒有毒 对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚代谢物代谢物肝毒性；肝毒性；4.4.有效物有效物 有效物有效物 利福平利福平乙酰基利福平；乙酰基利福平；三、代谢（生物转化）三、代谢（生物转化）59 药药物物极性极性 水溶性水溶性 酶酶排泄排泄(相相)结合结合化学结构改变化学结构改变活活化化失失活活(相相)氧氧化还原水化还原水解解酶酶药物代谢过程药物代谢过程引入或脱去引入或脱去(-OH(-OH、-CH3-CH3、-NH2-NH2、-SH)-SH)60药物代谢酶药物代谢酶 专一性酶专一性酶 AChEAChE MAO MAO 非专一性酶非专一性酶肝脏微粒体混合功能酶系统（肝药酶）肝脏微粒体混合功能酶系统（肝药酶）特点：特点：1.1.主要氧化酶是细胞色素主要氧化酶是细胞色素P-450P-450；2.2.作用专一性低；作用专一性低；3.3.多态性，个体差异性大；多态性，个体差异性大；4.4.活性易变，可被诱导或抑制。活性易变，可被诱导或抑制。61细胞色素细胞色素P450P450酶系统酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）药酶的诱导与抑制：药酶的诱导与抑制：肝药酶诱导（剂）：肝药酶诱导（剂）：如，利福平、乙醇、卡马西平如，利福平、乙醇、卡马西平 肝药酶抑制（剂）：肝药酶抑制（剂）：如，红霉素、异烟肼如，红霉素、异烟肼 对对 华法林、丙磺舒；华法林、丙磺舒；双香豆素、保泰松双香豆素、保泰松 对对 苯妥英的代谢产物；苯妥英的代谢产物；西咪替丁西咪替丁 对对 华法林、地西泮；华法林、地西泮；自身诱导：自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，致使药物自药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，致使药物自身代谢加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）身代谢加快。（苯巴比妥、苯妥英、保泰松）基础药物的药理作用和毒性反应增强或减弱。基础药物的药理作用和毒性反应增强或减弱。62CYP2E1CYP1A1/2Non-CYPenzymesCYP3A4/5/7CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2C8CYP2C9CYP2C19CYP 2D6细胞色素细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP)一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族63四、排泄四、排泄 excretion药物原形药物原形/代谢产物通过排泄器官排出体外的转运过程。代谢产物通过排泄器官排出体外的转运过程。排泄器官：排泄器官：肾脏（尿），胆道（粪），肺，腺体等。肾脏（尿），胆道（粪），肺，腺体等。641.1.肾脏排泄肾脏排泄 肾脏是最重要肾脏是最重要的排泄器官。的排泄器官。651 1）肾小球滤过）肾小球滤过 滤过，取决于分子大小；滤过，取决于分子大小；仅仅游离型药物及其代谢产物能通过；游离型药物及其代谢产物能通过；2 2）肾小管分泌）肾小管分泌 主动转运；主动转运；竞争性抑制竞争性抑制 （青霉素（青霉素&丙磺舒）丙磺舒）抑制分泌抑制分泌。！663 3）肾小管重吸收）肾小管重吸收 （简单）扩散（简单）扩散-被动转运；被动转运；分子量低、脂溶性高、非解离型多，分子量低、脂溶性高、非解离型多，重吸收重吸收，排泄慢。，排泄慢。尿液尿液pHpH：弱酸性药物在碱性尿中解离多，排泄多（阿司匹林）；弱酸性药物在碱性尿中解离多，排泄多（阿司匹林）；弱碱性药物在酸性尿中解离多，排泄多（苯丙胺）；弱碱性药物在酸性尿中解离多，排泄多（苯丙胺）；67肾脏排泄的意义肾脏排泄的意义1.1.药物经肾浓缩，在尿中浓度高。药物经肾浓缩，在尿中浓度高。治疗泌尿系统感染（如链霉素）；治疗泌尿系统感染（如链霉素）；引起不良反应（如磺胺药损害肾脏）；引起不良反应（如磺胺药损害肾脏）；2.2.改变改变pHpH可使药物疗效增加可使药物疗效增加/药物排泄增加。药物排泄增加。碱化尿液使氨基糖苷类抗菌作用增强；碱化尿液使氨基糖苷类抗菌作用增强；巴比妥类中毒时，碱化尿液加速其排出；巴比妥类中毒时，碱化尿液加速其排出；3.3.肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄的药物。肾功能不良时，慎用或禁用经肾排泄的药物。68 肝肠循环肝肠循环经经胆汁胆汁排入肠腔的药物排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细部分可再经小肠上皮细胞吸收，经肝脏进入血胞吸收，经肝脏进入血液循环，形成的肝液循环，形成的肝胆胆汁汁小肠间的循环。小肠间的循环。LiverBile ductGut2.2.消化道排泄消化道排泄69肝肠循环肝肠循环 hepatoenteral circulation 意义意义治疗胆道感染（如四环素、红霉素等治疗胆道感染（如四环素、红霉素等 ）；）；有肝肠循环药物，作用明显延长，有肝肠循环药物，作用明显延长，若中止肝肠循环若中止肝肠循环，促进，促进药物排出，可解毒（如洋地黄毒苷）。药物排出，可解毒（如洋地黄毒苷）。703.3.其它排泄途径其它排泄途径肺挥发性药物，酒精；肺挥发性药物，酒精；乳汁乳汁（偏酸性），（偏酸性），弱碱性药物（吗啡，丙基硫氧嘧啶）弱碱性药物（吗啡，丙基硫氧嘧啶）容易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用；容易自乳汁排出，哺乳期妇女慎用或禁用；唾液腺，汗腺等；唾液腺，汗腺等；71一、一次给药的药一、一次给药的药-时曲线下面积时曲线下面积药时曲线下面积药时曲线下面积(AUC)：药时曲线下覆药时曲线下覆盖的面积。盖的面积。与吸收与吸收后进入体循环的药量后进入体循环的药量成正比，成正比，反映进入体反映进入体循环药物的总量循环药物的总量，其，其单位是单位是g/(ml g/(ml h)h)。第三节第三节 药量药量-时间关系时间关系72峰浓度峰浓度(Cmax)用药后用药后所能达到的最高血药浓度。所能达到的最高血药浓度。通常与药物剂量成正比，通常与药物剂量成正比，反映药物吸收程度的大小。反映药物吸收程度的大小。达峰时间达峰时间(Tmax)用药用药后达到最高浓度的时间，后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。反映药物的吸收速度。73AUCAUC的计算方法的计算方法B BA A+=AUCAUC00积分法：积分法：C C n n+梯形面积法：梯形面积法：AUCAUC0 0 =AUCAUC00n n7468梯形面积法求AUC0tt75药药-时曲线的意义时曲线的意义药药-时曲线上升段的时曲线上升段的斜率斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小；吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小；降段的降段的坡度坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦；消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦；CmaxCmax的高低和的高低和TmaxTmax的长短：的长短：反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；反映药物吸收程度的大小和吸收速度的快慢；给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线的形态。给药途径、剂量、分布可影响药一时曲线的形态。76二、多次给药的稳态血浆浓度二、多次给药的稳态血浆浓度稳态浓度稳态浓度(坪浓度，坪浓度，CssCss)按照一级动力学消按照一级动力学消除的药物，连续恒速除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，给药或分次恒量给药，当进入体内的药物量当进入体内的药物量等于消除的药物量时，等于消除的药物量时，血药浓度维持基本稳血药浓度维持基本稳定的水平。定的水平。连续恒速给药时的时效曲线连续恒速给药时的时效曲线经经4-54-5个半衰期血药浓度达稳态；个半衰期血药浓度达稳态；78提高给药提高给药频率频率或增加或增加给药剂量给药剂量均不能提前到达稳态浓度，均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内只能改变体内药物总量药物总量或或峰浓度与谷浓度峰浓度与谷浓度之差。之差。稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比稳态浓度的波动幅度与给药间隔成正比 静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动。稳态浓度的高低与给药总量成正比稳态浓度的高低与给药总量成正比 剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。稳态浓度的特点稳态浓度的特点79某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药某病人病情危急，需立即达到稳态浓度以控制，应如何给药s其它方法其它方法s缩短给药间隔时间缩短给药间隔时间s加大剂量加大剂量 临床上常采用负荷量给药。临床上常采用负荷量给药。81第四节第四节 速率类型速率类型 一级动力学消除一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，恒比消除，线性消除线性消除）单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。单位时间内体内药物浓度按恒定比例消除。零级动力学消除零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，恒量消除，非线性消除非线性消除）消除消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。：药物代谢与排泄的总和。82正常用量时出现；正常用量时出现；单位时间内消除某恒定比例的药物；单位时间内消除某恒定比例的药物；消除速率与血药浓度有关；消除速率与血药浓度有关；?在普通坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线在普通坐标系中为曲线，半对数坐标图中为直线 ；t t1/21/2恒定，与血药浓度无关；恒定，与血药浓度无关；C Ct t=C=C0 0e e-k ketett t1/21/2=0.693/=0.693/k ke e 一级动力学消除特点一级动力学消除特点 （机体的消除能力超过剂量）（机体的消除能力超过剂量）dc/dt=-kC83 C Ct t=-=-k k0 0t t+C C0 0t t1/21/2=0.5C=0.5C0 0/K/K 过量用药时出现；过量用药时出现；单位时间消除恒量的药物；单位时间消除恒量的药物；消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关；?在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线 ；t t1/21/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t t1/21/2越长；越长；零级动力学消除特点零级动力学消除特点（剂量超过机体的消除能力）（剂量超过机体的消除能力）dc/dt=-k084时间时间 时间时间零级零级 一级一级 零级零级 对数浓度对数浓度 一级一级浓度浓度 85类型类型衰减衰减方式方式半衰期半衰期血浓度血浓度下降下降不良反应不良反应发生率发生率一级一级恒比恒比不变不变快快低低零级零级恒量恒量变变慢慢高高一级与零级消除动力学的比较一级与零级消除动力学的比较86dCdCdtdt=V Vmaxmax C CK Km m+C C 混合消除动力学混合消除动力学 一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学消除。如：水杨酸消除的药量不再改变，按零级动力学消除。如：水杨酸米米-曼方程式曼方程式87第五节第五节 房室模型（自学）房室模型（自学）房室模型房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为 一室一室和和二二室开放型模型室开放型模型等。等。1.1.一室模型一室模型 假定身体由一个房室组成。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在假定身体由一个房室组成。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积。房室的容积就是药物在体内的分布容积。2.2.二室模型二室模型 假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属二室模型药物。二室模型药物。88视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见；开放性一室模型和开放性二室模型为常见；房室模型特点小结房室模型特点小结（compartment open model）89第六节第六节 药代动力学重要参数药代动力学重要参数4 4消除半衰期消除半衰期(t1/2,half life)血浆药物浓度下降一半所需要的时间。血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一、消除半衰期一、消除半衰期 t t1/21/290意义：意义：确定给药间隔，一般略等于或接近该药的确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t t1/21/2。反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量。反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量。预测连续给药达到预测连续给药达到稳态浓度稳态浓度或称或称坪值坪值的时间。的时间。(即需经过该药的即需经过该药的4545个个t t1/21/2才能达到。才能达到。)按一级动力学消除时按一级动力学消除时，t t1/21/2=0.693/k=0.693/kt t 为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响91按零级动力学消除时按零级动力学消除时t t1/21/2=0.5=0.5C C0 0k k0 0t t1/21/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。92公式：公式：CL=kCL=k*VdVd 或或 CL=D/AUCCL=D/AUC00单位单位 ml/min或或L/h 二、清除率二、清除率CLCL定义：定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。意义：意义：反映肝肾功能。反映肝肾功能。三、表观分布容积三、表观分布容积V Vd d定义：定义：药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值。浓度的比值。公式：公式：V Vd d=A A/C C0 0 单位单位L (L (A A:mg :mg C0C0:mg/L):mg/L)93意义：意义：计算用药剂量：计算用药剂量：VdVd=A/CA/C0 0推测药物在体内的分布范围。推测药物在体内的分布范围。94以一以一7070公斤体重的人为例，总体液大约为公斤体重的人为例，总体液大约为42L42L。1-5L-1-5L-血浆中；血浆中；10-20L-10-20L-细胞外液，近似全是分布；细胞外液，近似全是分布；40L-40L-全身体液；全身体液；100L-100L-某一器官、组织；某一器官、组织；95例例：人体试验，：人体试验，ABCABC三药均静脉注射三药均静脉注射6mg6mg，其血药浓度不同：，其血药浓度不同：A A 药药 6 mg/L6 mg/L，V Vd d1L1L，药物主要在血中；，药物主要在血中；B B药药 0.6 mg/L0.6 mg/L，V Vd d=10L=10L，药物近似全身分布；，药物近似全身分布；C C药药 0.06 mg/L0.06 mg/L，V Vd d100L100L，药物浓集于某脏器；，药物浓集于某脏器；实际上人体不可能有实际上人体不可能有100L100L体液，故称体液，故称“表观表观分布容积分布容积”96四、四、生物利用度生物利用度 bioavailability，F进入全身血液循环药物的百分率：进入全身血液循环药物的百分率：F FA/DA/D 100%100%生物利用度能影响药效和毒性；生物利用度能影响药效和毒性；生物利用度是评价制剂优劣的重要指标。生物利用度是评价制剂优劣的重要指标。影响血药浓度影响血药浓度？97绝对生物利用度绝对生物利用度AUCAUC(血管外给药）血管外给药）=AUCAUC(静脉给药）静脉给药）100%100%相对生物利用度相对生物利用度=AUCAUC(受试制剂）受试制剂）AUCAUC(标准制剂）标准制剂）100%100%98意义：评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性；评价药物吸收率、药物制剂质量、生物等效性；评价不同给药途径的吸收程度；评价不同给药途径的吸收程度；评价不同厂家、不同批次制剂的吸收情况；评价不同厂家、不同批次制剂的吸收情况；9999 三个药厂生产的地高辛三个药厂生产的地高辛 100第七节第七节 药物剂量的设计和优化药物剂量的设计和优化 （自学）（自学）1.1.维持剂量维持剂量（maintenance dose）：）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。2.2.负荷量负荷量 （loading dose）：）：首次用药即达血浆药物稳态的量。首次用药即达血浆药物稳态的量。3.3.个体化治疗个体化治疗101思考题？思考题？1.1.举例说明影响药物吸收、分布的因素。举例说明影响药物吸收、分布的因素。2.2.简述首关消除的概念及其对临床用药的意义。简述首关消除的概念及其对临床用药的意义。3.3.简述肝药酶的概念及特点，肝药酶诱导剂和抑制剂有何临简述肝药酶的概念及特点，肝药酶诱导剂和抑制剂有何临床意义？床意义？4.4.简述药动学主要参数及其临床意义。简述药动学主要参数及其临床意义。