骨髓增生性疾病

骨髓增生性疾病骨髓增生性疾病（myeloproliferative diseases, MPD）指分化相对成熟的一系或多系骨 髓细胞不断地克隆性增殖所致的一组肿瘤性疾病。临床有一种或多种血细胞增生，伴肝、脾 或淋巴结肿大。包括：真性红细胞增多症（polycythernia vera, PV）；慢性粒细胞白血 病、慢性中性粒细胞白血病、慢性嗜酸性粒细胞白血病等；原发性血小板增多症（primary thrombocythernia）；原发性骨髓纤维化症（primary myelofibrosis）等，系造血干细胞的疾 患,故各病间可以转化。第一节 真性红细胞增多症【发病机制和临床表现】本症是一种以克隆性红细胞增多为主的骨髓增生性疾病，90%95%患者都可发现 JAK2V617F 基因突变。中老年发病,男性多见。起病隐匿,偶然查血时发现。血液黏滞度 增高可致血流缓慢和组织缺氧，表现为头痛、眩晕、多汗、疲乏、健忘、耳鸣、眼花、视力 障碍、肢端麻木与刺痛等症状。伴血小板增多时，可有血栓形成和梗死。常见于四肢、肠系 膜、脑及冠状血管，严重时瘫痪。嗜碱性粒细胞增多，其嗜碱颗粒富有组胺，大量释放刺激 胃腺壁细胞，可致消化性溃疡；刺激皮肤有明显瘙痒症。血管内膜损伤、血小板第 3 因子减 少、血块回缩不良等，可致出血倾向。高尿酸血症可产生继发性痛风、肾结石及肾功能损害。患者皮肤和黏膜显著红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻尖、颈部和四肢末端（指趾及大 小鱼际）为甚。眼结合膜显著充血。患者后期可合并肝硬化，称为 Mosse 综合征。患者多 有脾大，可发生脾梗死，引起脾周围炎。约半数病例有高血压。 Gaisbock 综合征指本症合并 高血压而脾不大。病程分为：红细胞及血红蛋白增多期：可持续数年；骨髓纤维化期：通常在诊断后 513年发生；贫血期：有巨脾、髓外化生和全血细胞减少。【实验室检查】（一）血液红细胞容量增加，血浆容量正常。红细胞计数（610） X 1012/L,血红蛋白170240g/L。 由于缺铁，呈小细胞低色素性红细胞增多。网织红细胞计数正常，可有少数幼红细胞。白细 胞增多，（1030） X109/L,可见中幼及晚幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性显著增高。 可有血小板增多，（3001000）X109/L。血液黏滞性约为正常的58倍。放射性核素测定 血容量增多。（二）骨髓 各系造血细胞都显著增生，脂肪组织减少。粒红比例常下降。铁染色显示贮存铁减少。巨核细胞增生常较明显。（三）血液生化多数患者血尿酸增加。可有高组胺血症和高组胺尿症。血清维生素b12及维生素b12结 合力增加。血清铁降低。血液和尿中红细胞生成素（EPO）减少。【诊断】主要诊断指标： 红细胞量大 于正常平均值 的25 %，或血红蛋白量男185g/L， 女165g/L；无继发性红细胞增多的原因存在，动脉血pO2三92%:脾大；骨髓细胞 有非ph染色体或非BCR-ABL融合基因的克隆性遗传异常;有内源性CFU-E,即不加EPO,CFU-E可自发生。次要诊断指标：血小板大于400X109心 白细胞大于12X109心 骨髓活检示全髓细胞增生，以红系和巨核系增生为主；血清EPO偏低。当存在主要诊断 标准+任一条其他主要诊断标准或主要诊断标准+任两条次要诊断指标时即 可诊断真性红细胞增多症。需排除：继发性红细胞增多症，见于a.慢性缺氧状态，如高原居住、肺气肿、发绀 性先天性心脏病、肺源性心脏病、慢性风湿性心脏瓣膜病等；b.大量吸烟使碳氧血红蛋白 增高和异常血红蛋白病时，因氧离子亲和曲线左移，与氧的亲和力增高，引起组织缺氧，可 产生红细胞增多；c .分泌EPO增多的情况，例如肾囊肿、肾盂积水、肾动脉狭窄等或患肝 癌、肺癌、小脑血管母细胞瘤、子宫平滑肌瘤等肿瘤时。相对性红细胞增多症，见于脱水， 烧伤和慢性肾上腺皮质功能减退而致的血液浓缩。各类红细胞增多症的鉴别见表 6-12-1。【治疗】（一）静脉放血每隔23天放血200400m 1,直至红细胞数在6.0X1012/L以下，血细胞比容在0.50 以下。较年轻的患者可仅采用放血治疗。应注意：放血后红细胞及血小板可能会反跳性增 高；反复放血可加重缺铁；老年及有心血管病者，放血后有诱发血栓形成的可能。使用 血细胞分离机单采大量红细胞时，应以同样速率补充与单采红细胞等容积的同型血浆或代血 浆，以保持血容量并降低血黏滞度，避免放血后血栓形成的危险。放血治疗后需用药物才能 维持红细胞在接近正常的水平。（二）化学治疗羟基脲是一种核糖核酸还原酶抑制剂，每日剂量为1020mg/kg,维持白细胞（3.55） X109/L，可长期间歇应用，以保持红细胞在正常水平。环磷酰胺、白消安、美法仑及苯丁酸氮芥等不宜长期使用。（三）a干扰素抑制细胞增殖，300万U/m2,每周3次，皮下注射。放射性核素磷（32P）会引起继发性白血病，现基本不用。【预后】可生存1015年以上。出血、血栓形成和栓塞是主要死因。个别可演变为急性白血病， 大多 23 年内死亡。第二节 原发性血小板增多症im为造血干细胞克隆性疾病，约50%70%患者有JAK2V617F基因突变。也称为出血性 血小板增多症。【临床表现】起病缓慢，可有疲劳、乏力。以血小板增多，脾大，出血或血栓形成为主要临床表现。【实验室检查】（一）血液血小板（10003000）X109/L，涂片中血小板聚集成堆，大小不一，偶见巨核细胞碎 片。聚集试验中血小板对胶原、 ADP 及花生四烯酸诱导的聚集反应下降，对肾上腺素的反 应消失是本病的特征之一。白细胞增多（1030）X109/L之间，中性粒细胞碱性磷酸酶活 性增高。如半固体细胞培养有自发性CFU-Meg形成，则有利本病的诊断。（二）骨髓象各系明显增生，以巨核细胞和血小板增生为主。【诊断与鉴别诊断】血小板持续大于600X109/L,骨髓以巨核系增生为主。能除外继发性血小板增多症，骨 髓增生异常综合征与其他骨髓增生性疾病者，即可诊断本病。继发性血小板增多症见于慢性 炎症疾病、急性感染恢复期、肿瘤、大量出血后、脾切除术后或使用肾上腺素后。骨髓增生 性疾病包括真性红细胞增多症，慢性髓细胞白血病，慢性原发性骨髓纤维化，鉴别见本章各 节。【治疗】（一）血小板单采术 （plateletpheresis） 可迅速减少血小板量，常用于妊娠、手术前准备以及骨髓抑制药不能奏效时。每次循环血量约为患者的1.5 倍血容量，连续3天，每天一次。（二）骨髓抑制药年轻无血栓及出血者，不一定需用骨髓抑制药。血小板大于1000X109/L，有反复血栓 及出血的老年患者应积极治疗。羟基脲每日15mg/kg，可长期间歇用药。白消安、32P效果 佳，但有引起继发性白血病的危险，现已少用。（三）a干扰素 用法参阅本章第一节。（四）抗凝治疗 阿司匹林等有对抗血小板自发凝集的作用。【预后】进展缓慢，多年保持良性过程。约 10的患者有可能转化为其他类型的骨髓增生性疾 病。第三节原发性骨纤维化症本症病因不明，巨脾，幼粒幼红细胞性贫血，出现泪滴形红细胞。骨髓常干抽，活检证 实骨髓纤维组织增生，在脾、肝、淋巴结等部位有髓样化生。【发病机制】正常血细胞有的含G6PD同工酶A，有的含同工酶Bo但骨髓纤维化时血细胞只含有一 种G6PD同工酶，提示来自一个干细胞克隆。增生的血细胞释放血小板衍化生长因子（PDGF） 及转化生长因子卩（TGF-卩），刺激原纤维细胞分裂和增殖。骨髓纤维化是造血细胞克隆性增 生的后果，肝、脾、淋巴结内的髓样化生也不是骨髓纤维化的代偿作用，而是本病特有的表 现。【临床表现】中位发病年龄为60岁，起病隐匿，偶然发现脾大而就诊。症状包括乏力、体重下降、 食欲减退、左上腹疼痛、贫血、巨脾引起的压迫症状以及代谢增高所致的低热、出汗、心动 过速等。少数有骨骼疼痛和出血。严重贫血和出血为本症的晚期表现。少数病例可因高尿酸 血症并发痛风及肾结石。也有合并肝硬化，因肝及门静脉血栓形成，而致门静脉高压症。【实验室和其他检查】（一）血液正常细胞贫血，外周血有少量幼红细胞。成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细 胞，有辅助诊断价值。白细胞数增多或正常，可见中幼及晚幼粒细胞，甚至出现少数原粒及 早幼粒细胞。中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。血尿酸增高，无Ph染色体。晚期白细胞和 血小板减少。（二）骨髓穿刺常呈干抽。疾病早期骨髓有核细胞增生，特别是粒系和巨核细胞，但后期显示再生 低下。骨髓活检显示非均一的胶原纤维增生。（三）脾穿刺表现类似骨髓穿刺涂片，尤以巨核细胞增多最为明显。（四）肝穿刺有髓外造血象，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。（五）X线检査部分患者盆骨、脊柱、长骨近端有骨质硬化征象，骨质密度增高，小梁变粗和模糊，并 有不规则骨质疏松透亮区。【诊断与鉴别诊断】中老年，巨脾，外周血象有泪滴形红细胞及幼粒幼红细胞性贫血，Ph染色体阴性。多 次骨髓“干抽”。骨髓活检发现胶原纤维增生，则可诊断。肝、脾及淋巴结穿刺可发现造血 灶，提示髓样化生。本病必须与各种原因引起的脾大相鉴别。此外，恶性肿瘤骨髓转移，以 及血液系统肿瘤如慢性粒细胞白细胞、淋巴瘤、骨髓瘤等，均有可能引起继发性骨髓纤维组 织局部增生，也应与本病鉴别。【治疗】1. 小剂量反应停和激素治疗反应停50mg/d，泼尼松30mg/d，连用3个月，约60% 的患者有脾缩小，血小板增加，白细胞减少的疗效。2. 纠正贫血 严重贫血可输红细胞。司坦唑醇等可加速幼红细胞的成熟及释放，红细 胞生成素也有一定疗效。3. 羟基脲和活性维生素D3 （骨化三醇，calcitriol） 当白细胞和血小板明显增多、有 显著脾大而骨髓造血障碍不很明显时，可用小剂量羟基脲口服。活性维生素d3,（骨化三醇， calcitriol）被认为有抑制巨核细胞增殖、诱导髓细胞向单核巨噬细胞转化的作用。每日0.5 1.0 Ag 口服，个别病例有效。4. 脾切除 指征：脾大引起压迫和（或）脾梗死疼痛难以忍受；无法控制的溶血； 并发食管静脉曲张破裂出血。但是，脾切除后可使肝迅速增大，肝功能衰竭或血小板增多， 有形成血栓的可能，因而应慎重考虑。5. 异体造血干细胞移植 可根治本病，但相关失败率高。【预后】肯定诊断后中位生存期为 5 年。近 20%的患者最后演变为急性白血病。死因多为严重贫血、心力衰竭、出血或反复感染。