NKT细胞淋巴瘤

NKT细胞淋巴细胞淋巴瘤瘤(NK/T cell lymphoma NKTCL）潘燕秋潘燕秋症状：症状：该病呈血管中心性浸该病呈血管中心性浸润，血管损伤破坏，伴组润，血管损伤破坏，伴组织大片坏死，并与织大片坏死，并与EBEB病毒病毒密切相关，主要累及鼻腔、密切相关，主要累及鼻腔、鼻咽部、上颚、扁桃体、鼻咽部、上颚、扁桃体、下咽部和喉部等结外器官，下咽部和喉部等结外器官，随着病情进展，淋巴瘤组织会播散至皮肤、胃肠道、骨髓等随着病情进展，淋巴瘤组织会播散至皮肤、胃肠道、骨髓等可出现噬血细胞综合征等全身症状。可出现噬血细胞综合征等全身症状。发病机制发病机制u组织形态学组织形态学uEBVEBVu染色体染色体u基因基因u信号通路信号通路（1）组织形态学）组织形态学 NKTCL NKTCL呈高度呈高度侵袭性侵袭性，除去与血管浸润相关，除去与血管浸润相关，又因肿瘤组织又因肿瘤组织高表达高表达细胞因子细胞因子(TNF(TNF、IFNIFN 及及ILIL等等)，粘附分子，粘附分子(IFA(IFA一一1 1、VLAVLA一一4 4、ICAMICAM一一1 1和和VCAMVCAM一一1 1等等)和基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMP(MMP一一1 1、MMPMMP一一3 3及及MMPMMP一一9)9)，从而实现对基底膜和细胞外基质，从而实现对基底膜和细胞外基质的催化降解，为血管浸润提供便利，促进肿瘤细的催化降解，为血管浸润提供便利，促进肿瘤细胞向周围的侵袭转移。胞向周围的侵袭转移。（2）EBVEBV相关相关 EBV EBV是人类淋巴细胞的是人类淋巴细胞的双链双链DNADNA线状线状-疱疹病毒，疱疹病毒，表达有表达有1111种基因产物：种基因产物：6 6种种核抗原核抗原(EBNA1(EBNA1、2 2、3A3A、3 3B B、3C3C和一和一LP)LP)，3 3种潜伏膜蛋白种潜伏膜蛋白(LMP1(LMP1、2A2A、2B)2B)2 2种小多聚核苷酸种小多聚核苷酸RNA(EBER1RNA(EBER1、EBER2)EBER2)。EBNA1EBNA1可激活可激活STAT1STAT1信号通路，信号通路，抑制TGF-1通路，经上调通路，经上调survivinsurvivin抗凋亡。抗凋亡。LMP1LMP1协同肿瘤协同肿瘤坏死因子受体坏死因子受体(TNFR)(TNFR)激活激活NF-KBNF-KB信号通路，并可信号通路，并可活化活化ERKERK、JNKJNK、p38p38及及JAKJAKSTATSTAT通路进而激活通路进而激活MAPKMAPK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭，抑制细胞的分化、衰老和凋亡，抑制细胞的分化、衰老和凋亡，从而促进了肿从而促进了肿瘤的发展瘤的发展。(3)染色体染色体 NK NKT T细胞淋巴瘤存在多个染色体的异常，细胞淋巴瘤存在多个染色体的异常，最常最常见的是见的是6q6q缺失缺失，又以，又以deldel（6 6）（）（q21q25q21q25）间断缺失）间断缺失最为常见。最为常见。非随机性非随机性染色体缺失染色体缺失反映了遗传物质的反映了遗传物质的丢失丢失，暗示着该区原有的抑癌基因在恶变中逐渐失活，加暗示着该区原有的抑癌基因在恶变中逐渐失活，加快了肿瘤的发生进程。快了肿瘤的发生进程。（4）基因）基因目前，关于目前，关于NKTCLNKTCL基因突变的研究主要集中在基因突变的研究主要集中在p53p53、c-kitc-kit、FasFas、K-rasK-ras、p-cateninp-catenin等等原癌基原癌基因因和和抑癌基因抑癌基因。P53:P53:研究报道，约有研究报道，约有4545 8383的的NKTCLNKTCL患者中可检出患者中可检出p53p53基因基因 突变突变，并且约，并且约8787的突变出现在的突变出现在5 58 8号外显子区域，其次是号外显子区域，其次是4 4号外号外显子区域显子区域(8(8)。不论基因或是蛋白质，不论基因或是蛋白质，p53p53的表达在的表达在NKTCLNKTCL均是上调，并且与均是上调，并且与其恶性程度呈正相关。其恶性程度呈正相关。Fas:Fas Fas属于肿瘤坏死因子受体属于肿瘤坏死因子受体(TNFR)(TNFR)超家族，与超家族，与FasFas配体配体(FasL)(FasL)结合后形成蛋白复合物死亡诱导信号复合体结合后形成蛋白复合物死亡诱导信号复合体(DISC)(DISC)，激活，激活Caspase-8Caspase-8，进而激活，进而激活Caspase-3Caspase-3，诱导细胞凋亡。，诱导细胞凋亡。早期研究显示，早期研究显示，NKTCLNKTCL中中FasFasFasLFasL表达上调，肿瘤细胞凋表达上调，肿瘤细胞凋亡却并不随之增加，推测该基因的突变可能引发了抗凋亡作用。亡却并不随之增加，推测该基因的突变可能引发了抗凋亡作用。（5 5）信号通路）信号通路在在NKTCLNKTCL，已发现介入肿瘤发病的信号通路有：，已发现介入肿瘤发病的信号通路有：uNFKBNFKB信号通路信号通路uJAKJAKSTATSTAT信号通路信号通路uwntwnt-catenin-catenin（-连锁蛋白）信号通连锁蛋白）信号通路路NF-KBNF-KB信号通路信号通路 研究显示，研究显示，NKTCLNKTCL患者中，患者中，NF-KBNF-KB突变与药物突变与药物耐药相关，这可能源于其抗凋亡作用，并且突变患耐药相关，这可能源于其抗凋亡作用，并且突变患者的预后显著差于未突变者，提示者的预后显著差于未突变者，提示NF-KBNF-KB在在NKTCLNKTCL发发生发展过程中起到了重要作用，生发展过程中起到了重要作用，更为精确的发病机更为精确的发病机制尚待深入研究。制尚待深入研究。JAKJAKSTATSTAT信号通路：信号通路：该通路的异常表达及活化在肿瘤的发生发展中有着重该通路的异常表达及活化在肿瘤的发生发展中有着重要作用要作用。KooKoo等运用等运用高通量测序法高通量测序法对对6565例例NKTCLNKTCL患者进行检测信患者进行检测信号通路突变参与了号通路突变参与了NKTCLNKTCL的发生发展。并且，的发生发展。并且，JAKJAK抑制剂对抑制剂对JAK3JAK3突变突变的的NKTCLNKTCL细胞系作用后引起细胞系作用后引起STAT5STAT5磷酸化的剂量依磷酸化的剂量依赖性下调，细胞活力降低以及凋亡增加。赖性下调，细胞活力降低以及凋亡增加。该信号通路为靶标的治疗提供了依据该信号通路为靶标的治疗提供了依据uwntwnt-catenincatenin信号通路信号通路：其其致癌关键致癌关键在于在于-catenincatenin降解障碍，积累的降解障碍，积累的-catenincatenin与与T T细胞因子细胞因子(TCF)(TCF)或淋巴结增强因子或淋巴结增强因子(LEF)(LEF)结合后进人胞核，导结合后进人胞核，导致下游靶基因致下游靶基因c cmycmyc、CyclinD1CyclinD1等的激活而促进肿瘤的发生等的激活而促进肿瘤的发生。NKNKT T细胞淋巴瘤的治疗细胞淋巴瘤的治疗 放疗加含放疗加含左旋门冬酰胺酶左旋门冬酰胺酶(L-ASP)(L-ASP)的化疗方案及自体造血干的化疗方案及自体造血干细胞移植后超大剂量化疗显示出较好的疗效，细胞移植后超大剂量化疗显示出较好的疗效，其原理在于其原理在于LLASPASP可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合可以水解血清中的天门冬酰胺，使得某些缺乏门冬酰胺合成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使成酶的肿瘤细胞缺少必要的氨基酸，使DNADNA、RNARNA及蛋白质的合及蛋白质的合成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。成受到抑制，从而发挥抗肿瘤的作用。参考文献：参考文献：（1）黄小银，王靖华.NKT细胞淋巴瘤发病机制研究进展J.中国肿瘤临床，2013，40（6）：376-370（2）张松松，魏敏，于力.结外NKT细胞淋巴瘤治疗的进展J.中国实验血液学杂志，2011，19（4）：10751078