关注糖皮质激素引起的骨质疏松课件

1新指南，新启示新指南，新启示关注糖皮质激素引起的骨质疏松关注糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）2GC是继发性骨质疏松症的首要原因，GIOP在所有骨质疏松中占第三位，仅次于绝经后骨质疏松和老年性骨质疏松糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因糖皮质激素是继发性骨质疏松症的首要原因HANSEN L B,VONDRACEK S F.Prevention and treatment ofnonpostmenopausal osteoporosis J.Am J Health Syst Pharm,2004,61(24):2637-2654.2关注糖皮质激素引起的骨质疏松380年前已认识到糖皮质激素与骨丢失的关系 1932年，美国神经外科医生Harvey Cushing首次描述了内源性皮质醇增多症导致的骨密度降低和骨折 1954年（强的松开始用于类风湿性关节炎仅几年），研究人员报道了外源性糖皮质激素对骨骼的不良影响 Cushing H.Bull Johns Hopkins Hosp 1932,50:13795.Curtis PH,et al.JAMA 1954,156:4679.4进入新世纪，GIOP成为各国的关注重点 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南糖皮质激素性骨质疏松症诊治指南（2006）American College of Rheumatology ad hoc Committee on Glucocorticoid-induced Osteoporosis(2001)Recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis:2001 update Royal College of Physicians(2002)Glucocorticoid-induced osteoporosis.Guidelines on prevention and treatment.Bone and Tooth Society of Great Britain,National Osteoporosis Society and Royal College of Physicians Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada(2002)Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada.(2006)Evidence-based guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis:a consensus document of the Belgian Bone Club.(2006)Review and evaluation of the Dutch guidelines for osteoporosis(2007)EULAR evidencebased recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases Subcommittee to Study Diagnostic Criteria for Glucocorticoid-Induced Osteoporosis(2005)Guidelines on the management and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis of the Japanese Society for Bone and Mineral Research(2004).5糖皮质激素治疗患者骨质疏松管理现状J Clin Endocrinol Metab 97:00000000,2012一项加拿大的人群研究（n=17736），年龄20岁以上，使用医学数据库评价1998年-2008年间糖皮质激素治疗患者的骨质疏松检查和治疗现状62010-2012年两项新的GIOP指南发布JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care&Research,2010;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 20127今天的内容PART 1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART 2：GIOP新指南解读新指南解读8糖皮质激素治疗导致骨量流失van Staa TP,et al.Osteoporos Int,2002,13:77787.Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.Boling EB.Clinical Therapeutics,2004.26(1):1-14.多项纵向研究显示：糖皮质激素在治疗数星期后骨量开始流失，最初数月骨量流失迅速，1年后流失率达到5-15%长期接受糖皮质激素治疗（1年以上）的患者骨质疏松症发生率高达30-50%腰椎BMD流失(%)0369121518212427303336(月)1020mg/天1210864209糖皮质激素对松质骨影响大 糖皮质激素对松质骨的影响大于皮质骨，股骨、髋部等区域骨骼受累更显著糖皮质激素对松质骨的影响大于皮质骨，股骨、髋部等区域骨骼受累更显著 骨量丢失的程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显有关骨量丢失的程度与糖皮质激素使用剂量和时间明显有关GC使用者BMD正常百分比髋部GC累计剂量GC累计剂量脊椎吴琨，王国春，周惠琼。中日友好医院学报。20lO；24(5):307-310van Staa TP,Leufkens HG,Cooper C.Osteoporos Int.2002;13(10):777-87.10糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失糖皮质激素通过多个途径引起骨量的流失李雪琼，沈芸.中华骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011,4(3)10关注糖皮质激素引起的骨质疏松11糖皮质激素减少钙吸收，增加钙排泄Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.长期应用糖皮质激素导致肠钙吸收降低、尿钙排泄增加以及血清甲状旁腺激素升高，导致骨量丢失12糖皮质激素降低体内钙吸收分子机制 GC 1,25(OH)2D3降解增加 TRPV6（肠钙离子内流通道）表达下调TRPV5（肾钙离子重吸收通道）表达下调细胞内CaBpD9K mRNA水平下降PMCA1b表达下调钙吸收减少，血钙降低 PTH骨吸收降低，骨质疏松Kidney int,2004,66:1082-1089中华实验外科杂志.2008,25:1178-118013糖皮质激素使降钙素分泌减少，骨吸收增加降钙素可明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，降钙素可明显减少破骨细胞活跃的皱折缘，增加破骨细胞膜电位使其孤立，从而抑制破骨细胞活性，从而抑制破骨细胞活性，GCGC使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松使甲状腺分泌降钙素减少，最终导致骨质疏松Osteoporos Int,2007,18:1319-132814糖皮质激素使性激素分泌减少Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.Hansen LB,et al.Am J Health-Syst Pharm.2004,61:2637-56.张秀珍.主编 上海科技教育出版社.2003。P61.性激素是骨代谢的重要调节因素，性腺机能减退与骨质疏松的形成密切相关糖皮质激素可降低垂体促性腺激素水平和抑制肾上腺雄激素的合成15性激素分泌减少，导致骨吸收增加糖皮质激素抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制ACTH并使肾上腺皮质萎缩，使血循环中雄烷二酮和雌激素水平降低，进而导致骨吸收增加，影响细胞外间质形成和钙盐的沉积Hum Genet,2010,127:249-285中国中医骨伤科杂志，2005,13:23-2716糖皮质激素使肌力下降Endocrinol,2008,197:1-10糖皮质激素通过糖皮质激素通过IGF-1，激活，激活GSK3等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别等诱导肌纤维蛋白分解，引起特别是骨盆肌肉的肌力下降，达是骨盆肌肉的肌力下降，达60%接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种接受糖皮质激素治疗的患者会出现这种情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关情况，关节肌力与全身骨密度和腰椎骨密度显著相关17糖皮质激素对骨骼的直接作用Weinstein RS.N Engl J Med.2011;365(1):62-70.18糖皮质激素抑制成骨细胞介导的骨形成Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.BMP-2：骨形态形成蛋白-2Cbfa1：核心结合因子Bcl-2：B细胞白血病/淋巴瘤-2凋亡调节因子Bax：Bcl-2相关X蛋白糖皮质激素通过对成骨细胞功能及生命周期的作用，影响骨骼的形成19Krishnan,V.et al.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮质影响糖皮质影响Wnt/-catenin 信号传导通路，信号传导通路，促成骨细胞凋亡促成骨细胞凋亡GC抑制LRP5的表达通过对抗通过对抗Wnt/-catenin信号通路，保持糖原合成酶激酶信号通路，保持糖原合成酶激酶3（GSK-3）处在）处在活性状态，达到抑制成骨细胞分化；活性状态，达到抑制成骨细胞分化；通过活化通过活化CCAAT扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖扩增结合蛋白家族核因子及激活过氧化物酶体活性增殖2（PPAR2），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪），减少骨髓间质细胞向成骨细胞转化而诱导骨髓间质细胞向脂肪细胞转化；细胞转化；皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞皮质激素抑制胰岛素样生长因子，从而抑制成熟成骨细胞功能，促进成骨细胞和骨细胞的凋亡；和骨细胞的凋亡；19关注糖皮质激素引起的骨质疏松20糖皮质激素促进破骨细胞介导的骨吸收Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.21Krishnan,V.et al.J.Clin.Invest.2006;116:1202-1209糖皮质激素影响糖皮质激素影响RANKL/RANK/OP通路，通路，促进破骨细胞的表达促进破骨细胞的表达GC促进RANKL的表达，抑制OPG的表达GC激素使RANKL活性增加;补骨素（OPG）水平的下降（抑制RANKL的作用）;破骨细胞凋亡减少，骨吸收明显增加；21关注糖皮质激素引起的骨质疏松22糖皮质激素对骨骼局部因子的调节Alesci S,et al.Neuroimmunomodulation,2005,12:1-19.IGF：胰岛素样生长因子；IGFBP：IGF结合蛋白；IGFBP-rPs：IGFBP相关蛋白；HGF：肝细胞生长因子RANKL：细胞核因子B受体活化因子配基；CSF-1：集落刺激因子-1；OPG：护骨素PGE2：前列腺素E2；PGHS-2：前列腺素合成酶-2糖皮质激素通过影响局部生长因子、细胞因子及前列腺素的合成、释放或受体结合能力，从而影响骨形成和骨吸收232010年，Weinstein报道了新的作用机制：糖皮质激素使骨血管生成减少Robert S.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,and skeletal fragility:The role of bone vascularity.Bone 46(2010)56457024糖皮质激素使骨血管生成减少Robert S.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,and skeletal fragility:The role of bone vascularity.Bone 46(2010)56457025糖皮质激素通过骨微观网使骨细胞数目减少，造成骨的流失Osteoporos,Int,2009,20:S239-240糖皮质激素导致骨微观结构的改变26骨质疏松骨质疏松 严重骨质疏松严重骨质疏松 正常正常Courtesy Dr.A.Boyde26关注糖皮质激素引起的骨质疏松27Silva MJ,Gibson LJ.Bone.1997;21:191-910%10%骨密度的丢失骨密度的丢失10%10%骨密度的丢失骨密度的丢失骨小梁变细骨小梁变细水平骨小梁的丧失水平骨小梁的丧失 20%20%强度降低强度降低 70%70%强度降低强度降低正常的骨小梁正常的骨小梁 骨小梁的减少使骨强度降低28正常正常.异常异常28关注糖皮质激素引起的骨质疏松29已破坏的骨组织微结构不能完全修复11332244NormalWith Glucocorticoids osteoclastosteoblastManolagas SC.JBMR.1999;14:1063骨吸收 骨形成骨丢失骨丢失30糖皮质激素引起骨量流失的各阶段表现Robert S.Weinstein,Glucocorticoids,osteocytes,and skeletal fragility:The role of bone vascularity.Bone 46(2010)56457031小 结 GIOP的发生与多种机制有关，包括钙代谢障碍、肌力下降、激素代谢紊乱，以及糖皮质激素对骨质本身的影响 GIOP的病理表现是骨小梁的破坏，骨强度的降低32今天的内容PART 1：糖皮质激素引起骨改变的病理机制：糖皮质激素引起骨改变的病理机制PART 2：GIOP新指南解读新指南解读332010-2012年更新的GIOP指南JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care&Research,2010;62(11):1515-1526S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201234新指南更新的内容引入证据水平的评估骨折高风险患者的评估（FRAX）GIOP防治途径与治疗药物35ACR 2010：证据水平分级分级分级证据证据Adata were derived from multiple RCTs or a meta-analysisBdata were derived from a single RCT or nonrandomized studyCdata were derived from consensus,expert opinion,or case series.JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care&Research,2010;62(11):1515-152636IOF-ECT 2012：证据水平分级S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201237ACR 2001：对于高危患者的评估对长期（6个月）使用糖皮质激素的患者：仅强调要检测BMD 未推荐进行骨折风险评估American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.Arthritis Rheum 2001;44:1496503这样的评估是否足够？38GIOP引起的骨折常常不易被发现 研究显示：长期应用糖皮质激素的绝经后妇女无症状性椎骨骨折发生率高达37Angeli A,et al.Bone,2006,39:253-9.551例绝经后妇女，服用糖皮质激素至少6个月，累积剂量1350mg391、Kanis JA,Johansson H,Oden A,Johnell O,de LC,Melton III LJ et al.J Bone Miner Res 2004;19(6):893-9.GIOP骨折相对危险与BMD无明显相关性40GIOP骨折风险不仅与糖皮质激素的累积剂量有关剂量：剂量：7.5mg/dT.P.van Staa,et al.Osteoporos Int(2002)13:777787椎体外骨折风险椎体外骨折风险椎体骨折风险椎体骨折风险41无论剂量高低、疗程长短、是否持续服药，糖皮质激素均显著增加骨折风险 GC导致骨折相对风险为对照组24倍 GC大剂量长期应用导致椎体骨折相对风险甚至高达17倍Steinbuch M,Youket TE,Cohen S.Osteoporos Int.2004;15:323-8.42ACR 2010：GIOP的评估时机要前移JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care&Research,2010;62(11):1515-1526 所有的剂量 使用3个月或预期使用3个月（证据水平（证据水平 C级）级）43排除继发性骨质疏松的可能原因S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201244ACR 2010：积极推荐FRAX工具评估患者风险 骨密度不再被认为是GIOP唯一可依赖的判断骨折风险的指标 推荐FRAX作为评估未来10年骨折绝对风险的评估工具p适用于绝经期后女性和50岁以上男性基本条件基本条件年龄性别体重身高骨折风险因子骨折风险因子 父母髋骨骨折史是否吸烟服用激素量是否患类风湿关节炎是否存在继发性骨质疏松每日饮酒量股骨颈骨密度综合评估，计算出骨折相对风险综合评估，计算出骨折相对风险Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2010;62(11):1515-26.45FRAX：WHO推荐的危险度评估工具46FRAX 对有糖皮质激素治疗史的绝经后妇女与 50岁男性骨折风险的评估白人妇女白人妇女年龄（年）非洲妇女非洲妇女年龄（年）白人男性白人男性非洲男性非洲男性年龄（年）年龄（年）低危：FRAX20%10年骨折风险中危：FRAX 10-20%10年骨折风险接受糖皮质激素治疗的绝经后妇女与50岁男性骨折风险评估表 采用年龄、性别、种族、T分以及糖皮质激素使用进行计算，此次评估未涉及其他危险因子Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2010;62(11):1515-26.47IOF-ECT 2012：FRAX的使用 FRAX中不考虑不考虑糖皮质激素使用的剂量和疗程 FRAX以2.5-7.5mg/d为标准计算10年骨折风险，对于高剂量和低剂量患者，结果可能会低估或高估低估或高估S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201248IOF-ECT 2012：骨折风险评估和管理流程S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201249激素治疗患者与一般患者启动干预的适应症差异 FRAX 10年风险10%FRAX 10年风险20%S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201250ACR 2010：GIOP何时开始干预？一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑一级预防：预期使用激素的一开始即需考虑GIOP的干预，以降低骨折的的干预，以降低骨折的风险；风险；二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干二级预防：对于已经开始使用激素并出现骨流失的患者，可以立即开始干预和治疗；预和治疗；“对于对于GIOP来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干来说，任何时间开始治疗都不算早，（即使错过了早期的干预时机，）任何时间开始也不算晚预时机，）任何时间开始也不算晚”。1、Jean-Pierre Devogelaer,Stefan Goemaere Steven Boonen,Jean-Jacques Body Jean-Marc Kaufman,Jean-Yves Reginster Serge Rozenberg,Yves Boutsen.Osteoporos Int(2006)17:8192、Sambrook PN(2005)Ann Rheum Dis 64:176178 24.51ACR 2010：推荐绝经后妇女和50岁男性糖皮质激素治疗患者的防治路径对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估判断患者危险等级低危低危若GC7.5mg/d:不推荐药物治疗若GC7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸中危中危若GC7.5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐若GC7.5mg/d:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸高危高危若GC1个月:推荐阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、特里帕特持续GC治疗患者的监测American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.Arthritis Rheum.2001;44(7):1496-503.Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2010;62(11):1515-26.52ACR2010：推荐绝经前妇女和50岁男性糖皮质激素治疗患者的防治路径对初始或持续糖皮质激素治疗患者的建议和危险评估使用使用GC1-3个月个月若泼尼松5mg/d:阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐或或若泼尼松7.5mg/d:唑来膦酸持续GC治疗患者的监测无频发脆性骨折频发脆性骨折推荐证据不充分女性(无怀孕可能)或男性50岁女性(有怀孕可能)使用使用GC3个个月月阿仑膦酸盐或或利塞膦酸盐或或唑来膦酸或或特里帕特使用使用GC13个个月月未达成共识使用使用GC3个个月月若泼尼松7.5mg/d：阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、特里帕特若泼尼松 7.5mg/d:未达成共识American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.Arthritis Rheum.2001;44(7):1496-503.Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2010;62(11):1515-26.53IOF-ECT 2012的治疗路径与ACR类似绝经后妇女或绝经后妇女或50岁男性岁男性绝经前妇女或绝经前妇女或50岁男性岁男性S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201254GIOP患者骨保护的基础措施S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201255ACR2010：强调钙和维生素D的基础治疗地位患者接受患者接受任何剂量或疗程任何剂量或疗程(无需无需3个月个月)的的GC治疗，均推荐补充治疗，均推荐补充钙钙(1200-1500mg/天天)和维生素和维生素D。（证据水平（证据水平A级）级）Grossman JM,Gordon R,Ranganath VK,et al.Arthritis Care Res(Hoboken).2010;62(11):1515-26.56IOF-ECT 2012：不同药物的证据等级S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201257骨保护治疗的疗程S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 2012 停用糖皮质激素治疗时，可以考虑停止骨保护治疗 如果患者接受长期糖皮质激素治疗，则应延长骨保护治疗的时间58IOF-ECT 2012：GIOP治疗过程中的监测S.Lekamwasam,et al.Osteoporos Int,published online 21 March 201259ACR 2010与ACR 2001比较20012001版版20102010版版 激素治疗剂量及疗程疗程3个月，剂量5mg/天所有剂量范围，任何疗程（包括小于1个月的激素治疗）骨折风险评估无使用FRAX评估骨折绝对风险，并将患者划分为高危、中危和低危生活方式干预所有患者所有患者药物治疗适应人群BMD异常（T值7.5mg3个月以上的患者推荐使用阿仑膦酸钠、利噻膦酸钠、唑来膦酸进行药物干预American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis.Arthritis Rheum 2001;44:1496503JENNIFER M.GROSSMAN,et al.Arthritis Care&Research,2010;62(11):1515-152660新指南的指导意义612012年发布的其他指南 The Brazilian Society of Rheumatology Brazilian Association of Physical Medicine and Rehabilitation Brazilian Medical AssociationRev Bras Reumatol 2012;52(4):569-593对对GIOP的防治建议的防治建议与与ACR 2010 及及 IOF-ECTS 2012 指南一致指南一致62谢谢分享！谢谢分享！