新型抗凝药物的使用进展洪葵.pptx

洪葵 南昌大学第二附属医院 留日医学博士,留美博士后及助理教授。现任南昌大学二 级教授，主任医师，硕士生/博士生/博士后导师，南昌 大学第二附属医院心内科科副主任，江西省分子医学院 重点实验室主任,江西省医学遗传和基因治疗研究所所长 。国家百千万人才领军人才“万人计划”获得者, 国务 院特殊津贴享受者，江西省首届井冈学者特聘教授，江 西省首届“赣鄱英才555工程”领军人才 兼任中国医师协会心血管内科医师分会第三届委员会指 南与共识工作委员会委员，中国生物医学工程学会心律 分会室性心律失常与猝死工作委员会副主任委员，中国 医师协会心律学专业委员会全国委员，中华医学会心电 生理和起搏分会第六届委员会基础研究学组副组长，中 华医学会心血管学分会第九届委员会基础研究学组副组 长，中华心血管病杂志编委，临床心血管病杂志委员， SCI杂志Heart rhythm，European Journal of Clinical Investigation特约评审专家。 新型口服抗凝药物进展 洪葵 南昌大学第二附属医院 2 主要内容 n抗凝药物概述 u传统口服抗凝药物 u新型口服抗凝药物 （NOAC） nNOAC vs 华法林 nNOAC在房颤患者中的指南推荐 nNOAC的潜在局限性 u达比加群 u利伐沙班 u阿哌沙班 u依度沙班 （华法林） 3 4 抗凝药药物的趋势趋势 ：单单靶点，有效，简简便，安全 普通肝素 VKA 低分子肝素 静脉间接Xa 抑制剂 口服 IIa 抑制剂 口服Xa 抑制剂 1930s 1940s 1980s 2002 2004 2008 抗凝药物的发展历程： 抗凝药物概述 项目注射用抗凝药物口服抗凝药物 代表药物 低分子 肝素 磺达 肝癸钠 华法林钠达比加群依度沙班阿哌沙班利伐沙班 作用靶点II、XX II、VII、IX 、X、蛋白 C、蛋白S IIXXX 目前临床常用抗凝药物 抗凝药物概述 抗凝药物概述 n传统口服抗凝药物 华法林 p 1954年，美国FDA批准 p 双香豆素类口服抗凝药 p 抑制维生素在肝脏细胞内合成因 子、 6 n华法林的应用，喜忧参半 抗凝药物概述 n传统口服抗凝药物 优点： 有效 可被迅速逆转 价格便宜 缺点： 起效慢 需规律监测INR 食物相互作用 药物相互作用 剂量需要调整 7 n有效性及安全性不劣于甚至优于华法林 n服用方法简单 n不需要频繁监测和剂量调整 n与药物、食物之间的相互作用较少 抗凝药物概述 n对新型口服抗凝药物的研发 8 抗凝药物概述 n新型口服抗凝药物 （NOAC） nNovel/New Oral Anticoagulant (NOAC) nNon-Vitamin K antagonist oral anticoagulants nDirect oral anticoagulants (DOAC) Husted S, et al. Nonvitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs): No longer new or novel. Thromb Haemost. 2014;111:781 2. 9 经FDA批准用于AF预防栓塞的NOAC： n达比加群 dabigatran (Pradaxa) n利伐沙班 rivaroxaban (Xarelto) n阿哌沙班 apixaban (Eliquis) n依度沙班 edoxaban (Savaysa) （2015年1月FDA批准edoxaban for the treatment of DVT and PE, as well as for atrial fibrillation ） 抗凝药物概述 n新型口服抗凝药物 （NOAC） NOAC抗凝途径 10 抗凝药物概述 n4种NOAC的药代途径 11 抗凝药物概述 n4种NOAC的药理学特性 获中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准 用于非瓣膜性房颤患者 12 抗凝药物概述 n4种NOAC的用药剂量 13 p随机、对照、双盲、国际多中心临床试验 NOAC vs 华法林 n4项大型III期临床试验 14 NOAC vs 华法林 n4项大型III期临床试验 15 NOAC vs 华法林 n达比加群： RE-LY研究 16 达比加群150mg较华法林显著降低缺血性卒中风险24% NOAC vs 华法林 n达比加群： RE-LY研究 17 n亚洲患者的主要重点结果与RE-LY总体人群一致 NOAC vs 华法林 n达比加群： RE-LY研究 （亚洲患者亚组分析） Hori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6. 18 n达比加群150mg 与控制良好的华法林相比： 显著降低房颤患者的卒中和全身性栓塞风险 显著降低颅内出血、危及生命的出血和总体出血风险 n对于出血高风险的特殊人群，达比加群110mg可作为一种更安全的选 择 n中国患者、亚洲患者在疗效和安全性方面与全球总体结果基本一致 NOAC vs 华法林 n达比加群： RE-LY研究 （小结） 19 NOAC vs 华法林 n利伐沙班： ROCKET-AF研究 20 n主要疗效终点脑卒中及非CNS栓塞 NOAC vs 华法林 n利伐沙班： ROCKET-AF研究 事件发生率 利伐沙班组组1.71 华法林组2.16 21 n利伐沙班组ICH、重要器官出血及致死性出血更少 NOAC vs 华法林 n利伐沙班： ROCKET-AF研究 （安全性评估） 22 利伐沙班在预防卒中及 非CNS栓塞方面不劣于 华法林 在安全性方面，二者出 血和不良事件的发生率 相近，但利伐沙班组 ICH、重要器官出血及 致死性出血事件更少 NOAC vs 华法林 n利伐沙班： ROCKET-AF研究 （小结） 23 NOAC vs 华法林 n阿哌沙班： ARISTOTLE研究 24 n主要疗效及安全性分析 与华法林相比，阿哌沙班可将出现主要终点(缺血性或出血性卒中 或全身性栓塞)的风险降低21%，并将出现重大出血事件的风险降 低31%，差异有统计学意义 NOAC vs 华法林 n阿哌沙班： ARISTOTLE研究 25 n阿哌沙班在房颤预防卒中及全身性栓塞方面均优于华法林，且出 现重大出血事件的风险明显降低 n阿哌沙班还与全因死亡风险下降11%相关 (95% CI：0.80 0.99 ，P=0.047)。 NOAC vs 华法林 n阿哌沙班： ARISTOTLE研究 （小结） 26 NOAC vs 华法林 n依度沙班： ENGAGE-AF研究 27 n疗效卒中或全身性栓塞事件分析 n安全性主要出血性事件分析 NOAC vs 华法林 n依度沙班： ENGAGE-AF研究 28 n与华法林相比，依度沙班60mg/日可降低非瓣膜病房颤且肌酐清 除率95 mL/min的患者的卒中风险（HR=0.68; 95% CI, 0.55- 0.84），且发生大出血的风险降低，在整体研究人群的HR为0.8 （95%CI, 0.7-0.91），在肌酐清除率95 mL/min患者的HR为 0.84（95%CI, 0.73-0.97）。 n2015年1月份，依度沙班（Edoxaban）获得FDA批准在美国上 市，适用于降低非瓣膜性心房颤动患者的中风和全身性栓塞的风 险。 NOAC vs 华法林 n依度沙班： ENGAGE-AF研究 （小结） 29 NOAC vs 华法林 n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析 Lancet 2014; 383: 95562 将4种NOAC vs 华法林的大型III期临床研究纳入进行荟萃分析，探索其预 防房颤卒中的有效性及安全性 30 nStroke or systemic embolic events NOAC vs 华法林 n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析 Lancet 2014; 383: 95562 31 nMajor Bleeding NOAC vs 华法林 n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析 Lancet 2014; 383: 95562 32 n次要有效性及安全性事件分析 NOAC vs 华法林 n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析 Lancet 2014; 383: 95562 33 nNOACs可以避免常规监测的“不方便”，提高治疗率 n相比华法林而言，NOACs具有更高的风险-效益比， 主要表现为显著降低卒中、颅内出血以及死亡率，但 主要出血事件方面与华法林相似，并可增加胃肠道出 血的风险。 nNOACs完全取代华法林？尚不确定 NOAC vs 华法林 n4种NOACs vs 华法林的荟萃分析 (小结) 34 栓塞和出血评分系统 评评分低危中危高危卒中风险计风险计 算方法 CHADS2 积积分=0 积积分=1 积积分2 心力衰竭、高血压压、年龄龄75岁岁、糖尿病和既 往卒中或短暂暂性脑脑缺血发发作(TIA)或血栓史； 其中，前4项项每项项1分，最后1项项2分 CHA2DS2-VASc 无危险险 因素（ 积积分=0 ） 1个非主 要危险险 因 素（积积 分=1） 1个主要危 险险因素或 2个临临床 相关的非主 要危险险因素 4（积积分 2） 主要危险险因素：既往卒中或短暂暂性脑脑缺血发发作 (TIA)或血栓史，年龄龄75岁岁(每项项2分)； 临临床相关的非主要危险险因素：心力衰竭、年龄龄 6574岁岁、高血压压、糖尿病、血管疾病 、女 性(每项项1分)。 HAS-BLED 0 1-2 3 高血压压，肾肾功能异常(CrCl 50)或肝功能异常 ，卒中，出血病史或出血倾倾向，INR不稳稳定 (TTR 60%)，年龄龄65岁岁，药药物或酗酒（每 项项1分，最高9分） NOAC在房颤患者中的临床应用 Article-1 结论结论 ： 与CHADS2评评分相比，CHA2DS2-VASc 评评分将更多的房颤颤患者归类归类 于高危组组，且 高危组组卒中发发生风险风险 更高，并显显示已接受 抗凝治疗疗的AF患者仍然存在卒中风险风险 ，且 随评评分系统统分值值的增高而升高，提示卒中 预预防性抗凝药药物治疗疗需要正确评评估而规规范 化实实施。 Hong K. Meta-Analysis of CHADS(2) versus CHA(2)DS(2)-VASc. Tex Heart I J. 2015;42(1):6-15. CHA2DS2-VAScCHA2DS2-VASc评评评评分分 NOAC在房颤患者中的临床应用 结论结论 ： HAS-BLED评评分预测预测 房颤颤患者抗凝治疗疗 出血风险风险 的价值优值优 于HEMORR2HAGES和 ATRIA评评分，或CHADS2和 CHA2DS2- VASc评评分。在临临床上，对对评评估房颤颤抗凝相 关的出血风险风险 ，HAS-BLED评评分更为为准确 和实实用。 Hong K. Group. HAS-BLED score for predicting major bleeding risk in anticoagulated patients with atrial fibrillation . CLIN CARDIOL,accepted,2015 . HAS-BLED评评分 Article-2 NOAC在房颤患者中的临床应用 对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患 者，除有禁忌症，推荐使用华法林或新型口 服抗凝药物（达比加群、利伐沙班、阿哌沙 班）抗凝治疗（IA 类推荐） NOAC在房颤患者中的临床应用 n2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议 38 NOAC在房颤患者中的临床应用 n2012年 ESC颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议 当口服抗凝药物适用时，由于副作用、不耐受、难 以维持治疗窗内时间或者无法监测 INR 导致无法使 用经剂量调整的华法林时，推荐给予直接凝血酶抑 制剂（达比加群）或口服 Xa 因子抑制剂（如利伐沙 班、阿哌沙班）抗凝治疗（IB 类推荐） 39 n2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients with Atrial Fibrillation NOAC在房颤患者中的临床应用 nAHA颁发AF诊治指南对NOAC的应用建议 对于 CHA2DS2-VASc 评分2 分的房颤患者，除有禁忌症，推荐使用华法林 或NOAC抗凝。推荐等级: Class I / Level of Evidence B January CT, et al. 2014 AHA/ACC/HRS Atrial Fibrillation Guideline. JACC (2014) 对房颤合并终末期肾病或血液透析的患者，禁止使用NOAC。推荐等级: Class III / Level of Evidence C 40 n在充分评估出血风险的前提下，建议CHADS2评分1分以上的房 颤患者均可选择NOAC，但还需考虑肾功能、患者依从性等实际 问题。 n为减少出血风险，某些患者应该选择低剂量，如HAS-BLED评分 3分、年龄80岁、肾功能不全（CrCl：30-50ml/min）等。 NOAC在房颤患者中的临床应用 n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议 41 NOAC在房颤患者中的临床应用 n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议 42 p 特殊临床情况： 瓣膜病房颤（中重度瓣膜狭窄和机械瓣） 老年人 慢性肾脏疾病 NOAC在房颤患者中的临床应用 n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议 43 p 特殊临床情况： 择期外科手术 经导管射频消融围手术期 外科急诊手术 冠心病 房颤复律治疗 急性卒中和（或）TIA发作 合并肿瘤 NOAC在房颤患者中的临床应用 n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议 44 NOAC在房颤患者中的临床应用 n非瓣膜性房颤患者应用NOAC的中国专家建议 45 2013 EHRA指南： 服用NOACs的AF患者并发ACS急性期处理 立即起始DAPT (除高出血风险患者) STEMI患者：强烈建议PCI NSTEMI患者：延迟冠状动脉造 影术至NOACs药效消退 避免NOACs与新型抗血小 板药物(普拉格雷和替卡格 雷)联用 重启NOACs需考虑出血 和血栓风险从而调整剂量 暂停药物 NOACs抗凝作用逐渐减弱时 ，起始注射用抗凝药物 1. Europace (2013) 15, 625651 DAPT:双重抗血小板治疗；STEMI:ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI:非ST段抬高型心肌梗死 建议 正在服用NOACs的AF患者并发ACS时，应按如下建议处理 NOAC在房颤患者中的临床应用 2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南关于NOAC的推荐 1. Gregory Y.H. Lip. et al. Eur Heart J. 2014 Aug 25. pii: ehu298. 当NOAC和氯吡格雷或低剂量阿司匹林联合使用时， 推荐使用较低的房颤卒中预防剂量（达比加群110mg Bid；利伐沙班15mg Qd；阿哌沙班2.5mg Bid） 推荐等级IIb，证据等级C级 NOAC在房颤患者中的临床应用 NOAC的潜在局限性 n 由于不需要严密监测，导致无法通过实验室检验来预测出血或 血栓的发生；出于有效性和安全性考虑，亟待有效的监测手段 n 有些NOACs需要一天口服两次，会降低患者的依从性 n 与华法林相比，相对快速起效及代谢快的特点也许会成为缺点 n 对于NOACs药物过量的拮抗剂尚在研究过程中 n 4种NOACs中何者更好，有待头对头研究 n NOACs价格昂贵，性价比有待明确 48 Thank YouThank You 49