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利伐沙班片的用法简介利伐沙班片的用法简介 利伐沙班，是全球首个口服生物可利用的Xa因子抑制剂，由拜耳和强生合作开发。目前，拜瑞妥已获全球120多个国家批准，在2014年的全球销售超过21亿美元。2015年6月中国上市 Xa因子是一种丝氨酸蛋白酶,在凝血过程中起关键作用。一、作用机制直接抑制Xa因子 小分子抑制剂 无需辅助因子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能组织因子 VIIa利伐沙班 纤维蛋白原IIa 因子(凝血酶)纤维蛋白II 因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆发式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制 Xa因子的优势Adapted from Weitz&Bates,J Thromb Haemost 2005纤维蛋白原已形成的IIa 因子(凝血酶)纤维蛋白不直接影响血小板聚集抑制1单位Xa可抑制1000单位凝血酶生成，更高效不影响已生成的凝血酶，对初级止血影响小二、适应症二、适应症1、【适应症】：用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。二、适应症二、适应症2、最新批准：2018年 10月12日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准拜耳利伐沙班2.5 mg一天两次联合低剂量阿司匹林一天一次用于冠状动脉疾病或者症状性外周动脉疾病患者，以降低主要心血管事件(卒中、心血管死亡和心肌梗死)发生风险。美国FDA的批准是基于III期COMPASS临床试验数据，结果表明：与单独使用阿司匹林100mg一天一次相比，利伐沙班动脉剂量一天两次加阿司匹林100mg一天一次能够显着降低冠状动脉疾病或外周动脉疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的复合风险达24%(相对风险降低)。3、最新批准：2018年9月，欧洲委员会(EC)批准利伐沙班(2.5 mg，每日两次)联合阿司匹林(75100 mg，每日一次)用于预防高危的冠心病或有症状的外周动脉疾病患者的血栓事件。二、适应症二、适应症未来适应症未来适应症全球临床研发计划全球临床研发计划内科急症住院患者内科急症住院患者VTE预防预防急性急性VTE的治疗及其二级预防的治疗及其二级预防AF（房颤患者）脑卒中预防（房颤患者）脑卒中预防ACS（急性冠脉综合症）的二级预防（急性冠脉综合症）的二级预防US National Institutes of Health.www.clinicaltrials.gov.Accessed 18 December 2007.Perzborn E,et al.Hmostaseologie.2007;27:282-289.三、三、禁忌症禁忌症对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者有临床明显活动性出血的患者具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者孕妇及哺乳期妇女禁用于哪些患者利伐沙班片内含有乳糖。有罕见的遗传性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良问题的患者不能服用该药物。四、利伐沙班的四、利伐沙班的用法用量用法用量按照说明书：推荐剂量为口服10mg，每日1 1次，次，每次1 1片片。如伤口已止血，首次用药时间应于手术后610小时小时之间进行。10mg,口服,一日一次包装规格包装规格 10 mg/片，片，5片片/盒盒疗程疗程髋髋关节大手术患者：5周周膝膝关节大手术患者：2周周五、使用疗程五、使用疗程国内权威指南对国内权威指南对VTE预防预防的推荐的推荐2009年中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南推荐：lTHR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间最短10天。lTHR、TKR术后凝血过程持续激活可达4周，术后VTE的危险性可持续3个月，抗凝药物预防性治疗时间可延长至35天。中华医学会骨科学分会中华医学会骨科学分会.中华骨科杂志.2009;29(6):602-604.THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术天天国外权威指南对国外权威指南对VTE预防预防的推荐的推荐ACCP：美国胸科医师协会THR：全髋关节置换术TKR：全膝关节置换术2008年ACCP第八版指南推荐：lTHR、TKR术后抗凝药物预防性治疗时间应为10-35天。Geerts WH,et al.Chest.2008;133:381S-453S.美国胸科医师协会（ACCP）天天肝损害肝损害患者患者肾损害肾损害患者患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人老年人六、特殊人群中应如何使用？六、特殊人群中应如何使用？极端体极端体重患者重患者u 轻度肝损害（Child Pugh A类)的肝硬化患者使用利伐沙班无需调整剂量Halabi et al.,ISTH 2007；拜瑞妥说明书拜瑞妥血药浓度拜瑞妥血药浓度(g/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)轻度肝损害(n=8)中度肝损害(n=8)拜拜瑞妥瑞妥 10 mg时间时间(小时小时)六六.1、肝损害患者如何使用？、肝损害患者如何使用？u 中度肝损害(Child Pugh B类)的肝硬 化患者，如果不伴有凝血异常，可以谨慎使用u 禁用于伴有凝血异常和临 床相关出血风险的肝病患者六六.2、老年人、老年人/极端体重极端体重/髋部骨折患者如何使用？髋部骨折患者如何使用？极端体重患者使用：极端体重(120kg)患者，无需调整剂量。髋部骨折手术患者使用：暂不推荐在这些患者使用。老年患者使用：对老年患者（65岁）无需调整剂量。服用利伐沙班取出硬膜外导管服用利伐沙班18 小时小时6小时小时无需中断服用六六.3.3、脊柱脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？脊柱/硬膜外麻醉如果实施创伤性穿刺，给药需延迟24小时小时。1不建议与：酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑HIV蛋白酶抑制剂（利托那韦）全身用药时合用3u谨慎合并使用：非甾体抗炎药(包括乙酰水杨酸)血小板聚集抑制剂其他抗凝药物2谨慎合用氟康唑u谨慎合用强效CYP3A4 诱导剂：利福平苯妥英卡马西平苯巴比妥圣约翰草六、六、4、不建议与利伐沙班联用或谨慎合用的药物：、不建议与利伐沙班联用或谨慎合用的药物：药物类型药物类型给药途径给药途径 Alban.Eur J Clin Invest.2005;35(suppl 1):12.注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症出血发生率高出血发生率高长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险治疗窗窄治疗窗窄疗效不可预测疗效不可预测需要监测需要监测出血发生率高出血发生率高与许多药物、食与许多药物、食物之间存在相互物之间存在相互作用作用注射时疼痛且注射时疼痛且不方便不方便能引起肝素诱能引起肝素诱导的血小板减导的血小板减少症少症长期应用有导长期应用有导致骨质疏松的致骨质疏松的风险风险长期抗凝治疗长期抗凝治疗者需换用华法者需换用华法林林注射时疼痛且不方注射时疼痛且不方便便长期抗凝治疗者需长期抗凝治疗者需换用华法林换用华法林可能增加大出血风可能增加大出血风险险七、几种常用抗凝药物的比较七、几种常用抗凝药物的比较普通肝素维生素K K拮抗剂低分子肝素间接XaXa因子抑制剂肠道外给药口服肠道外给药肠道外给药肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注肝素钙与肝素钠作用相似，但肝素钙皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。注射易致出血的副作用。抗凝药物发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依赖依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖依赖AT200220042008静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖依赖AT单靶点抗凝药单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药多靶点抗凝药香豆素类，肝素类香豆素类，肝素类新型抗凝药：均为单一作用靶点Adapted from Spyropoulos AC.Expert Opin Investig Drugs 2007;16:43140.AT,抗凝血酶抗凝血酶AT间接间接Xa因子因子抑制剂抑制剂磺达肝癸钠磺达肝癸钠起始阶段起始阶段扩增阶段扩增阶段血栓形成阶段血栓形成阶段纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子非活化因子活化因子活化因子转化转化催化催化直接直接Xa因子因子抑制剂抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班直接直接IIa因子因子抑制剂抑制剂来匹卢定来匹卢定比伐卢定比伐卢定阿加曲班阿加曲班达比加群达比加群 TGN-167注射注射片剂，口服片剂，口服肝素、低分子肝素、间接Xa因子抑制剂u无需注射，口服给药无需注射，口服给药相比传统抗凝药物，利伐沙班有哪些优势？相比传统抗凝药物，利伐沙班有哪些优势？根据情况调整剂量根据情况调整剂量u无需调整剂量，固定剂量无需调整剂量，固定剂量10mg华法林普通肝素10mg，每日一片，每日一片无需调整剂量无需调整剂量常规凝血监测常规凝血监测无需监测无需监测u无需凝血功能监测无需凝血功能监测华法林普通肝素受食物影响受食物影响不受食物影响不受食物影响华法林u不受食物影响不受食物影响 VTE风险 出血危险 抗凝利伐沙班利伐沙班RECORD III期系列临床研究期系列临床研究全髋关节置换术和全膝关节置换术后全髋关节置换术和全膝关节置换术后VTE预防预防全球12,734名患者，将利伐沙班10 mg每日一次与依诺肝素进行了比较双盲双模拟，平行对照设计全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg 40 mg 每日一次每日一次 5 5 周周全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 5 5 周周 vsvs依诺肝素依诺肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天，随后给予安慰剂天，随后给予安慰剂全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 40 mg40 mg每日一次每日一次1014 1014 天天全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班利伐沙班 10 mg 10 mg 每日一次每日一次 1014 1014 天天vs vs 依诺肝素依诺肝素 30 mg 30 mg 每日两次每日两次1014 1014 天天42008年年6月月2008年年6月月n=4541n=4541n=2509n=2509n=2531n=2531n=3149n=3149延长疗程方案延长疗程方案北美方案北美方案主要疗效终点主要疗效终点 复合终点复合终点所有DVT(近端和/或远端）非致死性PE全因死亡安全性终点安全性终点 :大出血临床相关的非大出血2008年年6月月欧洲方案欧洲方案延长疗程方案延长疗程方案vsvs短期疗程短期疗程2009年年5月月依诺肝素40 mg od,5 周58/15583.7%RRR,based on raw incidences;ARD(with 95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延长疗程预防 优于 短期预防依诺肝素 40 mg od,2周81/869发生率(%)9.3%RRR=79%ARD=7.3%(9.4,5.2)p0.000102 4 6 810RRR=70%ARD=2.6%(3.7,1.5)p0.001利伐沙班10 mg od,5周 17/8642.0%利伐沙班10 mg od,5 周18/15951.1%延长疗程利伐沙班优于延长疗程依诺肝素全髋关节置换术全髋关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率总总VTE全膝关节置换术全膝关节置换术利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率利伐沙班更有效降低术后静脉血栓栓塞事件的发生率 RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%发生率(%)0510152025依诺肝素40 mg od166/878利伐沙班10 mg od79/8249.6%RRR=49%ARD=9.2%(12.4,5.9)p0.001欧盟方案欧盟方案(依诺肝素依诺肝素 40mg,一日一次）一日一次）美国方案美国方案（依诺肝素（依诺肝素30mg,一日两次）一日两次）依诺肝素30 mg bid97/959依诺肝素10 mg od67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=3.19%(5.67,0.71)p0.012总总VTE利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当利伐沙班大出血事件发生率与依诺肝素相当0.3%利伐沙班10 mg od6/22090.1%依诺肝素40 mg od2/2224p=NS0.1%延长疗程利伐沙班 1/1228保持大便通畅，避免排便用力保持大便通畅，避免排便用力患者卧床休息，患肢制动，尤其是有漂患者卧床休息，患肢制动，尤其是有漂浮血栓者浮血栓者尽量减少搬运和翻身拍背等震动尽量减少搬运和翻身拍背等震动下肢急性期、亚急性期血栓者，术中不下肢急性期、亚急性期血栓者，术中不使用止血带使用止血带建立了院内血栓建立了院内血栓“危急值危急值”报告制度报告制度1 12 23 34 45 56 6预防新发血栓和血栓延伸预防新发血栓和血栓延伸0102030405抬高患肢抬高患肢,促进静脉血液回流促进静脉血液回流,尤其对肢体肿胀者尤其对肢体肿胀者鼓励患者进行深呼吸，从多勒彩色超声的血流频谱上看，深鼓励患者进行深呼吸，从多勒彩色超声的血流频谱上看，深呼气时可促进静脉回流呼气时可促进静脉回流DVTDVT患者健肢可床上活动患者健肢可床上活动,患肢踝泵和足趾运动不受限制患肢踝泵和足趾运动不受限制,但但大的漂浮血栓者需要严格制动大的漂浮血栓者需要严格制动;腘静脉以近血栓需要卧床患腘静脉以近血栓需要卧床患肢制动肢制动,胫、腓静脉血栓如无漂浮血栓可以床上活动胫、腓静脉血栓如无漂浮血栓可以床上活动,小腿肌小腿肌间血栓自由活动间血栓自由活动;下腔静脉滤器植入者下腔静脉滤器植入者,可早期活动。可早期活动。病情允许下多饮水或静脉补充足够的液量病情允许下多饮水或静脉补充足够的液量,除低血液的粘稠度除低血液的粘稠度做好饮食管理，控制好血糖和血脂做好饮食管理，控制好血糖和血脂
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