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第第3 3章章 药物效应动力学药物效应动力学【目的要求】n掌握药物的基本作用，药物剂量和效应关系掌握药物的基本作用，药物剂量和效应关系，作用于受体的药物分类；，作用于受体的药物分类；n熟悉药物的作用机制，受体的概念和特性，熟悉药物的作用机制，受体的概念和特性，受体的调节；受体的调节；n 了解受体研究的由来，受体学说，受体药物了解受体研究的由来，受体学说，受体药物反应动力学，受体类型和细胞内信号转导。反应动力学，受体类型和细胞内信号转导。药物效应动力学基本内容药物效应动力学基本内容 一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应 二、药物作用的方式二、药物作用的方式 三、药物作用的两重性三、药物作用的两重性药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应l药物作用药物作用（drug action）：）：是药物与机体大分子间的是药物与机体大分子间的初始作用初始作用，是，是动因动因。l药理效应（药理效应（pharmacological effect）：）：是药物是药物作用的结果作用的结果，是，是机体反应的表现机体反应的表现。如。如ADADl药理效应的基本类型：药理效应的基本类型：兴奋（增加）、兴奋（增加）、抑制（减少）抑制（减少）l药物作用的选择性药物作用的选择性药理效应的基本类型：药理效应的基本类型：l兴奋兴奋(excitation)：使机体器官原有功能提高使机体器官原有功能提高/亢进亢进(augmentation)l抑制抑制(inhibition)：机体器官原有功能的减弱、麻痹机体器官原有功能的减弱、麻痹(paralysis)。l特点：特点：可同时存在；可同时存在；可转化，过度兴奋可转化，过度兴奋衰竭衰竭(failure)。药物作用的方式药物作用的方式1 1、直接作用、直接作用 和和 间接作用间接作用直接作用：直接作用：是药物对其所接触的器官、细胞是药物对其所接触的器官、细胞 直接产生的作用。直接产生的作用。间接作用：间接作用：是通过机体反射机制或生理调节是通过机体反射机制或生理调节 间接产生的药物作用。如硝苯地间接产生的药物作用。如硝苯地 平引起反射性平引起反射性HRHR。局部作用局部作用 和和 吸收作用吸收作用l局部作用：局部作用：药物吸收入血之前在用药局部药物吸收入血之前在用药局部产生的直接作用。抗酸药、外用消炎药产生的直接作用。抗酸药、外用消炎药l吸收作用：吸收作用：药物从给药部位吸收入血后，药物从给药部位吸收入血后，分布到机体组织器官所呈现的作用，又称分布到机体组织器官所呈现的作用，又称全身作用。全身作用。药物作用的选择性药物作用的选择性(selectivity)概念：概念：药物只对某些器官组织有作用或作用较强，药物只对某些器官组织有作用或作用较强，而对其他的器官组织作用较弱或无作用。而对其他的器官组织作用较弱或无作用。机制：机制：分布不匀分布不匀;组织细胞结构及生化功能不同组织细胞结构及生化功能不同;与组织亲和力与组织亲和力;组织细胞反应性。组织细胞反应性。特点：特点：相对的相对的意义：意义：药物分类的基础，选药的依据药物分类的基础，选药的依据 作为新药研究的主要方向。作为新药研究的主要方向。二、药物作用的两重性二、药物作用的两重性治疗作用与不良反应治疗作用与不良反应（一）治疗效果（一）治疗效果（therapeutic effect)l指药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功指药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能能/病理过程，使机体恢复正常。病理过程，使机体恢复正常。l对因治疗对因治疗(etiological treatment)：治本治本l对症治疗对症治疗(sympomatic treatment):治标治标l补充治疗补充治疗（supplementary therapy)：补充体补充体内营养或代谢物质的不足。内营养或代谢物质的不足。(二二)不良反应不良反应(adverse reaction)l概念：概念：凡不符合用药目的、给患者带来不凡不符合用药目的、给患者带来不适适/痛苦的反应。痛苦的反应。l与药物剂量和作用相关的不良反应与药物剂量和作用相关的不良反应:副作用，毒性反应，后遗效应，继发反应，副作用，毒性反应，后遗效应，继发反应，停药反应停药反应l与机体反应性有关的不良反应与机体反应性有关的不良反应:变态反应，特异质反应，耐受性，依赖性变态反应，特异质反应，耐受性，依赖性三、不良反应三、不良反应 1.1.副作用副作用(side reaction)(side reaction)：药物在治疗药物在治疗量时和治疗作用同时出现的、与治疗目的量时和治疗作用同时出现的、与治疗目的无关的作用。无关的作用。机制：机制：药物选择性低药物选择性低/作用广泛。作用广泛。特点：特点：1 1）药物本身固有；）药物本身固有；2 2）一般轻微，多为功能性变化；）一般轻微，多为功能性变化；3 3）可预知、避免）可预知、避免/减轻；减轻；4 4）与治疗作用相互转化。）与治疗作用相互转化。不良反应不良反应(toxic reaction)(toxic reaction)：用药剂量过大或过用药剂量过大或过久，药物在体内蓄积过多时对机体的危害性反应。久，药物在体内蓄积过多时对机体的危害性反应。特点特点 较严重，一般可预知、避免。较严重，一般可预知、避免。类型类型 急性毒性：急性毒性：用药量过大、过快所致，多损害循用药量过大、过快所致，多损害循环、呼吸、神经系统。环、呼吸、神经系统。慢性毒性：慢性毒性：用药过久致使药物在体内蓄积用药过久致使药物在体内蓄积 而逐而逐渐产生，多损害肝、肾、骨髓、内分泌。渐产生，多损害肝、肾、骨髓、内分泌。三致反应三致反应（致突变、致癌、致畸）：是药物损（致突变、致癌、致畸）：是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性，属慢性毒性。伤细胞遗传物质所致的特殊毒性，属慢性毒性。不良反应不良反应3.3.后遗效应后遗效应(residual effect)(residual effect)：指停药后血指停药后血药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。药浓度降至阈浓度以下时残存的药理效应。4.4.停药反应停药反应(withdrawal reaction)(withdrawal reaction)：指突然指突然停药后原有疾病加剧停药后原有疾病加剧,又称回跃反应又称回跃反应(rebound (rebound reaction)reaction)5.5.继发反应继发反应(secondary reaction)(secondary reaction)：由药物治由药物治疗作用引起的不良后果。如久用广谱抗生素引起疗作用引起的不良后果。如久用广谱抗生素引起的二重感染；久用皮质激素引起的皮质萎缩。的二重感染；久用皮质激素引起的皮质萎缩。不良反应不良反应(allergic reaction)(allergic reaction)：机体接受药物后机体接受药物后发生的异常免疫反应，又称过敏反应发生的异常免疫反应，又称过敏反应(hypersensitive reaction)(hypersensitive reaction)。特点：特点：与药物作用、剂量无关；不易预知。与药物作用、剂量无关；不易预知。注意：注意：问、试、准备、处理。问、试、准备、处理。(idiosyncrasy)(idiosyncrasy)：不良反应不良反应8.8.耐受性（耐受性（tolerancetolerance）:概念：概念：连续用药后人体对药物反应性连续用药后人体对药物反应性，必须加大剂量方可达到原有的效应。停药必须加大剂量方可达到原有的效应。停药后敏感性逐渐恢复。后敏感性逐渐恢复。类型：类型：快速耐受性（快速耐受性（tachyphylaxistachyphylaxis）交叉耐受性（交叉耐受性（cross tolerance)cross tolerance)耐药性（抗药性，耐药性（抗药性，drug resistance):drug resistance):病原体病原体/肿瘤细胞对化疗药物敏感性肿瘤细胞对化疗药物敏感性。不良反应不良反应9.9.依赖性依赖性(dependence)(dependence)：长期应用某些药物后，长期应用某些药物后，机体对药物产生生理性机体对药物产生生理性/心理性依赖和需求。包括心理性依赖和需求。包括:(2)(2)心理依赖性心理依赖性(psychic dependence(psychic dependence）精神依赖性精神依赖性(psychological dependence(psychological dependence）躯体依赖性躯体依赖性(physical dependence(physical dependence）l长期用药后长期用药后 患者对药物产生适应和耐受，患者对药物产生适应和耐受，中断用药可导致严重的戒断症状，即精神中断用药可导致严重的戒断症状，即精神和躯体方面一系列特有的生理功能紊乱症和躯体方面一系列特有的生理功能紊乱症状。状。l具有耐受性证据具有耐受性证据 和和 停药症状。停药症状。精神依赖性精神依赖性(psychological denpendence):(psychological denpendence):l患者对药物产生精神上的依赖，停药会造患者对药物产生精神上的依赖，停药会造成患者极大的精神负担和主观不适，渴望成患者极大的精神负担和主观不适，渴望再次用药，无客观体征。再次用药，无客观体征。l无耐受性证据无耐受性证据 和和 停药症状。停药症状。第第2 2节节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系 l剂量剂量（dose）：）：用药的份量。用药的份量。l量量-效关系效关系(dose-effect relationship)在一定范围内，药理效应与剂量成正比。在一定范围内，药理效应与剂量成正比。l量量-效曲线效曲线（dose-effect curve)图图 药理效应为纵坐标、剂量或浓度为横坐标作图。药理效应为纵坐标、剂量或浓度为横坐标作图。l量反应量反应和和质反应：质反应：药理效应按性质分类。药理效应按性质分类。DE无无效效量量阈阈剂剂量量极极量量最最小小中中毒毒量量中中毒毒量量最最小小致致死死量量致致死死量量常用量常用量治疗量治疗量安全范围安全范围100-100-50-50-E E无无效效量量阈阈剂剂量量中中毒毒量量最最小小致致死死量量致致死死量量常用量常用量治疗量治疗量安全范围安全范围0 0最最小小中中毒毒量量极极量量C C变异性变异性(variability)100-100-50-50-E E无无效效量量阈阈剂剂量量中中毒毒量量最最小小致致死死量量致致死死量量治疗量治疗量安全范围安全范围0 0最最小小中中毒毒量量极极量量lgClgC常用量常用量剂量达阈剂量达阈值方产生值方产生效应效应在一定剂量范在一定剂量范围内，效应与围内，效应与剂量成正比剂量成正比增加剂量，可产生增加剂量，可产生最大效应最大效应达最大效应后增加达最大效应后增加剂量不再增强效应剂量不再增强效应变异性变异性(variability)最大效应最大效应(maximum effect)药物浓度药物浓度效应强度效应强度二、量反应二、量反应与与质反应质反应(一一)量反应（量反应（graded response)graded response)：1.1.概念：概念：药理效应的强弱是连续增减的量变，药理效应的强弱是连续增减的量变，可可用具体数量或最大效应的百分率分级表用具体数量或最大效应的百分率分级表示示，如心率、血压、尿量等，研究对象为，如心率、血压、尿量等，研究对象为单一生物单位。单一生物单位。2.2.量反应量效曲线：量反应量效曲线：直方双曲线（真数浓度）直方双曲线（真数浓度）典型典型S S形曲线（对数浓度）形曲线（对数浓度）量反应量效关系曲线量反应量效关系曲线 直方双曲线直方双曲线S型曲线型曲线阈浓度阈浓度EC503.3.量反应量效曲线的意义：量反应量效曲线的意义：(1)(1)最小有效量最小有效量(minimal effective dose,阈剂量）阈剂量）最低有效浓度最低有效浓度（minimal effective concentration,阈浓度）：阈浓度）：即刚能引起效应的浓度。即刚能引起效应的浓度。(2)(2)最大效应最大效应(maximal effective,Emax,效能效能)：最大的药理效应最大的药理效应(产生最大效应的能力产生最大效应的能力)，反映，反映药物的内在活性。药物的内在活性。(3)(3)半效能浓度半效能浓度EC50(concentration for 50%of maximum effect)：能引起能引起50%50%最大效应的浓度。最大效应的浓度。3.3.量反应量效曲线的意义：量反应量效曲线的意义：（4 4）斜率（）斜率（slopeslope）：）：曲线中段较陡曲线中段较陡,提示药效剧烈，其斜率大提示药效剧烈，其斜率大药效随药效随剂量变化大；在质反应中剂量变化大；在质反应中,斜率还反映阳性反应的斜率还反映阳性反应的离散性离散性,即个体差异即个体差异,斜率大斜率大个体差异大。个体差异大。（5 5）效价强度（）效价强度（potency):potency):能引起等效反应（一般采用能引起等效反应（一般采用50%50%效应量）的相对浓效应量）的相对浓度度/剂量，其数值越小，强度越大。剂量，其数值越小，强度越大。效价比：效价比：药效性质相同的药效性质相同的2 2个药的效价强度之比，如个药的效价强度之比，如 吗啡的效价是杜冷丁的吗啡的效价是杜冷丁的1010倍倍(镇痛作用）。图镇痛作用）。图效应强度效应强度药物浓度药物浓度100%50%0最小有效最小有效浓度（阈浓度（阈浓度）浓度）半数有效量半数有效量(EC50或或ED50)引起引起50%阳性反应阳性反应 50%最大效应的量最大效应的量效能效能(maximum efficacy)药物浓度药物浓度效应强度效应强度效价强度效价强度（potency）产生最大效应的能力产生最大效应的能力反映药物的内在活性反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较药物产生同一效应剂量比较 各种利尿药的作用强度及最大效应比较各种利尿药的作用强度及最大效应比较 各种利尿药的作用强度及最大效应比较各种利尿药的作用强度及最大效应比较 （二）质反应（二）质反应(quantal response,all-or-none response):1.1.概念：概念：药理效应不随着剂量药理效应不随着剂量/浓度的增减呈连续浓度的增减呈连续性量变，而表现为反应性质的变化，只能性量变，而表现为反应性质的变化，只能用全或用全或无无,阳性或阴性表示阳性或阴性表示，如存活或死亡、清醒或睡，如存活或死亡、清醒或睡眠，研究对象必需是一个群体。眠，研究对象必需是一个群体。2.2.质反应量效曲线：质反应量效曲线：图图 以阳性率为纵坐标作图以阳性率为纵坐标作图曲线与量反应相似曲线与量反应相似 按剂量区段出现阳性频率作图按剂量区段出现阳性频率作图常态分布曲线常态分布曲线 按剂量增加的累计阳性率作图按剂量增加的累计阳性率作图典型典型S S形曲线形曲线质反应的频数分布曲线和累加量效曲线质反应的频数分布曲线和累加量效曲线 S型曲线型曲线100100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图100100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图3 3、质反应量效曲线的意义：、质反应量效曲线的意义：(1)(1)半数有效量半数有效量(median effective dose,ED50)能引起能引起50%50%的动物出现阳性反应的药物剂量。的动物出现阳性反应的药物剂量。(2)(2)半数致死量半数致死量(median lethal dose,LD50)如果效应为死亡，能引起如果效应为死亡，能引起50%50%的动物死亡的剂量的动物死亡的剂量(3)(3)治疗指数治疗指数(therapeutic index,TI)=LD50/ED50。表示药物的安全性，表示药物的安全性，TITI愈大愈安全，但不绝对愈大愈安全，但不绝对(4)LD1/ED99 的比值或的比值或LD5与与ED95之间的距离：之间的距离：衡量药物的安全性，适用于衡量药物的安全性，适用于EDED和和LDLD两条曲线首尾两条曲线首尾有重叠，即有效量和致死量之间有重叠的药物。有重叠，即有效量和致死量之间有重叠的药物。效应效应死亡死亡治疗指数治疗指数治疗指数治疗指数(Therapeutic Index)第第3 3节节 药物与受体药物与受体n非特异性药物作用机制：非特异性药物作用机制：通过通过药物分子与机体靶细胞成分间的药物分子与机体靶细胞成分间的初始理初始理化反应化反应而生效，作用机制主要而生效，作用机制主要与药物理化性与药物理化性质有关质有关，与药物结构关系不大。，与药物结构关系不大。n特异性药物作用机制：特异性药物作用机制：通过通过药物分子结构的特异性与机体生物大分药物分子结构的特异性与机体生物大分子的子的功能基团结合功能基团结合而引起一系列效应，作用而引起一系列效应，作用机制机制与药物结构密切相关与药物结构密切相关。包括：。包括：特异性药物作用机制：特异性药物作用机制：1.1.参与或干扰代谢过程：参与或干扰代谢过程：VitVit、铁剂、抗代谢药、铁剂、抗代谢药2.2.影响物质转运过程：影响物质转运过程：作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物3.3.影响酶的活性：影响酶的活性：抗抗AChEAChE药药4.4.作用于受体作用于受体:药物的作用机制药物的作用机制 1 1、理化反应理化反应 2 2、参与或干扰细胞的代谢、参与或干扰细胞的代谢 3 3、影响生理物质转运、影响生理物质转运 4 4、对酶的影响、对酶的影响 5 5、作用于细胞膜的离子通道、作用于细胞膜的离子通道 6 6、影响核酸的代谢、影响核酸的代谢 7 7、非特异性作用、非特异性作用 8 8、通过受体发挥作用通过受体发挥作用一、受体研究的由来一、受体研究的由来l18781878年，年，LangleyLangley提出提出N N末梢和腺体可能存在能末梢和腺体可能存在能与与药物结合的物质药物结合的物质（AtrAtr、PiloPilo实验）。实验）。l19051905年，他观察烟碱和箭毒对骨骼肌的作用，提年，他观察烟碱和箭毒对骨骼肌的作用，提出在出在 神经神经 与效应器之间存在与效应器之间存在“接受物质接受物质(receptive substance)”(receptive substance)”。l19081908年，年，EhrlichEhrlich首先提出受体首先提出受体(receptor)(receptor)概念概念及其及其2 2个基本特点个基本特点(识别结合配体；锁识别结合配体；锁-钥匙关系钥匙关系)一、受体研究的由来一、受体研究的由来l药物通过受体发挥作用受到重视，相继产生多种药物通过受体发挥作用受到重视，相继产生多种受体学说受体学说。l19481948年年AhlquistAhlquist提出提出和和两种类型。两种类型。l20th7020th70年代初，受体的存在被证实，并年代初，受体的存在被证实，并分离纯化。分离纯化。l19721972年年SutherlandSutherland创立了第二信使学说。创立了第二信使学说。l近近2020年来，数以百计的受体年来，数以百计的受体被克隆、并明确结构被克隆、并明确结构与功能。与功能。二、受体的概念及特性二、受体的概念及特性 l受体受体(receptor)(receptor)：是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。l配体配体(ligand)(ligand)：能与受体特异性结合的物质，也称能与受体特异性结合的物质，也称第一信使。第一信使。l受点受点(binding site)(binding site)：受体分子上能准确识别并结合配体的部位。受体分子上能准确识别并结合配体的部位。l第二信使第二信使(second messenger)(second messenger)：对转导信号起放大、分化、整合功能的物质。对转导信号起放大、分化、整合功能的物质。受体的特性：受体的特性：1.1.灵敏性灵敏性(sensitivity)(sensitivity)：受体只需与很低浓度的受体只需与很低浓度的 配体结合就能产生显著的效应。配体结合就能产生显著的效应。2.2.特异性特异性(specificity):(specificity):受体只能与其结构相吻合受体只能与其结构相吻合的配体结合，不同光学异构体的反应可完全不同的配体结合，不同光学异构体的反应可完全不同3.3.饱和性饱和性(saturability)(saturability)：因受体数目有限因受体数目有限4.4.可逆性可逆性(reversibility):(reversibility):5.5.多样性多样性(multiple-variation)(multiple-variation)：同一受体可广泛同一受体可广泛存在于不同细胞而产生不同效应。存在于不同细胞而产生不同效应。(一一)受体学说：受体学说：l 占领学说占领学说l 二态模型学说二态模型学说l 速率学说速率学说l 变构学说变构学说l 诱导契合学说诱导契合学说三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用（二）受体药物反应动力学（二）受体药物反应动力学 D+R DR EDRKD=DRKD=D(RTDR)DRDRRTKD+DD 激动药激动药;R 游离受体游离受体;KD 解离常数解离常数;RT 受体总数受体总数D（二）受体药物反应动力学（二）受体药物反应动力学 根据占领学说，根据占领学说，R 只有与只有与D结合才能被激活结合才能被激活而产生效应，而效应强度与被占领的而产生效应，而效应强度与被占领的R R数目成正数目成正比，全部受体被占领时出现比，全部受体被占领时出现Emax。由上式可得：由上式可得：E DR DE max RT KD+Dl受体相对结合量受体相对结合量(DR/RT)决定效应的相对强弱决定效应的相对强弱(E/Emax)(E/Emax)l当当DKD时时,DR/RT=100%,达达Emax,即即DRmax=RTl当当DR/RT=50%时，即时，即50%受体与药物结合时，受体与药物结合时，KD=D（二）受体药物反应动力学（二）受体药物反应动力学l结合方式：结合方式：化学键（分子间引力、氢键、离子键、化学键（分子间引力、氢键、离子键、共价键）共价键）,结合方式决定药物作用时间。结合方式决定药物作用时间。l亲和力亲和力(affinity)：指药物与受体结合的能力，用指药物与受体结合的能力，用 KD 表示，单位为摩尔，其意义是引起表示，单位为摩尔，其意义是引起Emax一半时一半时所需剂量。所需剂量。KD 越大，亲和力越小。越大，亲和力越小。l亲和力指数亲和力指数(pD2)=-lgKD，与亲和力成正比。与亲和力成正比。l内在活性内在活性(intrinsic activity)：指激动受体产生效指激动受体产生效应的能力，决定药物与受体结合时产生效应大小应的能力，决定药物与受体结合时产生效应大小的性质，用的性质，用表示，通常表示，通常 01。（二）受体药物反应动力学（二）受体药物反应动力学l当两药亲和力相等时，当两药亲和力相等时，E E 取决于内在活性强弱；取决于内在活性强弱；l当内在活性相等时，当内在活性相等时，E E 取决于亲和力大小。取决于亲和力大小。E DRE max RT =三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较a,b,c a,b,c 三药与受体三药与受体亲和力（亲和力（pDpD2 2）不等，）不等，但内在活性但内在活性(Emax)(Emax)相等相等a,b,ca,b,c三药与受体三药与受体亲和力（亲和力（pDpD2 2）相等，）相等，但内在活性但内在活性(Emax)(Emax)不等不等-lgC-lgCE(%)E(%)n(A):drugs affinity:XYZ,intrinsic activity：X=Y=Z.n(B):drugs affinity:A=B=C,intrinsic activity：ABC.三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较三种激动药与受体亲和力及内在活性的比较四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类 亲和力亲和力 内在活性内在活性n 完全激动药完全激动药 (full agonist)n部分激动药部分激动药(partial agonist)n 拮抗药拮抗药 (antagonist)较强较强 =1 较强较强 0 1 较强较强 =0Agonist aloneAgonist+antagonistIncreased agonist+antagonist 拮抗药分类拮抗药分类 竞争性拮抗药竞争性拮抗药n与激动药竞争相同与激动药竞争相同R,R,增加激动药剂量可取增加激动药剂量可取消其作用消其作用;n结合是可逆的结合是可逆的;1.1.增加拮抗药剂量，增加拮抗药剂量，量效曲线平行右移量效曲线平行右移EmaxEmax不变。不变。非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药u与激动药作用于相同与激动药作用于相同R,R,增加激动药剂量不增加激动药剂量不能取消其作用；能取消其作用；u结合是不可逆的；结合是不可逆的；1.1.增加拮抗药的剂量，增加拮抗药的剂量，量效曲线右下移，量效曲线右下移，EmaxEmax变小。变小。激动药激动药药物的对数浓度药物的对数浓度最大效应（最大效应（%）非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药竞争性拮抗药竞争性拮抗药E(%)LgCLgC0050100激动药激动药+竞争性拮抗药竞争性拮抗药激动药激动药+非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药激动药激动药 递增剂量递增剂量的竞争性拮抗药的竞争性拮抗药激动药激动药 剂量比剂量比对数浓度（激动药对数浓度（激动药）最大效应（最大效应（%）剂量比剂量比(Dose ratio)与拮抗参数与拮抗参数(pA2)增加后的激动药剂量（增加后的激动药剂量（D）l剂量比剂量比=原激动药剂量（原激动药剂量（D）l拮抗参数拮抗参数(antagonist parameter,pA2)使加倍浓度的激动药使加倍浓度的激动药(A2)引起原浓度效应水平时，引起原浓度效应水平时，所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值。所需拮抗药的摩尔浓度的负对数值。即即 剂量比为剂量比为2 2时竞争性拮抗药浓度的负对数。时竞争性拮抗药浓度的负对数。l意义：意义：反映拮抗药的拮抗强度，反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。抗药浓度越小，拮抗作用越强。important五、受体的类型五、受体的类型(Receptor classes)lG-蛋白偶联受体蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors）l配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体（ligand gated ion channels）l酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体（receptors with tyrosine kinase activity）l细胞内受体（细胞内受体（intracellular receptors）l其他酶类受体（其他酶类受体（other enzyme receptors）六、细胞内信号转导六、细胞内信号转导l受体受体+配体配体(第一信使）第一信使）细胞内细胞内第二信使第二信使（cAMPcAMP、cGMPcGMP、肌醇磷脂、肌醇磷脂、钙离子等钙离子等)信息增强、分化、整合，并传递给效应器信息增强、分化、整合，并传递给效应器 特定生理功能或药理效应。特定生理功能或药理效应。l第三信使第三信使是负责细胞核内外信息传递的物质，是负责细胞核内外信息传递的物质，包括生长因子、转化因子等，可传导蛋白和某包括生长因子、转化因子等，可传导蛋白和某些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖分化些癌基因产物，参与基因调控、细胞增殖分化及肿瘤形成等过程。及肿瘤形成等过程。信息放大系统特定生理功能、药理效应Receptor 内源性配体内源性配体药物信息放大系统特定生理功能、药理效应Receptor 七、受体调节七、受体调节(receptor regulation）n受体是遗传获得的固有蛋白，并不固定，经常受体是遗传获得的固有蛋白，并不固定，经常代谢转换处于动态平衡，其数量、亲和力及效代谢转换处于动态平衡，其数量、亲和力及效应力受各种生理及药理因素影响。应力受各种生理及药理因素影响。n受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization)：机制机制 久用激动药后久用激动药后R R敏感性敏感性 耐受。耐受。n受体增敏受体增敏(receptor hypersensitization)：久用拮抗药后久用拮抗药后R R敏感性敏感性 反跳。反跳。n向上调节向上调节(up-regulation)、向下调节向下调节(down-regulation)：受体密度变化。受体密度变化。受体脱敏类型与机制受体脱敏类型与机制:n特异性脱敏：特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏。仅对某类激动药脱敏。机制：机制：受体磷酸化；受体内移受体磷酸化；受体内移n非特异性脱敏：非特异性脱敏：对某类激动药脱敏后，对对某类激动药脱敏后，对其它受体激动药的反应性也下降。其它受体激动药的反应性也下降。机制：机制：1 1）受体有共同反馈调节机制；）受体有共同反馈调节机制；2 2）信号转导通路某共同环节被调节。）信号转导通路某共同环节被调节。End构效关系n构效关系指的是药物或其他生理活性物质的化构效关系指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系学结构与其生理活性之间的关系（药物化学药物化学）。n狭义的构效关系研究的对象是药物，广义包括狭义的构效关系研究的对象是药物，广义包括药物、农药、化学毒剂药物、农药、化学毒剂。n构效关系研究以直观的方式定性推测生理活性构效关系研究以直观的方式定性推测生理活性物质结构与活性的关系，推测靶酶活性位点的物质结构与活性的关系，推测靶酶活性位点的结构和设计新的活性物质结构结构和设计新的活性物质结构。n目前目前以计算机为辅助工具的定量构效关系成为以计算机为辅助工具的定量构效关系成为构效关系研究的主要方向构效关系研究的主要方向（合理药物设计合理药物设计）。）。构效关系-成药性n药动相的构效关系药动相的构效关系：溶解度、脂水分配系溶解度、脂水分配系数、电离度、氧化还原电位、立体化学、数、电离度、氧化还原电位、立体化学、分子间作用力、血浆蛋白结合率等分子间作用力、血浆蛋白结合率等。n药效相的构效关系药效相的构效关系：药效团理论药效团理论（SNRI）n定量构效关系定量构效关系(QSAR)：借助分子的理化性借助分子的理化性质参数或结构参数，以数学手段定量研究质参数或结构参数，以数学手段定量研究有机小分子与生物大分子相互作用的方法有机小分子与生物大分子相互作用的方法。要点回顾要点回顾n药理效应的基本类型、作用的选择性；药理效应的基本类型、作用的选择性；治疗作用与不良反应及其类型。治疗作用与不良反应及其类型。n剂量、极量、常用量、安全范围、量反剂量、极量、常用量、安全范围、量反应、质反应、效能、效价、应、质反应、效能、效价、LD50、ED50、TI、pA2及其意义。及其意义。n受体的特性，作用于受体的药物分类及受体的特性，作用于受体的药物分类及特点，竞争性拮抗药特点，竞争性拮抗药 与与 非竞争性拮抗非竞争性拮抗药的特点，受体的调节。药的特点，受体的调节。
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