肿瘤标志物检测的临床意义和诊断价值中山大学PPT学习教案

会计学1肿瘤标志物检测的临床意义和诊断价值肿瘤标志物检测的临床意义和诊断价值中山大学中山大学 肿瘤肿瘤(Tumor)(Tumor)是人体组织细胞由于内在是人体组织细胞由于内在和外界致病因素长时间的作用，和外界致病因素长时间的作用，使细胞的使细胞的遗传物质遗传物质脱氧核糖核酸脱氧核糖核酸(DNA)(DNA)产生突产生突变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生变，对细胞的生长和分裂失去控制而发生异常增生和功能失调异常增生和功能失调所造成的严重威胁人所造成的严重威胁人民健康的常见病、多发病，是近年来医学民健康的常见病、多发病，是近年来医学领域中倍受重视的重大研究课题。领域中倍受重视的重大研究课题。第1页/共66页第2页/共66页第3页/共66页鉴于恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，鉴于恶性肿瘤严重威胁人类的生命和健康，加强肿瘤防治是关系到国计民生的重要大事加强肿瘤防治是关系到国计民生的重要大事。2121世纪以来，为了人类的生存和健康，肿世纪以来，为了人类的生存和健康，肿瘤的防治与研究力度进一步加大，整体水平瘤的防治与研究力度进一步加大，整体水平取得了长足进步，人类已经看到了战胜肿瘤取得了长足进步，人类已经看到了战胜肿瘤的曙光。的曙光。然而，从总体上说，抗癌形势仍然十分严然而，从总体上说，抗癌形势仍然十分严峻，峻，尤其是近年来随着城市化、环境污染的尤其是近年来随着城市化、环境污染的加重以及人口老龄化进程的加快加重以及人口老龄化进程的加快，全球范围全球范围内恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然呈现上升内恶性肿瘤的发病率和死亡率仍然呈现上升的趋势的趋势 第4页/共66页第三次全国死因回顾调查揭示残酷现第三次全国死因回顾调查揭示残酷现实实:第5页/共66页 癌症在中国城市已成为首位死因，在农村癌症在中国城市已成为首位死因，在农村为第二位死因为第二位死因 从中国人群的吸烟流行状况来看，到从中国人群的吸烟流行状况来看，到20252025年，中国每年新增肺癌病例将超过年，中国每年新增肺癌病例将超过100100万例。届万例。届时中国将成为世界第一肺癌大国时中国将成为世界第一肺癌大国 农村肝癌、胃癌和食管癌等消化系统癌症农村肝癌、胃癌和食管癌等消化系统癌症死亡率明显高于城市，这实际上是政府为农村死亡率明显高于城市，这实际上是政府为农村公共卫生政策方面的失误埋单公共卫生政策方面的失误埋单 在中国经济发展的格局中，与公众健康发在中国经济发展的格局中，与公众健康发生激烈冲突的不仅是烟草业，更有造成水源生激烈冲突的不仅是烟草业，更有造成水源环境污染等诸多产业力量环境污染等诸多产业力量 第6页/共66页 从历史的角度来看，从历史的角度来看，2020世纪世纪7070年年代是代是中国癌症防控中国癌症防控的一个黄金时期。的一个黄金时期。根据中国医科院肿瘤医院根据中国医科院肿瘤医院(肿瘤研究肿瘤研究所所)流行病学的资料：当时在河南林流行病学的资料：当时在河南林县（现林州）、山西襄垣、江苏启东县（现林州）、山西襄垣、江苏启东等癌症高发地区，先后建立了等癌症高发地区，先后建立了6060多个多个癌症防治基地。这个时期，癌症控制癌症防治基地。这个时期，癌症控制的重点也的重点也并不在晚期癌症治疗并不在晚期癌症治疗，而是，而是各种预防措施的落实和施行。各种预防措施的落实和施行。第7页/共66页 然而，这星星之火却未能然而，这星星之火却未能燎原。相反，计划经济年代建燎原。相反，计划经济年代建立起来的癌症防控体系，和农立起来的癌症防控体系，和农村合作医疗一样，在市场经济村合作医疗一样，在市场经济的冲击下很快摇摇欲坠。的冲击下很快摇摇欲坠。第8页/共66页第9页/共66页 在中国城市居民的癌症死因中，肺癌在中国城市居民的癌症死因中，肺癌占据了首要位置。农村的情况则有所不同占据了首要位置。农村的情况则有所不同，肝癌是最主要的癌症死因，胃癌、食管，肝癌是最主要的癌症死因，胃癌、食管癌和子宫颈癌的死亡率也高于城市，这种癌和子宫颈癌的死亡率也高于城市，这种区分，或许与城市和农村地区的差异性不区分，或许与城市和农村地区的差异性不无关系。无关系。在城市，空气污染是一个始终无法回在城市，空气污染是一个始终无法回避的问题。以北京为例，超过避的问题。以北京为例，超过380380万辆机万辆机动车，使得整个城市的空气质量时刻在经动车，使得整个城市的空气质量时刻在经受巨大考验；加上居民炉具和烟草消费能受巨大考验；加上居民炉具和烟草消费能力，肺癌成为力，肺癌成为“主角主角”也就很容易理解。也就很容易理解。第10页/共66页 近年来，媒体上不时可以见到有关近年来，媒体上不时可以见到有关“癌症村癌症村”的的报道。在地表水以及浅层地下水普遍污染的淮河流域报道。在地表水以及浅层地下水普遍污染的淮河流域，根据中国医学科学院多年的实地考察，根据中国医学科学院多年的实地考察，“癌症村癌症村大多都分布在大多都分布在V V类或者劣类或者劣V V类水流行的地区，类水流行的地区，这应该不这应该不是一种巧合是一种巧合”。根据地表水分类标准，水质最好的根据地表水分类标准，水质最好的为为I I类水，最差的为劣类水，最差的为劣V V类；类；V V类或者劣类或者劣V V类，都是属于类，都是属于污染严重、基本无利用价值的水体。污染严重、基本无利用价值的水体。在已经完成的第三次全国死因调查中，卫生部特地在已经完成的第三次全国死因调查中，卫生部特地增加了浙江省杭州市萧山区、江西省乐平市等增加了浙江省杭州市萧山区、江西省乐平市等1313个媒个媒体报道过的癌症高发地区作为被调查地区。结果发现体报道过的癌症高发地区作为被调查地区。结果发现，其中的四个地区，即安徽省阜阳市颍东区、河南省，其中的四个地区，即安徽省阜阳市颍东区、河南省浚县、河南省沈丘县和湖北省应城市的癌症死亡率，浚县、河南省沈丘县和湖北省应城市的癌症死亡率，都高于全国平均水平。都高于全国平均水平。第11页/共66页 在大洋彼岸的美国，癌症死亡率于在大洋彼岸的美国，癌症死亡率于2020世纪世纪9090年代初出现拐点，此后逐年下降。据调查：美年代初出现拐点，此后逐年下降。据调查：美国癌症死亡率持续下降，首先归功于控烟等预防国癌症死亡率持续下降，首先归功于控烟等预防措施的推行，其次是癌症的早期检测发现，然后措施的推行，其次是癌症的早期检测发现，然后才是治疗技术的进步等因素。才是治疗技术的进步等因素。而美国在走上这条而美国在走上这条正确道路之前，也曾将控癌希望主要寄托于治疗正确道路之前，也曾将控癌希望主要寄托于治疗，为此曾浪费了数十年的时间，以及耗费了数以，为此曾浪费了数十年的时间，以及耗费了数以千亿计的美元。千亿计的美元。美国的经验和教训，可供中国借鉴。实际上，美国的经验和教训，可供中国借鉴。实际上，世界卫生组织指出，三分之一以上甚至约一半以世界卫生组织指出，三分之一以上甚至约一半以上的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，上的癌症都是可以预防的。而癌症预防的成本，远远低于癌症治疗的花费。远远低于癌症治疗的花费。第12页/共66页 长期以来，中国将本就有限的卫生资源长期以来，中国将本就有限的卫生资源过度过度集中于晚期癌症的治疗，而忽视癌症的集中于晚期癌症的治疗，而忽视癌症的预防预防,其结果是在抗击癌症的战争中节节败其结果是在抗击癌症的战争中节节败退，十分被动。退，十分被动。主要原因在于主要原因在于:在中国，绝大多数癌症患者在中国，绝大多数癌症患者就诊时已经属于晚期。而晚期癌症往往意味着更就诊时已经属于晚期。而晚期癌症往往意味着更为高昂的治疗费用、更加苦不堪言的治疗过程，为高昂的治疗费用、更加苦不堪言的治疗过程，以及难以令人满意的治疗效果。以及难以令人满意的治疗效果。例如，中国肺癌例如，中国肺癌患者五年生存率平均不到患者五年生存率平均不到1010，这意味着，这意味着9090以以上的肺癌患者确诊之后活不过五年。上的肺癌患者确诊之后活不过五年。第13页/共66页大量研究表明：各种上皮组织发生的大量研究表明：各种上皮组织发生的癌要经历一漫长的多阶段演变的过程。癌要经历一漫长的多阶段演变的过程。如乳腺上皮非典型增生演变至导管原位如乳腺上皮非典型增生演变至导管原位癌约约癌约约须须14141818年，年，从原位癌发展至浸从原位癌发展至浸润癌约润癌约历时历时6 61010年年，宫颈原位癌至浸，宫颈原位癌至浸润癌也润癌也须须10102020年。年。在这一演变成癌的在这一演变成癌的漫长过程中，我们应该采用各种有效的漫长过程中，我们应该采用各种有效的手段，及时检测、监控和干预机体的各手段，及时检测、监控和干预机体的各种可疑变化，阻止癌的演变发生种可疑变化，阻止癌的演变发生第14页/共66页 世界卫生组织（世界卫生组织（WHOWHO）指出：若）指出：若能早期诊断并及时治疗，能早期诊断并及时治疗，80-9580-95的肿瘤是可以治愈的。的肿瘤是可以治愈的。在肿瘤的研在肿瘤的研究和临床实践中，早期发现、早期诊究和临床实践中，早期发现、早期诊断、早期治疗是关键断、早期治疗是关键 。早期发现、早期诊断是关键早期发现、早期诊断是关键第15页/共66页第16页/共66页n 即使最先进的检查技术和手段即使最先进的检查技术和手段也存在着现实局限性，也存在着现实局限性，即在目前最即在目前最精确的也仅仅是只能发现精确的也仅仅是只能发现0.5cm0.5cm以上以上的肿块。的肿块。当肿块无症状而渐渐长到当肿块无症状而渐渐长到为自身所觉察的大小时，部分肿瘤为自身所觉察的大小时，部分肿瘤已经处于中晚期，有的肿瘤已经发已经处于中晚期，有的肿瘤已经发生了转移，生了转移，很多病人已经丧失了最很多病人已经丧失了最佳的治疗时期。佳的治疗时期。第17页/共66页 肿瘤标志物（肿瘤标志物（Tumor MarkerTumor Marker：TMTM是是第18页/共66页 原理：原理：肿瘤细胞在癌变时都会表达或分肿瘤细胞在癌变时都会表达或分泌出肿瘤异常蛋白质，泌出肿瘤异常蛋白质，多数肿瘤从癌前病多数肿瘤从癌前病变发展到变发展到0.5cm0.5cm以上的占位性病变需要以上的占位性病变需要5 51010年的时间，年的时间，如果能够在这一段时间内运如果能够在这一段时间内运用肿瘤标志物检测技术来早期发现病人血用肿瘤标志物检测技术来早期发现病人血液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以达液中肿瘤所表达的异常蛋白质，就可以达到早期发现，早期治疗的目的到早期发现，早期治疗的目的。第19页/共66页 由此，由此，肿瘤的早期诊断就有了较充肿瘤的早期诊断就有了较充分的时间分的时间:由于由于肿瘤是细胞单克隆的产肿瘤是细胞单克隆的产物，物，是由单一肿瘤细胞异常分化而来是由单一肿瘤细胞异常分化而来。根据肿瘤细胞动力学研究结果。根据肿瘤细胞动力学研究结果:大部大部分肿瘤细胞倍增时间约分肿瘤细胞倍增时间约4040天天140140天（天（平均平均6060天，天，转移瘤转移瘤生长速度较原发瘤生长速度较原发瘤快快1.51.52 2倍）倍）第20页/共66页 直径直径1cm1cm的肿瘤，大约含有的肿瘤，大约含有10109个肿瘤个肿瘤细胞，是原始肿瘤细胞倍增细胞，是原始肿瘤细胞倍增3030次次的结果。的结果。一个实体瘤从一个实体瘤从1 1个肿瘤细胞到个肿瘤细胞到10109 9个细胞约个细胞约需需8 81818年年。物理仪器的最低检测限是。物理仪器的最低检测限是1cm1cm（10109个肿瘤细胞）个肿瘤细胞）,生化技术最低检测限生化技术最低检测限为为10106-108个细胞，利用该技术能在亚临个细胞，利用该技术能在亚临床期较早地发现肿瘤。床期较早地发现肿瘤。第21页/共66页Measurement of the Growth of Malignant Tumours(检测恶性肿瘤的生长检测恶性肿瘤的生长)Tumour marker(tumour invisible)肿瘤标记物肿瘤标记物可检测可检测(影像还不可能检测的瘤巢影像还不可能检测的瘤巢)Tumour mass肿瘤重量肿瘤重量 1g 10 1mg1061g109 10-100g1010-11 1kg1012Clinically detectabl tumour(影像可检测到的瘤巢影像可检测到的瘤巢)Tumour growthTumour cells肿瘤细胞数肿瘤细胞数Lead time(导先预测时期导先预测时期)第22页/共66页第23页/共66页20012001年诺贝尔奖获得者年诺贝尔奖获得者 Lee HartwellLee Hartwell强调强调:癌症的早期诊断所起的作用远癌症的早期诊断所起的作用远大于药物。而问题是我们恰恰常大于药物。而问题是我们恰恰常常忽视诊断，这就是症结所在常忽视诊断，这就是症结所在.如如果我们能够早期诊断肿瘤，在一果我们能够早期诊断肿瘤，在一定程定程度上说我们已经在治疗肿瘤度上说我们已经在治疗肿瘤第24页/共66页第25页/共66页第26页/共66页 因此，因此，肿瘤标志物检测在肿肿瘤标志物检测在肿瘤普查、确定诊断、判断病情预瘤普查、确定诊断、判断病情预后和转归、评价治疗效果和对高后和转归、评价治疗效果和对高危人群的随访观察等方面都具有危人群的随访观察等方面都具有较大的实用价值。较大的实用价值。第27页/共66页第28页/共66页第29页/共66页目前国内有很多种，主要是目前国内有很多种，主要是：TSGF(恶性肿瘤检测因子恶性肿瘤检测因子)胸腺激酶（胸腺激酶（TK1）蛋白质芯片蛋白质芯片（C12系统）系统）目前以蛋白质芯片（C12系统）较为成熟，在全国应用最广，应用量也最大，其准确率和特异性都较为合理，对早期发现微灶肿瘤很有意义。第30页/共66页多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统第31页/共66页多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统多肿瘤标志物蛋白芯片检测系统 C-12C-12技术的原理：技术的原理：第32页/共66页第33页/共66页 应用报告：应用报告：第34页/共66页样本的芯片图样样本的芯片图样 正常人正常人结肠癌结肠癌原发性肝癌原发性肝癌卵巢癌卵巢癌第35页/共66页第36页/共66页第37页/共66页初查图象初查图象08086 69 9复查图象复查图象08087 73131第38页/共66页 也存在着假阳性和假阴性率过高也存在着假阳性和假阴性率过高第39页/共66页第40页/共66页第41页/共66页第42页/共66页5.采用多种肿瘤标志物联合检测可提高诊断的敏感性。第43页/共66页Major Benefits of Cancer BiomarkersMajor Benefits of Cancer Biomarkers肿瘤标志物的主要肿瘤标志物的主要应用价值（美）应用价值（美）疾病风险评估疾病风险评估 Disease Disease Risk assessmentRisk assessment 癌症发展的预测癌症发展的预测Prediction of cancer developmentPrediction of cancer development 癌症的早期检测癌症的早期检测 Early detection of the cancerEarly detection of the cancer 病人治疗效果的观察追踪病人治疗效果的观察追踪 Treatment decisions Treatment decisions:thethe patientpatients response to s response to a particular treatmenta particular treatment药物开发的新靶点药物开发的新靶点 Identification of new Identification of new targets fortargets for drug developmentdrug development第44页/共66页第45页/共66页第46页/共66页第47页/共66页令人振奋的希望令人振奋的希望第48页/共66页第49页/共66页第50页/共66页第51页/共66页第52页/共66页 Proteins are captured,retained and purified directly on the chip(affinity capture )SampleLaserMolecular Weight100 m2to1 mm2The SELDI Process and ProteinChip Arrays Sample goes directly onto the ProteinChip Array Surface is“read”by Surface-Enhanced Laser Desorption/Ionization(SELDI)ProteinChip Array第53页/共66页LaserTOF-MSTOF-MS2.557.580002000第54页/共66页第55页/共66页第56页/共66页n PatrieiaAPatrieiaA 等应用等应用SELDISELDI 检测了转移性黑素瘤、肉瘤检测了转移性黑素瘤、肉瘤和肾癌，敏感性达和肾癌，敏感性达8787%。n(Am(Am J J ClinClin PatholPathol 118118：870870 876876，2002)2002)。第57页/共66页第58页/共66页第59页/共66页第60页/共66页第61页/共66页癌症类型癌症类型敏感敏感性性肺癌肺癌98%97%伊利沙白女皇医院伊利沙白女皇医院结肠癌结肠癌83%92%浙江大学浙江大学乳腺癌乳腺癌8591%霍普金斯霍普金斯医学院、医学院、美国国立癌症研究美国国立癌症研究所所肝癌肝癌91%89%浙江大学，香港中浙江大学，香港中文大学文大学前列腺癌前列腺癌85%维吉尼亚前列腺病维吉尼亚前列腺病研究中心研究中心卵巢癌卵巢癌98%霍霍普金斯医学院，普金斯医学院，FDA第62页/共66页第63页/共66页 架起我们友谊交流的桥梁架起我们友谊交流的桥梁欢迎大家来信欢迎大家来信Email:Email:R R通讯地址：广州市中山二路通讯地址：广州市中山二路5858号：号：中山大学附属第一医院预防保健体中山大学附属第一医院预防保健体检中心广东省健康体检医学会检中心广东省健康体检医学会 收收邮编：邮编：510080510080第64页/共66页第65页/共66页