神经系统课件：11 镇静催眠药

镇静催眠药镇静催眠药:是一类对中枢神经系统具有抑制是一类对中枢神经系统具有抑制作用的药物。作用的药物。剂量剂量-镇静；较镇静；较剂量剂量-催眠催眠常用镇静催眠药常用镇静催眠药苯二氮卓类、巴比妥类及其他类第一节：第一节：苯二氮卓类苯二氮卓类长效类长效类:T T1/2 1/2 24h24h 地西泮、氯氮卓、氟西泮。地西泮、氯氮卓、氟西泮。中效类：中效类：T T1/21/2:10-20h:10-20h 硝西泮、艾司唑仑。硝西泮、艾司唑仑。短效类：短效类：T T1/21/2 8h8h 三唑仑、奥沙西泮，三唑仑、奥沙西泮，1.1.抗焦虑抗焦虑 小小剂量时具有良好的抗焦虑作用剂量时具有良好的抗焦虑作用，能，能显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。显著改善紧张、忧虑、失眠等症状。可能作用机制：可能作用机制：与边缘系统与边缘系统BZBZ受体作受体作用用，抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递电活动的发放和传递苯二氮卓类一、药理作用一、药理作用2.2.镇静催眠镇静催眠 临睡前应用能临睡前应用能缩短缩短睡眠诱导时间，睡眠诱导时间，延延长长睡眠持续时间，睡眠持续时间，减少减少觉醒次数觉醒次数。主要延长主要延长非快动眼非快动眼的第二期，而对的第二期，而对快动眼睡快动眼睡眠影响不明显。眠影响不明显。安全范围大、安全范围大、反跳轻反跳轻、不影响肝药、不影响肝药酶、依赖性和戒断症状轻酶、依赖性和戒断症状轻。正常生理性睡眠正常生理性睡眠非快动眼睡眠（非快动眼睡眠（NREMS)NREMS)和和快动眼睡眠（快动眼睡眠（REMS)REMS)在整晚的睡眠过程中是在整晚的睡眠过程中是慢慢相睡眠与相睡眠与快快相睡相睡眠的反复循环。一般情况是先经过眠的反复循环。一般情况是先经过8080120120分分钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，以钟左右的慢相睡眠，接着便进入快相睡眠，以后再转入慢相而至快相。如此后再转入慢相而至快相。如此慢相慢相快相快相慢慢相相快相的周期循环快相的周期循环，整夜约有，整夜约有3 34 4次。次。一、非快动眼睡眠时相一、非快动眼睡眠时相 非快动眼睡眠时相（非快动眼睡眠时相（NREMSNREMS）：又称：又称慢慢相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠相睡眠、正相睡眠和慢波睡眠。随着人们由清醒逐渐进入睡眠，随着人们由清醒逐渐进入睡眠，脑电图脑电图中正常的中正常的波波随着睡眠的逐渐加深而逐渐随着睡眠的逐渐加深而逐渐减少减少，直到最后完全消失，并且，直到最后完全消失，并且出现出现了每了每秒秒4 46 6次的次的慢波慢波和每秒和每秒0.50.53 3次高波幅的次高波幅的梭形慢波，梭形慢波，所以就叫慢波睡眠所以就叫慢波睡眠(或称慢波时或称慢波时相相)。非快动眼睡眠非快动眼睡眠(慢相睡眠慢相睡眠)时相时人时相时人们的呼吸变深、变慢而均匀，心率也变慢，们的呼吸变深、变慢而均匀，心率也变慢，眼睛是闭拢的，如眼睛是闭拢的，如轻轻扳开眼皮可以发现轻轻扳开眼皮可以发现眼球轻微向上呈静止状态眼球轻微向上呈静止状态。这时这时血压血压比清醒时下降，比清醒时下降，全身全身肌肉肌肉松弛，但是肌肉仍保持一定的紧松弛，但是肌肉仍保持一定的紧张度。张度。脑电图脑电图的变化可以看出睡眠的深度。的变化可以看出睡眠的深度。根据根据睡眠睡眠不同的不同的深度深度情况又将情况又将慢相慢相睡眠睡眠时相分为时相分为思睡、浅睡、中睡和深睡思睡、浅睡、中睡和深睡四四个阶段。个阶段。u 思睡和浅睡两个阶段思睡和浅睡两个阶段:对外界的环境仍对外界的环境仍能保持一定的反应能保持一定的反应，容易因外界干扰而醒，容易因外界干扰而醒来，即使不醒来，也能保持一定的反应。来，即使不醒来，也能保持一定的反应。u 中睡和深睡两个阶段中睡和深睡两个阶段，又称熟睡阶段。，又称熟睡阶段。非快动眼睡眠非快动眼睡眠(慢相睡眠慢相睡眠)时相的时相的意义意义 非快动眼睡眠时相的生长激素非快动眼睡眠时相的生长激素明显升高，明显升高，其对促进生长、促进其对促进生长、促进体力恢复是有利的。体力恢复是有利的。二、快动眼睡眠二、快动眼睡眠 快动眼睡眠（快动眼睡眠（REMREM）:又称快相睡眠又称快相睡眠,异相睡眠或快波睡眠。异相睡眠或快波睡眠。这时这时从从眼震颤图和和脑电图上可以看出上可以看出双眼球有每分钟5060次的快速摆动，脑电波由慢波转为快波。快动眼睡眠时相的生理意义快动眼睡眠时相的生理意义 快动眼睡眠时相快动眼睡眠时相阶段不仅是睡眠的重要阶段不仅是睡眠的重要阶段，而且对整个的生命都有特殊的意义阶段，而且对整个的生命都有特殊的意义 这个阶段，体内的各种这个阶段，体内的各种代谢功能代谢功能都都明显增加以明显增加以保证脑组织蛋白的合成和消耗保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充物质的补充，并有利于建立新的突触联系并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动促进学习记忆活动，而使神经系统能正常，而使神经系统能正常发育。发育。3.3.抗惊厥、抗癫痫作用抗惊厥、抗癫痫作用 小小剂量剂量对抗戊四唑、印防己毒素等引对抗戊四唑、印防己毒素等引起的起的阵挛性阵挛性惊厥，而惊厥，而大大剂量剂量对抗士的宁及对抗士的宁及电刺激引起的电刺激引起的强直性强直性惊厥。惊厥。虽不能减少原发灶放电，但具有虽不能减少原发灶放电，但具有抑制抑制脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用脑内癫痫病灶异常放电扩散的作用，此作，此作用与增强中枢抑制性递质用与增强中枢抑制性递质GABA的突触传的突触传递功能有关。递功能有关。临床上用于辅助治疗临床上用于辅助治疗破伤风破伤风、子痫子痫、小儿高热惊厥小儿高热惊厥和和药物中毒性惊厥药物中毒性惊厥。地西泮地西泮是治疗癫痫持续状态的是治疗癫痫持续状态的首选药首选药。4.4.中枢肌松作用中枢肌松作用 有较强的肌肉松弛作用。有较强的肌肉松弛作用。可缓解动物的去大脑可缓解动物的去大脑僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直僵直，或人类大脑损伤所致的肌肉僵直。特点特点：发挥肌肉松弛作用时发挥肌肉松弛作用时不不影响正常活动。影响正常活动。既可用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性既可用于脑血管意外、脊髓损伤所致的中枢性肌肉僵直，肌肉僵直，也可缓解局部关节病变、腰肌劳损等也可缓解局部关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛。所致的肌肉痉挛。机制：机制：小剂量小剂量抑制脑干网状结构下行系统对抑制脑干网状结构下行系统对神经元的易化作用；神经元的易化作用；大剂量大剂量增强脊髓神经元突触增强脊髓神经元突触前抑制，抑制多突触反射。前抑制，抑制多突触反射。5.5.其他作用其他作用u 记忆记忆:较大剂量可引起短暂记忆较大剂量可引起短暂记忆缺失缺失u 呼吸呼吸:抑制抑制作用作用u 心血管心血管:小剂量作用轻微小剂量作用轻微;较大剂量较大剂量 可降低血压，减慢心率。可降低血压，减慢心率。二、作用机制二、作用机制 苯二氮卓类的中枢作用苯二氮卓类的中枢作用与药物加强中枢抑制性与药物加强中枢抑制性神经递质神经递质-氨基丁酸（氨基丁酸（GABA）的功能，或作用）的功能，或作用不同不同部位部位的的GABAA受体受体有关有关，例如：，例如：抗焦虑作用抗焦虑作用杏仁核和海马内的受体杏仁核和海马内的受体 镇静催眠作用镇静催眠作用脑干核内的受体脑干核内的受体 GABAA受体受体是一个大分子复合体，为神经元膜上的是一个大分子复合体，为神经元膜上的配体门控性配体门控性Cl-通道通道，其周围含有，其周围含有5个结合位点个结合位点（GABA、BDZ、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）。、巴比妥、印防己毒素、神经甾体）。苯二氮卓类苯二氮卓类GABA识别部位识别部位巴比妥类巴比妥类ClGABAu GABA作用于作用于GABAA受体受体 GABAA受体兴奋受体兴奋细胞膜对细胞膜对Cl-通透性通透性Cl-大量进入大量进入细胞膜内细胞膜内引起引起细胞膜细胞膜超级化超级化神经兴奋性神经兴奋性。u BDZBDZ：促进促进GABAGABA与与GABAGABAA A受体结合受体结合 增加增加ClCl-通道通道开放的频率开放的频率 从而增强从而增强GABAGABA对对GABAGABAA A受体的作用而产生中受体的作用而产生中枢抑制效应枢抑制效应1.1.吸收：口服吸收迅速而完全，也可肌内和静吸收：口服吸收迅速而完全，也可肌内和静脉注射。脉注射。2.2.脂溶性高，脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并易透过血脑屏障和胎盘屏障，并 可自乳汁排出可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用。，故产前和哺乳期妇女禁用。3.3.代谢：在肝中，代谢过程易受肝功能、老年代谢：在肝中，代谢过程易受肝功能、老年和同时饮酒的抑制和同时饮酒的抑制。三、体内过程三、体内过程2.2.催眠催眠 适用于失眠者短期应用，特别对焦虑适用于失眠者短期应用，特别对焦虑性失眠有显著的催眠效果。性失眠有显著的催眠效果。1.1.抗焦虑抗焦虑 主要用于控制焦虑症，可明显缓解主要用于控制焦虑症，可明显缓解烦躁、不安、恐惧、紧张等症状。烦躁、不安、恐惧、紧张等症状。3.3.麻醉前给药麻醉前给药 主要利用本品有镇静、抗焦虑、主要利用本品有镇静、抗焦虑、肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。肌肉松弛以及暂时性记忆缺失作用。四、临床应用四、临床应用4.4.抗惊厥和抗癫痫抗惊厥和抗癫痫 用于辅助治疗破伤风、子用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。地西泮地西泮是目前用作癫痫持续状态的是目前用作癫痫持续状态的首选首选药药物物。5.5.缓解骨骼肌痉挛缓解骨骼肌痉挛 可用于大脑或脊髓损伤所可用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态。致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态。五、不良反应五、不良反应1.1.一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆一般不良反应：头昏、嗜睡、乏力、记忆 力下降、早醒、共济失调等。力下降、早醒、共济失调等。2.2.静脉注射过快可静脉注射过快可抑制呼吸抑制呼吸和和心血管心血管系统。系统。3.3.长期长期应用还可产生应用还可产生耐受性耐受性以及精神和躯体以及精神和躯体依耐性依耐性，停用停用本类药物可出现本类药物可出现戒断症状戒断症状，与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、与巴比妥类相比，本类药物发生戒断症状较迟、较轻较轻。4.4.过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制过量急性中毒可致昏迷和呼吸抑制。过量中。过量中毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可毒时除采用洗胃，对症治疗外，还可采用特效采用特效拮抗药拮抗药氟马西尼氟马西尼。中枢抑制药、乙醇和本品合用，中中枢抑制药、乙醇和本品合用，中枢抑制作用可相加或增强，枢抑制作用可相加或增强，易出现思睡、易出现思睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死。如临床需合用时宜降低剂量，并密切监如临床需合用时宜降低剂量，并密切监护病人。护病人。六、药物相互作用六、药物相互作用第二节第二节 巴比妥类巴比妥类 巴比妥类是巴比妥酸的衍生物巴比妥类是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸本身，巴比妥酸本身并无中枢抑制作用，并无中枢抑制作用，C C5 5上的两个氢原子被不同基上的两个氢原子被不同基团取代团取代后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥后获得一系列具有中枢抑制作用的巴比妥类衍生物。类衍生物。长效类：长效类：苯巴比妥、巴比妥，维持苯巴比妥、巴比妥，维持 6-8 h中效类：中效类：戊巴比妥、异戊巴比妥戊巴比妥、异戊巴比妥,3-6 h短效类：短效类：司可巴比妥、海索比妥司可巴比妥、海索比妥,2-3 h超短效类：超短效类：硫喷妥钠硫喷妥钠,1/4 h【分类分类】【药理作用药理作用】对中枢表现为对中枢表现为普遍性抑制作用普遍性抑制作用。随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐随着剂量的增加，中枢抑制作用逐渐增强增强，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥，相继呈现镇静、催眠、抗惊厥及抗癫痫、麻醉等作用。及抗癫痫、麻醉等作用。(1)(1)镇静、催眠镇静、催眠 小剂量小剂量镇静：镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态缓解焦虑、烦躁不安状态 中剂量中剂量催眠催眠:缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间缩短入睡时间，减少觉醒次数、延长睡眠时间 缺点：可缩短可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，易反跳性延长，伴多梦。伴多梦。另外，易产生耐受性和依赖性；另外，易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶诱导肝药酶；过量可产；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）（2 2）抗惊厥）抗惊厥 大于催眠剂量的巴比妥类大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥惊厥（3）麻醉）麻醉 如如硫喷妥纳硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻醉作用。静脉注射可产生短暂的麻醉作用。1.1.中枢抑制作用中枢抑制作用2.2.对呼吸和心血管系统的影响对呼吸和心血管系统的影响 大剂量大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降。可引起心输出量减少，血压下降。【作用机制作用机制】1.巴比妥类有巴比妥类有拟似拟似或或促进促进 -氨基丁酸氨基丁酸(GABA)的的作用作用,提高脑内提高脑内GABA浓度浓度.2.巴比妥类可能与巴比妥类可能与GABA受体、苯二氮卓受体受体、苯二氮卓受体偶联偶联的氯离子通道结合，引起蛋白质性离子通道构的氯离子通道结合，引起蛋白质性离子通道构型改变，促进型改变，促进Cl-内流，引起膜的超极化。内流，引起膜的超极化。与苯二氮卓类药物不同，巴比妥类主要延长与苯二氮卓类药物不同，巴比妥类主要延长通通道的道的（而不是增加（而不是增加Cl-通道通道）【体内过程体内过程】特点:1.易吸收、易分布，也易通过胎盘和血脑屏障。2.脂溶性高的（如司可巴比妥）在肝脏代谢，故其作用持续时间短；脂溶性低的（如苯巴比妥）以原形从肾脏排泄。3.苯巴比妥等中毒时可碱化尿液促进其排泄。1.后遗效应后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称亦称“宿醉宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。警惕。2.短期反复服用产生短期反复服用产生耐受性耐受性 表现为药效逐渐降低，表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用，需加大剂量，才能维持原来的作用，可能是因可能是因为神经组织对巴比妥类产生为神经组织对巴比妥类产生适应性适应性和其和其诱导肝诱导肝药酶药酶加速自身代谢加速自身代谢。【不良反应不良反应】3.3.长期连续服用产生长期连续服用产生依赖性（精神、躯体）依赖性（精神、躯体）逼逼迫患者对药物的追求，导致习惯和成瘾。一旦停迫患者对药物的追求，导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重药，出现严重戒断症状戒断症状。4.4.影响呼吸系统影响呼吸系统 对呼吸功能不全者（严重的肺对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。饱和量。大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。呼吸抑制。1.镇静、催眠镇静、催眠 因本类药物的因本类药物的安全性安全性远不及苯二远不及苯二氮卓类，且较易发生氮卓类，且较易发生依耐性依耐性，故目前已很少应，故目前已很少应用。用。2.抗惊厥抗惊厥 用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子用于小儿高热惊厥、破伤风、先兆子痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。痫或中枢兴奋药过量引起的惊厥等。3.抗癫痫抗癫痫 可用于癫痫可用于癫痫持续状态持续状态。4.麻醉和麻醉前给药麻醉和麻醉前给药【临床应用临床应用】【中毒和解救中毒和解救】中毒中毒:10倍于催眠剂量倍于催眠剂量中毒中毒 15-20倍倍严重中毒严重中毒 表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体降、体 温降低、休克、肾功能衰竭。温降低、休克、肾功能衰竭。中毒解救：中毒解救：维持呼吸循环功能、清除毒物、维持呼吸循环功能、清除毒物、碱化尿碱化尿液液、强迫利尿、对症处理、血液透析等。、强迫利尿、对症处理、血液透析等。【药物相互作用药物相互作用】苯巴比妥是苯巴比妥是肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂，提高药酶活，提高药酶活性，不仅加速性，不仅加速代谢，还可加速代谢，还可加速药药物经肝代谢。物经肝代谢。第三节第三节 其他镇静催眠药其他镇静催眠药uChloral hydrate(水合氯醛水合氯醛)uZolpidem（唑吡坦）：思诺思（唑吡坦）：思诺思（Stilnox）uZopiclone(佐匹克隆佐匹克隆)uEszopiclone(右佐匹克隆右佐匹克隆)Chloral hydrate(水合氯醛水合氯醛)l10%溶液，口服溶液，口服/灌肠灌肠l催眠作用强，不缩短催眠作用强，不缩短REMS，无宿醉效，无宿醉效应应l大剂量有抗惊厥作用大剂量有抗惊厥作用l用于顽固性失眠；子痫、破伤风及小儿用于顽固性失眠；子痫、破伤风及小儿高热等惊厥高热等惊厥l久用久用可耐受可耐受和和成瘾成瘾39Zolpidem（唑吡坦）（唑吡坦）Stilnox（思诺思）（思诺思）l选择性激动选择性激动BZ受点受点l对入睡困难效果显著对入睡困难效果显著l对睡眠时相干扰小，耐受性、依赖性小对睡眠时相干扰小，耐受性、依赖性小l抗焦虑、抗惊厥、肌松作用弱抗焦虑、抗惊厥、肌松作用弱l中枢抑制作用强中枢抑制作用强40Zopiclone&Eszopiclone佐匹克隆与右佐匹克隆佐匹克隆与右佐匹克隆nAct on BZ receptors while structurally unrelated to BZnHas little effect on sleep patterns nRapid onset of hypnosisn兼有较弱的抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用兼有较弱的抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用n适用于入睡困难、睡眠程度浅的失眠患者适用于入睡困难、睡眠程度浅的失眠患者n最为常见的不良反应为口苦，宿醉最为常见的不良反应为口苦，宿醉n右佐匹克隆起效右佐匹克隆起效更快，不良反应更少更快，不良反应更少41n褪黑素（褪黑素（melatonin):是松果体分泌的主要激素，是松果体分泌的主要激素，化学名：化学名：N-乙酰乙酰-5-甲氧色胺。甲氧色胺。调节：调节：生物节律、神经内分泌、应激反应生物节律、神经内分泌、应激反应 抑制：抑制：肾上腺、性腺、甲状腺的分泌肾上腺、性腺、甲状腺的分泌 抗氧化、清除自由基等作用抗氧化、清除自由基等作用 缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。缩短入睡时间、改善睡眠质量、延长深睡眠阶段。适用于睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及适用于睡眠节律障碍、时差反常、倒班作业及脑损伤引起的睡眠障碍，脑损伤引起的睡眠障碍，主要用于老年人和成年主要用于老年人和成年人，未成年者不宜应用。人，未成年者不宜应用。亦有用于抗衰老和老年亦有用于抗衰老和老年人相关疾病。人相关疾病。Ideal Sedative-hypnoticsnGood safetynRapid onsetnSufficient sleep durationnMinimal hangover effect（宿醉）nMinimal tolerance and dependence43谢谢 谢谢