2019年AASLD自身免疫性肝炎指南解读

2019年 AASLD自身免疫性肝炎指南解读王绮夏，邱德凯，马雄作者单位：200001上海交通大学医学院附属仁济医院消化内科，上海市消化疾病研究所 注：黑体部分为推荐意见，其余部分为解读。自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）以血清转氨酶升高、循环中存在自身抗体、 高Y-球蛋白血症、肝组织学特征性改变（界面性肝炎、汇管区淋巴浆细胞浸润和玫瑰花结 样变）以及对免疫抑制治疗应答为特点。近年来由于相关临床经验的累积、实验室诊断技术 的发展以及肝活检的普及，使得我国AIH检出率逐年增高。2019年美国肝病研究学会（AASLD） 进一步更新了 AIH 的诊断和治疗指南（AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology 2019;51:2193-2213）。笔者结合我国 患者特点尝试对该指南进行解读，解读内容为个人观点，仅供参考。自身免疫性肝炎的诊断标准与方法AIH的诊断基于其相应临床症状与体征、实验室生化、免疫指标异常（血清AST或ALT，免 疫球蛋白IgG或Y-球蛋白升高）、血清自身抗体阳性（ANA、SMA、抗LKM-1或抗LC-1）以 及肝脏组织学（界面性肝炎）等依据。此外，诊断AIH前需排除其他可导致慢性肝炎的病 因，如：病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性及药物损伤性等（表1）。（I类，B级） 诊断那些临床表现、实验室生化、血清免疫学或肝组织学非典型的病例时，建议使用AIH 诊断评分系统进行综合评估（表2）。（IIa类，B级）表1 IAIHG2019年自身免疫性肝炎描述性诊断标准特征明确可能肝组织学中度或重度的界面性肝炎，伴或同“明确”栏不伴小叶性肝炎或中央区-汇管 区桥接坏死，但需不伴胆管病变 或明确的肉芽肿或其它提示不 同病因的主要病变血清生化检查 血清转氨酶的任何异常，特别是同“明确”栏，但如果Wilson（非排除性的）血清碱性磷酸酶病被排除后，可包括血清铜 不显著升高。血清a1-抗胰蛋白和铜蓝蛋白浓度异常的患者 酶、血清铜和铜蓝蛋白浓度正常血清免疫球蛋总血清球蛋白或 g-球蛋白或血清球蛋白或g-球蛋白或白IgG浓度超过正常上限的1.5倍IgG浓度超过正常上限的任何升高血清抗体血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体同“明确”栏，但滴度为1：滴度大于1： 80。较低的滴度（特40或以上。这些血清抗体阴另U是抗LKM-1）在儿童中有显著性，但也包括其它特定的抗 意义体阳性者病毒标志物现正感染的甲、乙和丙型肝炎病同“明确”栏毒标志物阴性其它致病因素平均酒精摄入量少于25g/天。最酒精摄入量少于50g/天，最近无已知的肝毒性药物服用史近无肝毒性药物史。如果有确切的证据表明在戒酒和停 用药物后持续存在肝损害， 摄入较多酒精的患者或最近 服用肝毒性药物的患者也可包括在内摘自 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. J Hepatol 2019;31:929-938.表2 IAIHG 2019年修正的自身免疫性肝炎诊断积分系统性别女性+2HLADR3或 DR4+1ALP （正常上限 倍数）：AST（或3-2其他免疫性疾病甲状腺炎、+2ALT）（正常上限2.0+3SLA, LC-1,ASGPR,或IgG与正常1.5-2.0+2其他特异性自身+2值的1.0-1.5+1抗体阳性pANCA比值1:80+3界面性肝炎+3ANA, SMA 或LKM-1滴度1:80+2主要为淋巴浆细胞浸润肝细胞呈玫+11:40+1肝脏组织学检查瑰花结样改+1变1:400无上述表现-5AMA阳性-4胆管改变-3肝炎病毒标志阳性-3其他改变-3物阴性+3肝损药物史有-4对治疗的反应完全+2无+1复发+3平均酒精摄入15可能10-15量60g/天-2治疗后评分：确诊 17可能12-17摘自 Alvarez F,Berg PA,BianchiFB, et al. J Hepatol 2019;31:929-938.缩写：ALP:碱性磷酸酶；AST:天冬氨酸氨基转移酶；ALT:丙氨酸氨基转移酶；IgG：免疫 球蛋白G； ANA：抗核抗体；SMA:抗平滑肌抗体；LKM-1：抗肝肾微粒体I型抗体；AMA:抗 线粒体抗体；SLA:抗可溶性肝抗原；LC-1：抗肝细胞胞浆I型抗体；ASGPR:抗去唾液酸糖 蛋白受体抗体；pANCA:核周型抗中性粒细胞胞浆抗体；HLA:人类白细胞抗原国际自身免疫性肝炎小组（IAIHG） 2019年更新的AIH诊断积分系统具有良好的敏感性和特 异性，尤其适用于具有复杂表现、非典型性AIH患者的诊断。但该系统过于复杂，难以在临 床实践中全面推广。2019年IAIHG提出的AIH简化诊断积分系统则可方便地在日常临床工作 中使用。我们课题小组在一项总数为405例慢性肝病患者（其中1型AIH127例）的临床研究 中得出简化积分系统在中国1型AIH人群中的敏感性、特异性分别达到90%和95%。但对自 身抗体滴度和/或IgG水平低的患者容易漏诊，因此，建议在不典型患者中联合使用复杂和 简化标准进行诊断（Journal of Hepatology 2019, 54:340-347.）。另一个重要方面是，AIH 的诊断是一个排除性诊断，又是一个综合性诊断，需结合患者临床特点、自身抗体、免疫球 蛋白水平和组织学特点进行综合考虑。肝脏组织学检查对于AIH的确诊至关重要。在日常临 床工作中须加强与检验医师和病理科医师的沟通，这将有益于AIH的诊断和治疗。对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原（SLA） 和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）的其他血清学指标。（I类，B级）对于AIH合并多种内分泌功能障碍的患者，建议检测其AIRE （自身免疫调节因子）基因是否存在特征性突变以排除APECED （自身免疫性多内分泌障碍一念珠菌病一外胚层营养不良） 综合征。（I类，C级）依据自身抗体的AIH分类AIH根据自身抗体的不同被分为两型：ANA和SMA阳性者为1型AIH；抗LKM-1和LC-1阳性者 为2型AIH。分型的意义在于临床观察中总结相应特征或血清学同质性。建议常规检测抗 LKM-1,从而避免漏诊2型AIH。（IIa类，C级）2型AIH多见于儿童，而1型AIH可见于各年龄段。我国AIH患者以中老年女性为多，病情相 对较轻。而年轻女性患者病情较重，治疗应答相对较差，病情进展较快，初诊时肝硬化发病 率较高。诊断难点6. 对于所有病因不明的急性或慢性肝炎患者，包括急性重症肝炎在内均需考虑AIH的可 能。（I类，C级）7. 糖皮质激素治疗3个月无应答的成人患者建议行胆管造影检查以排除原发性硬化性胆 管炎（PSC）。（IIb类，C级）8. 所有儿童AIH患者及AIH合并炎症性肠病（IBD）的成人患者均建议行胆管造影以排除 PSC。（I 类，C 级）AIH诊断困难的关键因素是缺乏一个敏感性和特异性的自身抗体。ANA广泛见于AIH的临床 表现谱较广，从慢性肝炎到急性重症肝炎均可发生。诊断时不需6个月以上的病程。以急性 和暴发性发病时，免疫抑制剂的使用至关重要。大多数AIH对免疫抑制治疗应答良好，因此， 在应答不佳时需回顾病史，排除其他可能的诊断如：PSC等。临床上需注意，1/3的非酒精 性脂肪性肝炎（NASH）患者存在低滴度的ANA，须注意鉴别，肝活检可明确诊断。四、治疗指征9. AIH免疫抑制治疗指征包括： 血清AST或ALT水平10倍正常上限（ULN）； AST或ALT至少5 ULN且Y-球蛋白至少2 ULN； 肝组织学存在桥接样坏死或多小叶坏死表现。（I类，A级）10. 对于无症状、实验室和组织学轻度异常的成人AIH患者可考虑行免疫抑制治疗，但治 疗方案应个体化并权衡潜在的治疗风险。建议治疗前转诊至肝病专科。（IIa类，C级）11. 对于轻微或无疾病活动的AIH患者和非活动性肝硬化AIH患者，无需免疫抑制治疗， 但应长期密切随访（如每隔36月随访一次）。（IIa类，C级）大多数AIH患者对免疫抑制治疗应答良好，而免疫抑制治疗可显著改善重度AIH患者的预后。 总体原则是，患者肝内炎症（界面性肝炎甚至桥接样坏死）越重，越易进展至肝硬化，这些 患者越需要治疗。临床倾向于对病情较轻的患者也进行免疫抑制治疗，因为有资料表明，这 些患者也可进展至肝硬化。当然，对于非活动期AIH，密切随访是关键。血清转氨酶水平并 不是判断AIH患者病情轻重的敏感指标。因此，肝组织学对于判断治疗指征非常重要。我们 对121例成人AIH患者的治疗应答进行了3年以上的随访，发现2年和3年的生化应答率（血清 转氨酶和免疫球蛋白恢复正常）分别达67.9%和86.5%。血清转氨酶水平在治疗3个月内恢复 正常者获得生化缓解的几率为其他患者的5.9倍（未发表资料）。12. 对于已存在严重伴发情况（椎体压缩、精神疾病、脆性糖尿病、控制不佳的高血压） 的AIH患者或已知不能耐受泼尼松者不应给予免疫抑制治疗。但上述AIH患者若肝病进程 加剧、病情严重，则在控制伴发情况的前提下可给予免疫抑制治疗。（III类，C级）13. 硫唑嘌吟在以下患者中禁用：治疗前存在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小 板50109/L），或已知有巯基嘌吟甲基转移酶活性完全缺乏者。（III类，C级）14. 无论临床症状严重与否，儿童AIH患者应在确诊后立即启动免疫抑制治疗。（I类，C级）糖皮质激素和硫唑嘌吟作为AIH的标准治疗药物均有不同程度的副作用。这也是需要我们进 行疗效风险评估和个体化治疗的关键所在。应注意观察硫唑嘌吟的毒副作用，特别是骨髓抑 制的发生。对于本指南中关于仅在严重血细胞减少者（WBC2.5109/L或血小板50109/L） 中禁用硫唑嘌吟的建议，需小心掌握。临床上对于WBC4.0109/L的患者就应考虑慎用硫 唑嘌吟。另外，肝硬化患者也容易在使用硫唑嘌吟后发生骨髓抑制。硫唑嘌吟所致骨髓抑制 一般在停药后可自行恢复，但应避免因随访疏忽造成粒细胞缺乏和重症感染的发生。关于硫 唑嘌吟使用后如何随访血细胞检查尚未达成一致，我们建议使用硫唑嘌吟后每周检测血常规 连续4次，每二周检测血常规检查连续4次，然后以每3-4周的间隔进行血常规监测。五、治疗方案15. 成人AIH患者治疗方案： 泼尼松联合硫哩嘌吟治疗：其中，泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至 10mg/d；硫哩嘌吟为50mg/d或欧洲学者习惯按1-2mg/kg体重计算用量。优先推荐联合治疗 方案，特别适用于同时存在下述情况的AIH患者：绝经后妇女、骨质疏松、脆性糖尿病、 肥胖、痤疮、情绪不稳及高血压患者。 大剂量泼尼松单用：初始剂量为40-60mg/d，并于4周内逐渐减量至20mg/d。单药治疗适 用于合并血细胞减少、巯基嘌吟甲基转移酶缺乏、妊娠、恶性肿瘤以及疗程小于6个月的AIH 患者。注：泼尼松龙可等剂量替代泼尼松。（I类，A级）16. 儿童AIH患者治疗方案:泼尼松联合硫哩喋吟治疗。其中，泼尼松剂量为1 -2mg/kg/d， 最大剂量60mg/d；硫哩嘌吟为1 -2mg/kg /d或6-疏基嘌吟1.5mg/kg /do （I类，B级）17. 需长期接受糖皮质激素治疗的AIH患者，建议治疗前做基线骨病检测并每年监测随访。（IIa 类，C 级）18. 骨病的辅助治疗包括：坚持规律的负重锻炼、补充维生素D和钙质，以及适时给予骨 活性制剂如二磷酸盐治疗。（IIa类，C级）19. 未行甲型和乙型病毒性肝炎疫苗接种或对上述病毒易感的AIH患者均应在治疗前接种 上述疫苗。（IIa类，C级）通常提倡泼尼松龙和硫唑嘌吟的联合治疗，从而减低糖皮质激素的用量和副作用。泼尼松单 剂治疗时也可选择启始剂量30-40 mg/天。治疗应强调个体化处理。总体原则是，糖皮质激 素剂量较大时可每周减量10mg，至20mg/天以下时，每周减量2.5至5mg为宜。另一方面，应 注意观察患者的治疗反应，如患者应答良好，可按计划减量。如在某一剂量水平患者血清转 氨酶水平下降不明显时，可以该剂量延长治疗1-2周再考虑减量。硫唑嘌吟的剂量一般以50 mg/天为宜，偶可加量至75mg/天，注意观察血象改变。六、治疗相关的不良反应20. 治疗前需与患者共同评估糖皮质激素治疗可能带来的潜在不良反应。（Ia类，C级）21. 鉴于妊娠期间服用硫哩嘌吟的风险尚不明确，建议孕妇尽可能停用。（III类，C级）22. 美国FDA将硫哩嘌吟定为妊娠D级，故建议尽量在妊娠期间停用。（III类，C级）23. 鉴于产后AIH病情可能发生恶化，可在分娩前2周重新予以标准化治疗。并且产后每 3周监测一次血清AST或ALT水平，至少随访3个月。（IIa类，C级）24. 硫哩嘌吟治疗前或治疗过程中出现血细胞减少的AIH患者，建议检测其血疏基嘌吟 甲基转移酶活性。（IIa类，C级）我们在临床上确有妊娠后初发AIH的患者。对于AIH患者妊娠分娩的处理尚缺乏系统观察。 在准备妊娠和妊娠期的育龄期患者应避免使用硫唑嘌吟。疏基嘌吟甲基转移酶活性检测尚未 在临床常规开展。七、治疗终点和效果评价（表3）25. 疗程中每36个月检测一次血清AST或ALT、总胆红素和Y-球蛋白或IgG水平，以观 察是否有所改善。（IIa类，C级）26. 治疗应维持至AST或ALT、总胆红素、Y -球蛋白或IgG水平降至正常值，并且肝组织 学恢复正常、无炎症活动的表现。（IIa类，C级）27. 建议免疫抑制治疗至少持续24个月，停药前一段时间内患者的生化指标应已达到缓 解。（IIa类，C级）表3初始免疫抑制治疗终点与相应措施治疗终点标准相应措施缓解症状消失，血清转氨酶、在大于6周的时间内逐渐停用泼尼胆红素和Y-球蛋白恢复松；正常水平，肝组织学复常撤药期间每3周检测一次血清AST或处于非活动性肝硬化 或ALT、总胆红素和Y-球蛋白的状态水平，停药后每3月复查一次；之后的1年内甚至终生，建议每半年复查一次相关实验室指标治疗失败尽管考虑到存在治疗相泼尼松60mg/天或泼尼松30mg/天关并发症，但临床表现、+硫唑嘌吟150mg/天联合治疗至实验室指标和肝组织学少1个月；仍进一步恶化；进行性升指标改善后每月将泼尼松减量 高的黄疸、腹水或肝性脑10mg，硫唑嘌吟减量50mg直至达 病到标准化治疗剂量应答不完全 经2-3年治疗后，尽管考泼尼松剂量每月减少2.5mg直至虑到存在相关并发症，但最低维持剂量（W10mg/天）以防 临床表现、实验室指标和血清AST或ALT的恶化；肝组织学并无或仅轻微激素耐受时，硫唑嘌吟（2mg/kg 改善；上述指标并无进一天）可作为替代疗法步恶化药物毒性进行性发展的容貌严重药物减量或停用；变化、症状性骨质疏松、使用可耐受的药物以合适剂量维情绪不稳、控制不佳的高持治疗血压、脆性糖尿病或进展性血细胞减少AIH的治疗是一个较长期过程，最短疗程为2年。对于多次复发的患者，推荐长期维持治疗。 由于很少患者能接受治疗肝活检，使停药指征较难把握。血清IgG水平在一定程度上反映了 体内免疫应答的强度，应注意观察，可作为停药时的参考。28. 常规治疗过程中出现临床症状、实验室检查或组织学恶化，即治疗失败的患者，建议 给予大剂量泼尼松（60mg/d）单药或泼尼松（30mg/d） +硫哩嘌吟（150mg/d）联合治疗。（IIa 类，C 级）29. 对于已接受至少36个月连续治疗但临床、实验室和组织学的改善未达到治疗终点的不 完全应答患者，建议泼尼松或硫哩嘌吟调整至适合剂量以长期维持治疗，使此类患者处于 无症状、实验室指标稳定的状态。（IIa类，C级）30. 不能耐受药物（药物毒性）的患者应减量或停用。（IIa类，C级）AIH患者应答不完全或治疗失败时，可适当加大糖皮质激素或硫唑嘌吟剂量。但应注意国人 对于糖皮质激素和硫唑嘌吟的耐受性可能不如欧美国家，需酌情掌握，并和患者及其家属充 分沟通有关治疗的利弊和潜在风险。八撤药后的复发31. 撤药后初次复发患者，建议再次以初始治疗的剂量给予泼尼松+硫哩嘌吟联合治疗， 减量并以硫哩嘌吟（2mg/kg /d）单药维持治疗；而硫哩嘌吟不能耐受的患者可给予泼尼松 小剂量（W10 mg/d）长期维持治疗。（Ila类，C级）32. 对于有AIH复发史、以硫哩嘌吟或小剂量泼尼松长期维持治疗的患者，建议至少治疗 24个月且血清AST或ALT持续正常，经充分权衡利弊后才可尝试逐渐停药。（IIa类，C级） 撤药后复发是AIH的临床特点之一，因此，AIH患者即使在停药后还需严密监测肝功能情况。 复发患者对于标准方案还会有较好的应答。对于多次复发患者可考虑小剂量免疫抑制剂长期 维持治疗。九、应答不完全患者的替代性药物治疗33. 治疗失败的成人AIH患者在考虑换用其他药物如：环抱素、他克莫司或吗替麦考酚酯 之前，应先予以大剂量泼尼松（60mg/d）或泼尼松（30mg/d）+硫哩嘌吟（150mg/d）联合 治疗。（IIa类，B级）34. 吗替麦考酚酯或环抱素是在治疗失败的患者中应用最多的试验性替代免疫抑制剂。目 前吗替麦考酚酯（2g/d）的应用前景最佳。（IIa类，C级）35. 病情恶化的、依从性良好的初治AIH儿童患者，建议增加其泼尼松和硫哩嘌吟的服用 剂量。此类患者有可能成为肝移植的候选者。（IIa类，C级）AIH的补救治疗往往是经验性的，多为个案或小病例组报道。需等待大样本随机对照试验的 结果验证疗效。十、肝细胞癌36. 一如其他病因所致肝硬化，AIH肝硬化患者同样需每6个月随访一次肝脏超声以防肝细 胞癌的发生。（IIa类，C级）十一、肝移植37. 下列AIH患者需考虑肝移植：急性肝功能衰竭、失代偿期肝硬化且MELDN15分，或 符合肝移植标准的肝癌患者。（I类，C级）38. AIH复发的肝移植患者建议以泼尼松+硫哩票吟联合治疗，相关剂量应根据AST或 ALT被抑制的水平来调整，或者可增加激素用量并同时优化钙调磷酸酶抑制剂的剂量（推荐 他克莫司）。（IIa类，C级）39. 若复发患者长期AST或ALT无法复常，建议在激素+钙调磷酸酶抑制剂的治疗方案基 础上加用吗替麦考酚酯（2g/d）。（IIa类，C级）40. 若复发患者长期治疗应答不完全，建议将他克莫司替换为环孢素，或将钙调磷酸酶抑 制剂替换为西罗莫司。（IIa类，C级）41. 肝移植后的难治性复发性AIH患者，当进展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植。（IIa 类，C 级）42. 当移植肝出现功能异常时，无论之前是由于AIH还是其他病因而进行肝移植的儿童及 成人患者，均需考虑发生AIH的可能性。（IIa类，C级）a. 再发AIH患者建议予以足量糖皮质激素治疗，或增加激素剂量并将钙调磷酸酶抑制剂调 整至最佳剂量。（IIa类，C级）b. 治疗应答不完全的再发患者，建议在糖皮质激素+钙调磷酸酶抑制剂的方案基础上加用 硫哩嘌吟（1-2mg/kg /d）或吗替麦考酚酯（2g/d）。（IIa类，C级）43. 若持续应答不完全，建议将他克莫司改为环抱素，或将钙调磷酸酶抑制剂改为西罗莫 司。（IIa类，C级）44. 肝移植后的难治性再发AIH患者，当进展至移植肝功能丧失时应考虑再次肝移植（IIa 类，C级）