094渗透压摩尔浓度检查中的一个特殊现象及原因分析

发布日期 20060414栏目 化药药物评价化药质量控制标题 渗透压摩尔浓度检查中的一个特殊现象及原因分析作者 张震 陈海峰部门正文内容审评四部审评八室 张震 陈海峰关键词：渗透压，渗透压摩尔浓度检查。 摘要：本文就静脉输液渗透压摩尔浓度检查中出现的一个特殊现象进行了说明，并 对该现象产生的原因进行了分析。渗透现象和渗透压是人体血浆和各种液体制剂的特性。静脉输液和滴眼液的渗透压 必须与人体血浆渗透压保持基本一致，制剂渗透压过高和过低都会对人体产生损害。 在该类制剂的处方工艺研究中，必须考虑其渗透压。人体血浆渗透压可分为两类：晶体渗透压和胶体渗透压。晶体渗透压由无机盐（如： 氯化钠、氯化钾等）和有机小分子（如：葡萄糖、尿素等）产生，占总渗透压的99 以上，是构成血浆渗透压的主要成分；胶体渗透压又称膨胀压，由血浆蛋白等高分子 物质产生，仅占总渗透压的不到1。液体制剂由于一般皆为小分子药物的溶液，因而这类药物仅能产生晶体渗透压，制 剂研究中所测定的渗透压一般测定的也是晶体渗透压。一些高分子化合物（如右旋糖 苷、羟乙基淀粉、明胶衍生物等）的溶液也能产生一定的胶体渗透压，但由于胶体渗 透压往往很小，常可忽略不计，因而高分子药物在制成大输液时一般需要加入小分子 物质来调节渗透压，使制剂的总渗透压与人体渗透压基本一致。如右旋糖苷常制成 5 的葡萄糖注射液或 0.9的氯化钠注射液，羟乙基淀粉一般制成 0.9的氯化钠注射液。在审评中我们发现，某些静脉输液中高分子物质的存在对溶液渗透压摩尔浓度的测 定有干扰。如某明胶代血浆产品，处方由水解明胶和一定量的钠、钾、钙等离子组成。 研究表明该产品的毫渗透压摩尔浓度很低，一般只有230 260mOsmol/kg，甚至只有 200mOsmol/kg 左右，该产品的国家标准中未对渗透压摩尔浓度进行控制。但是，当 仔细分析该产品的处方并经计算，却发现：本品处方中的钠、钾、钙离子所产生的晶 体渗透压已经能够达到280mOsmol/kg以上，已基本可以达到与血浆的等渗；而处方 中的水解明胶也能产生一定量的胶体渗透压，应该可以使渗透压有一定提高，但实测 的结果反而使样品的渗透压降低了。同时有关研究表明，产品的毫渗透压摩尔浓度与 产品的浓度没有相关性，即样品浓度的提高不能相应地提高样品的渗透压摩尔浓度， 与理论存在相悖之处。多家申报单位的测定值皆比理论值偏小很多，提示测定可能存 在系统误差。经进一步分析认为，测定的方法的不当可能是该类产品渗透压偏低的主要原因。从 测定方法来看，渗透压的测定可采用渗透膜法来直接测定，其单位可用mmHg或Kpa 来表示；也可以用测定溶液的渗透压摩尔浓度来间接反映溶液的渗透压，其单位用 mOsmol/kg或mOsmol/L表示。由于渗透膜法直接测定较为繁琐，而渗透压摩尔浓度 可采用仪器方便地测定，因而现多采用渗透压摩尔浓度来表示输液制剂的渗透压。中国药典中液体制剂渗透压的测定即采用渗透压摩尔浓度测定法。查阅中国药典 2005年版附录IX G 渗透压摩尔浓度测定法，该方法对渗透压的测定主要依据稀溶 液的依数性这一稀溶液的特性，采用冰点下降法测定溶液的渗透压摩尔浓度。该方法 的原理为：稀溶液中离子浓度的增加会使溶液的冰点（凝固点）下降，根据冰点下降 的数值大小可以推算溶液中离子的浓度和溶液的渗透压摩尔浓度。该方法在测定小分 子物质溶液的渗透压（如小分子药物、氯化钠、葡萄糖、甘露醇等）时较为准确，但 在测定水解明胶等高分子胶体类产品时却会产生系统误差，原因可能是：水解明胶在 溶液的温度降到冰点附近时产生胶凝现象，因而溶液在冰点附近成为胶冻状，溶液的 表观冰点升高，从而导致仪器的渗透压摩尔浓度测定值偏小。因而中国药典中的方法 不适用于该类制剂渗透压摩尔浓度的测定。该类制剂的渗透压测定可采用渗透膜法来 直接测定。同样，其他高分子化合物的溶液可能也存在类似的问题，可能无法用中国 药典中的方法进行测定。因此，在进行含有胶体类化合物的渗透压测定时，需注意中 国药典中的渗透压测定法方法的适用性，否则，会得出错误的结论。备注