4AA培南中间体及培南类药物小结

培南类药物及其中间体市场调研报告1.4AA市场情况分析4AA （4-乙酰氧基氮杂环丁酮）是一种重要的医药中间体产品，它是生产一切“碳青霉烯” 类抗生素（即“培南类”）原料药的主要原料。业内通常认为，4AA价格走向是决定我国碳青霉 烯类抗生素发展的关键因素。据悉，自今年年初以来，我国4AA市场供应呈供销两旺之势，这与碳青霉烯类药物走俏有关。1.1培南类药物国际市场前景看好碳青霉烯是美国上世纪70年代开发的一种全新化学结构的新型抗菌剂，它与青霉素/头抱菌 素同属“0内酰胺类抗生素”。自上世纪80年代中期世界第一只培南类抗生素一一亚胺培南在 日本上市以来，国外至少已开发出十几只培南类抗生素产品，其中亚胺培南、美罗培南、帕尼培 南和多利培南等多个培南类抗生素已进入世界畅销药物排名榜的前100名。培南类药物能在短短 20年内迅速崛起并与头抱菌素、大环内酯类抗生素形成分庭抗礼之势，主要归功于其所具有的抑 制耐药菌株的效果。来自国际抗生素工业界的最新消息，过去几年来，国际医药市场上增长速度最快的3类抗生 素新药为：碳青霉烯类（即“培南类”），糖肽类（glycopeptides），嗯唑烷酮类（如linezo lide等）。此3类新型抗生素的销售额合计已占目前国际抗生素市场大约20%的份额，且发展势 头十分强劲。2008年国际市场上培南类药物总销售额已达25亿美元，2009年达到30亿美元， 约占全球抗生素市场10%的份额。1.2我国4AA产能技术不断提高由于市场前景看好，自1992年以来，我国多家制药企业和医药科研机构先后投入大量人力 物力，进行培南类药物的开发研究。而合成培南类药物的主要中间体原料为4AA。在上世纪90 年代，我国所需的4AA原料基本来自日本，由于进口 4AA每公斤价格在580美元600美元，所 以国产培南类药物的价格居高不下，从而影响了此类药物的终端销量。现在，由于我国已能自行 生产4AA，所以进口产品的价格已降至每公斤500美元左右，而国产4AA价格仅为进口产品的1/ 41/3,所以，利用国产4AA生产的培南类抗生素原料药在国际市场上具有更大的竞争力。2008年，我国生产培南类原料药的企业有十几家，规模较大的有浙江海翔药业、浙江华海药 业、深圳海滨药业和浙江海正药业等，这几家企业既能生产培南类原料药，又能自行生产4AA。 另据报道，山东新时代药业、山东鲁南贝特制药、江苏正大天晴药业、南京先声药业、石药集团 等企业的培南类原料药也已投产上市。由于国内众多厂商均看好培南类原料药的市场前景，所以合成培南所需的关键中间体一4A A变得非常紧俏。截至2008年底，我国已有近20家企业生产并销售4AA产品（全球约有92家公 司生产4AA），如浙江海翔药业、浙江司太立公司、浙江日出精细化工公司等。这些生产商中， 海翔药业生产的时间最早、产量最大，年产可达120吨，深圳海滨药业的4AA年产能力在304 0吨之间。日本是全球最大的4AA出口国。与日本生产企业相比，海翔药业在生产成本上占有一 定优势，在出口替代及内销上具有较广阔的前景。据悉，海翔药业还计划在今明两年再筹建一条 新的生产线。该公司CEO预测，今年全球市场对4AA的需求量将达到300吨以上，而国际培南类 药物市场总销售额将超过30亿美元（据Newport数据库统计，2009年培南类药物在全球销售额 未超过30亿美元，不到25亿美元）。另一家较早生产4AA的是深圳海滨药业，该公司同样拥有 自主开发的4AA生产技术，无需通过进口 4AA来合成培南类原料药。据估计，目前全国4AA总产 能已经超过1000吨（数字应该有点夸张，原因是国内最大的4AA生厂家海翔药业在2010年上半 年中产量估计100吨，因此1000吨有些夸张），而且生产能力还在不断增长中。目前亚洲市场已形成以日本、中国、印度和韩国为主的四大培南类原料药生产基地，而美国 则为世界最大的培南类原料药生产国和出口国，欧洲的培南类原料药生产规模相对偏小。日本是 全球最大的4AA出口国；韩国、印度是亚洲主要的4AA进口国（我国在两年前也是亚洲主要的4 AA进口国）。由此看来，如果我国今后要出口 4AA产品，主要的目标市场应为韩国和印度，但前 提是：国产4AA必须具备与日本产品竞争的价格和质量优势。最近据国内媒体报道，我国一些科 研单位独立开发的4AA新合成工艺，生产成本仅为进口（日本）4AA的1/3。果真如此，相信我 国产4AA正式进军国际市场的日子不远了。（以上信息来源：中国医药报）1.3 2006-2009年原料药出口量根据健康网综合统计和推算，2008年中国国内市场培南类终端销售规模：18.9亿元（折合 2.78亿美元），占全球近30亿美元的9%；销售数量达1,243万支左右，消耗原料56吨/年， 其中国产原料1.9吨，占36% （其中美罗1.8吨，亚胺0.14吨）。而在原料出口市场：2008年 中国碳青霉烯类主要三大产品：美罗培南、亚胺培南和中间体4-AA，原料药出口量分别为：6吨、 1.3吨、40吨，推算占全球通用名药物市场原料药需求量的60%以上。（信息来源：中国健康网）图表1 20062009年原料药品种出口量（单位：吨）2009年以来国际市场需求继续增长，我国培南类原料及中间体的技术成本逐渐具备优势，特 别是美罗培南在国际市场占有了较大的份额，具备了一定的价格话语权。从出口规模统计来看， 4-AA和美罗培南预计2009全年出口量将分别达到50吨和8吨，增长率在30%左右，因此，培南 类药物在继续按照自己的“节奏”快速但平稳增长。1.4 2007-2008 年 4AA 进出口情况国内企业以海滨制药、海翔药业为代表，自2005年后在4-AA的关键技术上有了明显突破， 于2007年进出口形势发生了转折。国内企业的4-AA出口有了快速起步。2007年4AA出口 了 202 71kg，进口 16925kg，出口开始大于进口，但出口区域基本还是面向非规范市场，其中向印度的 出口占了绝大部分。2008年1-10月份，4AA出口 32267公斤，均价295美元/公斤。表格1 2007年海翔药业、海滨制药出口量情况出口目的国出口量（Kg）份额（）韩国360.81.78台湾263.51.3捷克2.030.01印度19644.696.91健康元海滨制药是国内最早开始开发4-AA的单位，但其主要供自己使用。而海翔制药则是 国内主要的4-AA出口单位。此外，还有3家未上市企业目前4-AA及其培南类产品的份额上的也 彳艮快。如浙江耐司康（, 08上半年销售收入1.7亿，其主导产品为大环内酯类抗 生素，详细情况参见其网页）、上海泛泰克）,深圳迈高实业（）都有4-AA及美罗培南原料出口。表格2 2008上半年4-AA主要出口单位所占市场份额2008上半年4-AA主要出口单位份额台州海外国际（主要代理的是海翔的产品）96.91镇江华诚进出口1.39广东医保1.3浙江海翔0.39其他0.01在整条培南类产品线上，单纯出口 4-AA是附加值最低的，盈利情况比较好的是将4-AA进 步深化开发出更进一步的中间体和培南产品。表格3 2008年1-10月培南产品链出口情况名称出口量（公斤）均价（美元/公斤）4-AA32267295美罗培南42525164美罗侧链28103224BMA4772885厄他培南侧链15191002亚胺培南3105091MAP31733西拉司汀2101125由于海滨制药的4-AA主要是自用，海翔药业的4AA主要用于出口。1.5海翔药业4AA及培南类药物生产情况海翔药业目前是国内最大的4AA生产基地，年常量达100吨，70%用于出口，主要出口到 印度（96%）、韩国（1.7%）、其他亚洲国家（2.3%）。2009年海翔药业的4AA的年产量已达120吨，据此推算，理论上海翔可生产60吨以上的 培南类原料药，但实际上，海翔的培南类原料药总产量约在3040吨，其中亚胺培南产量为15 吨。浙江海正药业与深圳海滨药业是海内别的两家亚胺培南原料药生产商。2010年，海翔药业4-AA计划销量为180吨，而上半年实际销量已超过100吨。若下半年4 -AA继续保持热销，预计全年销量将超过220吨。4-AA快速增长是海翔药业看好公司的重要理由 之一。在2010年6月21日的发布的海翔药业深度报告调整产品结构、分享全球生产转移盛宴 中指出,4-AA放量增长有两方面因素：（1）多因素推动培南类制剂快速增长,新增产能带动4-AA 需求增加；（2）国产4-AA价格成本降低，质量提高，打破日本垄断,逐步抢占国际市场。在2006年底，世界上只有日本生产4-AA产品，进口产品价格高居不下，为4000元/公斤。 海翔药业的4-AA售价为3000元/公斤，价格上具有明显竞争优势，产生进口替代。当时预测在 未来5年内4-AA国际市场年需求量将达到300吨以上，全球年销售额将超过10亿元。如今4AA 全球需求量在300吨以上，且碳青霉稀类（培南类）药物市场规模达到了 24.8亿元。1.6结构式及理化性质【结构式】：【分子式】：C13H25NO4Si【分子量】：287.43【CAS】： 76855-69-1【光学纯度】：99%【含量】：398.5%（外标法）【比旋】：a D25： +46+49（c=0.98 CHCl3）【熔点】：104108C【水分】：W0.2%【性状】：类白色或浅黄色粉末1.7国内4AA生产厂家序号厂家名称价格（元/公斤）备注1北京海之润生物技术有限公司1400供应比厄培南，价格120000 元/kg ；供应比厄培南侧链， 价格23000元/kg2浙江海翔药业生产4AA及培南类原料药3浙江华海药业生产4AA及培南类原料药4浙江海止药业生产4AA及培南类原料药5深圳海滨药业生产4AA及培南类原料药6山东新时代药业培南类原料药7山东鲁南贝特制药培南类原料药8江苏正大天晴药业培南类原料药9南京先声药业培南类原料药10石药集团培南类原料药11上海巴迪生物医药科技有限公司12济南汇丰达化工有限公司13上海齐奥化工科技有限公司14台州市晟欣医药化工有限公司15伊卡化工有限公司注：该信息来源于阿里巴巴网，时间2010年7月8日。2.碳青霉稀类（培南类）药物2.1碳青霉稀类（培南类）药物前景广阔碳青霉烯药物是一类含碳青霉烯环的新型广谱的8 -内酰胺类抗生素，而且是迄今为止抗菌 谱最广、抗菌活性甚强的抗生素，因此扮演着抗临床重症感染最后一道防线的重要角色。而近几 年耐药菌问题的严峻使得本类药物在全球及国内的使用量迅速增长。在全球碳青霉烯类药物现已 上市产品有6种：亚胺培南-西司他丁、帕尼培南-倍他米隆、美罗培南、比阿培南、厄他培南和 多尼培南，另有多个品种或化合物在研发中。近些年来，碳青霉烯类药物市场的高速增长，2008年全球市场销售额已经达到25亿美元， 国内市场也已接近3亿美元，可见该品类国内外市场增长非常迅速，再加上培南类在技术工艺具 有一定门槛和附加值高，所以持续地吸引着国内外大量企业。特别是随着青霉素、头抱类等传统 抗生素药物中很难再找到更有“亮点”的新品种，因此大家都把目光转向了培南类药物，甚至寄 托培南类药物未来成长为像头抱类一样规模的“大”品种。然而，作为被喻为“人类抗感染最后一道防线”的药品，在临床上是作为二线用药，政府对 抗生素合理应用的指导原则和昂贵的价格也极大地限制了培南类药物使用数量上的扩张，这些因 素都决定了碳青霉烯药物在短期内仍然是一类高附加值、小规模的“贵族”品种。但目前还有另外几种因素又会推动培南类抗生素市场的加速发展，第一，临床上新的治疗概 念：“早期恰当强有力的抗生素治疗，降阶梯，短疗程”，如果按照这个观念，则培南类会在更 多的情况用于一线治疗；第二，企业积极的市场营销所带来的“高级”抗生素的过度使用；第三， 细菌耐药性的日趋严重。因此，这些都带给了众多企业对市场前景“无限的期待”。表格4培南类药物上市情况序号编号中文通用名英文通用名首次上市时 间研发商药物到期时 间已经上市培南类药物11.1亚胺培南Imipenem1985 年默克21.2帕尼培南Panipenem1994年3月三共31.3美罗培南Meropenem1995年1月住友2010.06 (US)41.4法罗培南Faropenem1997年9月第一制药51.5厄他培南Ertapenem2002年4月默克61.6比阿培南Biapenem2002年6月惠氏71.7多利培南Doripenem2006 年 10月日本盐野义2012.10(US)未上市培南类药物81.8来那培南Lenapenem91.9利替培南Ritipenem101.10硫培南Sulopenem111.11他卡培南Tacapenem121.12替比培南Tebipenem2.2 2009年1-8月国内外碳青霉稀类（培南类）药物规模2009年1-8月，全球碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了24.8亿美元，同比增 长了 14.9%，我国碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了 16.1亿元，同比增长了 17.1%。 2008年全球碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了 30.5亿美元，同比增加了 10.9%。我国碳青霉烯类（培南类）药物行业市场规模达到了 18.9亿元，同比增加了 11.8%。2009年1-8月，我国碳青霉烯类（培南类）药物行业工业总产值达到了 17.77亿元，同比增 长了 17.0%。2008年我国碳青霉烯类（培南类）药物行业工业总产值达到了20.12亿元，同比增 加了 15.5%。（信息来源：中国医药报）2.3品种点评美罗培南2009年美罗培南出口市场增长明显，一度导致供应的紧张，而且随着中国产品在国际上话 语权的增强，价格在年中出现小幅度的上涨o 4-AA出口规模继续增长，价格则继续有小幅度的下 降，目前维持在230$/kgo （信息来源：中国健康网）图表2 20052009年美罗培南出口价格走势963000000200812, 00010, 000觅00020052006如叶年2009fT-价格(Vkg)表格5 2008年1-10月中国美罗培南原料药出口份额情况公司名称出口份额深圳海滨26.71浙江耐司康18.25上海泛泰克15.55公司名称出口份额%深圳迈高12.47浙江海正11.03厦门泛恩7.29江西五矿国际贸易3.79上海伊马国际贸易1.43珠海联邦0.71其他2.78出口区域主要集中在非规范市场，如印度、巴西等。美罗培南未来出口继续会增长，整体增速会保持在20%左右（逻辑依据是2008上半年国际 市场上美罗培南销售额为4.39亿美元，同比增18%，亚胺培南-西斯他汀2.13亿美元，同比增 10%）。但是因为国内生产企业纷纷突破了 4-AA的限制，竞争者迅速增加，所以国内整体上呈 现量增价跌的格局，这从美罗培南2007年均价5451美元/kg下滑到08年均价的4176美元/kg 上可以看到，这几乎是每一种中国原料药的宿命。因此，海滨制药的美罗要有大的起色，就必须 在产品升级上下功夫，争取将原料和制剂出口到欧美日等规范市场，健康元目前也已经认识到这 个问题，目前正在聘请欧洲的设计公司进行海滨厂房的重新设计和改建，以争取在2010年下半 年能够通过欧洲的GMP认证，因此，研究人员认为在2010年之前，海滨的美罗培南原料出口不 会有太大惊喜。其实对于所有的原料药品种来说蜂拥在非规范市场打价格战永远不是出路。因此， 向规范市场升级是唯一的方向。美罗培南是目前海内生产厂家最多、年产量最高的培南类抗生素产品。据统计，海内约有2 5家公司在生产该产品（包括化工企业在内），各公司分工明确，如各自负责美罗培南母核、侧 链中心体和原料药合成等。据估算，2009年年底，我国美罗培南总产能已在60吨上下徘徊；海 内市场销量约占其产量的85%；年出口量约9吨，占受到诅咒的西拉乌斯其产量的15%。（信 息来源：医疗药品经济报）由表6可知，美罗培南2006年、2007年度在全球的销售额分别为8.9亿美元和10.03亿美 元，年增长率12.7%； 2006年、2007年在全球的API消耗量达到28.5吨和33.6吨，年增长率1 107.9%。而亚胺培南作为最早上市的培南类药物，制剂销售额与API消耗量不及美罗培南，且最近 两年受到美罗培南的影响，制剂销售额与API消耗量呈下降趋势，具体数据见表8。由表去可知，美罗培南2008年和2009年在全球的制剂销售额均超过10亿美元，年增长率 每年呈递增趋势，尤其在非欧美国家表现最为突出。美罗培南在非欧美国家占40%以上的市场份 额，且近几年需求量逐年递增。而亚胺培南刚好与之相反，亚胺培南在近两年销售额均未超过1 0亿美元，且有下滑趋势。美罗培南与亚胺培南相比，目前表现出良好的市场前景。表格6美罗培南2007/3-2009/3年在全球的销售总额与API消耗量时间年销售额年API消耗量销售额（百万美 元M）年增长率（）API消耗量（kg）年增长率（）2007/3-2008/3890.228,476.62008/3-2009/31003.212.7%33,580.117.9%表格7美罗培南2008年和2009年在世界各区域的销售情况区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国207.5197.6-4.8%6,293.56,028.3-4.2%欧盟前五239.8256.46.9%9,064.310,964.521%欧洲其他国家171.9163.2-5.1%4,030.34,330.17.4%拉丁美洲13.58.1-40%226.8140.2-38.2%非欧美422.548615%14,163.316,724.818.1%全球1055.21111.25.3%33,778.238,187.913.1%亚胺培南国内情况：亚胺培南是我国最早投产的一只培南类品种，产量仅次于美罗培南，以内销为主。由于亚 胺培南在国际市场上需求数量不如美罗培南大，再加上西方厂商领有巨大的亚胺培南劳动能 力，因此，上年我国亚胺培南出口仅有一小部分，绝大多亚胺培南产量均在海内消化。日本、 韩国、美国等亚胺培南生产商的技术比我国先进，我国亚胺培南原料药在国际市场上则难以与 这些国家的厂商竞争。国内使用的亚胺培南原料药主要从韩国进口。国内临床终端的碳青霉类抗生素目前所占份额最大的是杭州默沙东的泰能（亚胺培南）， 下图是IMS显示的泰能在国内医院的终端销售详情。2008年泰能的全国销售额为6.2亿人民币， 同比增18%。图表3亚胺培南在国内医院的终端销售情况另外从南方所的全国碳青霉类抗生素的2000-2007年销售数据来看，2007年全国碳青霉销售 额为14亿，同比增47%，泰能的份额从2005年的占整个碳青霉的60%下滑到07年的44%，与 此同时，中国市场上的碳青霉烯类抗生素进入一个高速增长的过程，从05-07年三年的平均复合 增长约为38-40%。这显然与从05年开始竞争者数量迅速增加有关系，截止到08年上半年，国 内市场上已经有“美平”（美罗培南，日本住友）、“怡万之”（厄他培南，杭州默沙东）、“海 正美特”（美罗培南）、“克倍宁”（帕尼培南/倍他米隆，日本三共）、“齐佩能”（亚胺培 南-西司他丁，印度南新）、“速能”（亚胺培南西司他丁，深圳海滨）、“谱能”（亚胺培南 -西司他丁，韩国Choongwae）、“佳宁”（亚胺培南-西司他丁，意大利Dobfar）、“中诺舒罗 克”（亚胺培南-西司他丁，石药集团中诺药业）、“亚胺培南（海正）”（亚胺培南-西司他丁） 等品种在销售，其中美平和克倍宁是市场上仅次于泰能的碳青霉抗生素，美平07年销售额2.1 亿，同比增45%。从健康元的年报数据上看，倍能07年销售额1.53亿。没有同比数据，在IS 也未能查到其历史销售情况。但从世界知名医药市场调研公司取得的中国碳青霉烯类产品营销调查数据的比较分析上看，倍能的营销费用投入不到泰能的十分之一，差距甚远，与美平相比也只 相当于美平市场投入费用的四分之一。从4个品种的促销力度比例数据看，倍能的临床终端促销 力度相比泰能和美平有很大差距。国际情况:表格8亚胺培南2007/3-2009/3年在全球的销售总额与API消耗量时间年销售额年API消耗量销售额（百万美 元M）年增长率（）API消耗量（kg）年增长率（）2007/3-2008/3675.417,579.42008/3-2009/3622.9-7.8%17,315.5-1.5%表格9亚胺培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国187.7159.1-15.2%3,927.13,519.2-10.4%欧盟前五173.9159.3-8.4%5,365.65,454.81.7%欧洲其他国家70.260-14.5%1,599.61,508.7-5.7%拉丁美洲7.86-23.1%131.6106.2-19.3%非欧美231.1243.35.3%6,873.97,378.47.3%全球670.6627.6-6.4%17,897.817,967.30.4%亚胺母核及高级中间体接力:虽然美罗培南和4-AA已经具备优势，但亚胺培南与印度和韩国相比一直缺乏竞争力。但近 两年亚胺培南母核（BETA-KETO）开始逐渐突破，是近两年快速增长的一个亮点。另外，美罗培 南的高级中间体AP等将会继续增长。20072009年亚胺培南母核(BETA-KETO)出口量其他培南类药物比阿培南是碳青霉素类抗生素的“后来者”。比阿培南对临床耐药菌株引起的感染症，尤其 是对绿脓杆菌引起的败血症的效果较好，一上市就受到临床医教育界的欢迎。我国在几年前已有 厂家在试制比阿培南原料药，首要生产商有天津天士力集团、上海希地医疗药品科技公司、上海 巨龙药物研究所和常州伊思特化工公司等。据统计，我国目前比阿培南原料药总劳动能力已超过1 0吨。2009年，石药集团下属的药物研究所已建成一条比阿培南新生产线，年产能力可达5吨左 右，成为海内最大的比阿培南原料药生产商。一旦比阿培南原料药专利期满，我国比阿培南原料 药将能大量出口。自开发上市至今，全球已上市的培南类药物至少有七八种，此外尚有五六种培南类药物居于 临床试验阶段。从研发到销售来看，培南类药物近些年高速成长。2008年，全球培南类抗生素产 品市场总销售额为25亿美元(据Newport数据库统计，2008年培南类药物在全球销售总额只有2 0.6亿美元，2009年销售总额21.7亿美元，全球销售额年增长率为5.2%)，而2009年国际市场 培南类抗生素产品总销售额已增至30亿美元，增长势头十分惊人。据F&S的数据，目前培南类抗 生素销售额合计约占国际抗感染药物市场的12 %。除开美罗培南和亚胺培两个类首要产品，法罗培南、厄他培南、帕尼培南等其他品种在临床 上表现一般，未能像美罗培南那样脱颖而出，目前在国际市场上属于“小品种”。据相识，海内 已有厂家在生产上述小品种，但产能较小，无法与美罗培南和亚胺培南等相比。据预计，法罗培 南、厄他培南、帕尼培南的全国总产量不会超过10吨，因其价格较高且疗效并不出色，预计今后 几年的销路不大可能会有突破性进展。法罗培南法罗培南钠由日本山之内制药株式会社首先研制，并于1997年在日本获准上市，法罗培南唯 一口服给药的培南类药物，使口服生物利用度得以大幅度提高。和目前已有的同类品种相比，法 罗培南钠至少具有以下优势：（1）口服吸收好，不用注射给药，患者顺应性更好；（2）已上市 药物均表现出不同程度的肾毒性，而法罗培南钠临床前研究中，犬连续给药26周，剂量达2000m g/kg，未见肾毒性；（3）抗菌谱进一步扩展，耐药菌株少。因为看好法罗培南钠的前景，国内厂家纷纷加入。06年山东鲁南贝特制药有限公司首先 取得法罗培南钠片剂批文，商品名：君迪。截也010年7月12日，国内获得原料药批文的厂家有5 家，制剂批文总数9个，获得制剂批文的厂家有7家。法罗培南的制剂批文基本上是2006年之后批 准的，有片剂、胶囊剂、颗粒剂3种剂型。目前还有法罗培南钠分散片、注射用法罗培南钠、法 罗培南钠肠溶片在审评。由表10可知，法罗培南主要销往非欧美国家，在培南类药物中属于小品种，2009年在非欧 美国家销售总额不到2400万美元，年增长率4.4%。在全球的API消耗量不到6吨，年增长率只 有0.4%,年增长率缓慢。表格10法罗培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：kg）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国00NA00NA欧盟前五00NA00NA欧洲其他国家00NA00NA拉丁美洲00NA00非欧美22.823.84.4%5,478.85,459.20.4%区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：kg）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率全球22.823.84.4%5,478.85,459.20.4%2.3.3.2厄他培南厄他培南是美国默沙东制药公司开发的新型长效注射用培南类药物，对多重耐药肠杆菌有可 靠疗效但不覆盖非发酵菌，具有良好药代动力学特性。商品名为“怡万之”。默沙东发言人Graeme Bell表示：“本品适用于不能确定感染由什么所引起的情况。”与亚胺培南和美罗培南相比，厄他培南侧重于治疗社区获得性感染。厄他培南批准的适应 症有：腹腔内感染；社区获得性肺炎；有并发症的泌尿道感染；急性生殖系统感染；有并发症的 皮肤软组织感染。由表11可知，厄他培南在培南类小品种中表现突出，2008年与2009年在全球的销售额均达到 2亿美元，在世界各区域的销售额均呈上升趋势，尤其是非欧美国家上升趋势最明显，年度增长 率达到35.6%。厄他培南2008年和2009年在全球的原料药消耗量分别为4.3吨和4.9吨，原料药消 耗量年度增长率为14.8%。美国在厄他培南原料药消耗量上占据60%的市场份额，其次是非欧美国 家，尤其是印度、韩国和日本。至2010年7月14止，我国临床应用的厄他培南完全来源于默沙东。国内还没有该药物的审批。表格11厄他培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国140.5159.513.5%2,984.13,247.68.8%欧盟前五27.829.56.1%489.2552.613%欧洲其他国家8.711.734.5%148201.536.1%拉丁美洲6.1714.8%84.394.111.6%非欧美26.736.235.6%626.8877.540%全球209.9243.916.2%4,332.34,973.314.8%2.3.3.3比阿培南比阿培南是由日本Lederle公司和美国氰氨公司于1989年开发的注射用碳青霉素烯类抗生 素，2002年在日本上市，商品名为“Omegaei”。比阿培南是在中国是2006年6月上市的，上 市时间较美罗培南、亚胺培南、法罗培南晚，在国内上市时间比较晚。目前SFDA批准的原料药 批文总计3个，制剂批文总计3个，获得制剂批文的厂家有3家，分别是：石药集团中诺药业、 江苏正大天晴药业股份有限公司和南京先声东元制药有限公司。2008年，江苏正大天晴药业股份有限公司和南京先声东元制药有限公司取得了比阿培南原料 药和粉针剂生产批文。两家厂家的比阿培南粉针剂均为0.3g规格，正大天晴药业的旗下的比阿培 南商品名为“天册”和先声东元制药的商品名为“安信”。比阿培南是新的培南类药物，具有广谱的抗菌活性，可抑制细菌细胞壁的合成，并能耐受多 种0内酰胺酶的水解，与青霉素结合蛋白高度结合，对革兰阴性菌有良好的细胞穿透力，较少发 生其他0 -内酰胺类抗生素的细菌耐药性问题。本品分子的C 1位上有1个0甲基，因而对人肾二氢 肽酶-1（DHP-1）稳定，无需与DHP-1抑制剂西司他丁合用。比阿培南对革兰阳性、阴性需氧菌和厌氧菌包括产生0-内酰胺酶的菌株均具有广谱的抗菌活 性，其中大肠杆菌、肺炎克雷白菌、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、枸橼酸杆菌、黏膜莫拉菌对本 品高度敏感，对上述菌株的抗菌活性高于亚胺培南。另对粘质沙雷菌和流感嗜血杆菌也显示出 有一定的抗菌活性，未见铜绿假单胞菌对本品产生耐药性。对革兰阳性需氧菌如肺炎链球菌、酿 脓链球菌、对甲氧西林敏感的金葡球菌、表皮葡萄球菌和对甲氧西林敏感的凝固酶阴性的链球菌 也具有很强的抗菌活性，对革兰阴性厌氧菌（如拟杆菌属、普罗威登斯菌属）、革兰阳性厌氧菌 （如消化链球菌属、梭菌属）及产邪-内酰胺酶的菌株，具有与亚胺培南相当的抗菌活性。临床 上广泛应用于对比阿培南敏感的革兰阴性需氧菌、革兰阳性需氧菌和厌氧菌引起的急慢性感染。 成为新一代抗菌谱广、药动学特性优良并对肾脱氢肽酶-I稳定的培南类药物。由表12可知，比厄培南在全球的销售额与API消耗量呈负增长趋势，近两年的销售额达到了 2100万元左右，API消耗量有所下降，均未超过500kg，在全球的用量不大。表格12比阿培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国00NA00NA区域名称制剂销售额（单位：百万美兀）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率欧盟前五00NA00NA欧洲其他国家00NA00NA拉丁美洲00NA00%非欧美21.321.2-0.5%411.4371-9.8%全球21.321.2-0.5%411.4371-9.8%2.3.3.4多利培南多利培南，由日本盐野义公司研发，2005年9月首次在日本上市，商品名为“Finibax”。我 国药监局尚未有该类药品原料药和制剂的生产批文，它的原料药和粉针剂正处于临床审评阶段。目前，其注射剂被批准用于治疗复杂性尿路感染和呼吸道感染。在美国，本品用于治疗医院 内获得性肺炎，包括呼吸器相关性肺炎（VAP）。本品吸入剂的开发曾见报道，主要用于治疗囊 性纤维化患者的肺部感染。本品抗菌谱广，抗菌活性强，对各种需氧性、厌氧性G+和G-菌均有很强的抗菌活性。体外活 性表明，本品对G+菌的活性强于美罗培南和比阿培南，与亚胺培南相当，对G-菌的活性强于亚 胺培南和比阿培南，但略低于美罗培南。小鼠感染模型实验显示，本品对多种G+和G-菌感染有 良好的保护作用。多利培南对绝大多数0-内酰胺酶稳定，包括青霉素酶、头抱菌素酶以及超广谱P-内酰胺酶 （ESBLs）。多尼培南对人脱氢肽酶（DHP-1）稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。据表13可知，多利培南近两年在全球制剂销售额与入?1消耗量增长率快，尤其是在美国的制 剂销售额与API消耗量，增长率均达到200%以上，且将近占50%的市场份额。在非欧美国家占50% 以上的市场份额，销售额与API消耗量增长率较高，但是原料药的消耗量并不大，2009年原料药 消耗量仅仅800kg左右。表格13多利培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国2060.3201.5%382.21,188.9211.1%欧盟前五01.4NA0.127.727600%欧洲其他国家16.3530%1482.8491.4%拉丁美洲00.1NA00.5%非欧美27.136.835.8%669.8809.520.9%全球48104.8118.3%1,066.22,109.397.8%2.3.3.5帕尼培南帕尼培南是日本三共株式会社研制的品种，1994年3月上市，商品名“克倍宁”。目 前是日本第一制药三共旗下的品种。该药的作用同于亚胺培南，对革兰阳性菌与阴性菌、 需氧菌和厌氧菌都有强力抗菌作用。为了进一步提高安全性，该品与有机离子运送抑制剂 倍他米隆（住苯甲酰氨基丙酸，betamipron）1 : 1合成为复合制剂帕尼培南/倍他米隆。 2008年全球帕尼培南/倍他米隆市场为0.32亿美元，2009年为0.34亿美元，API年消耗 量在1吨左右。表格14帕尼培南2008年-2009年在全球制剂销售额与API消耗量区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率美国00NA00NA欧盟前五00NA00NA欧洲其他国家00NA00NA区域名称制剂销售额（单位：百万美元）API消耗量（单位：公斤）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率拉丁美洲00NA00%非欧美32.234.26.2%1,109.91,086.5-2.1%全球32.234.26.2%1,109.91,086.5-2.1%培南类药物2008-2009年在全球的销售额与API消耗量由表15可知，培南类药物2008年在全球的销售总额为20.6亿美元，2009年为21.7亿美元， 年度增长率为5.2%，增长缓慢（Newport数据库统计的数据与各个网站及数据库报道的数据差别 较大）。培南类药物2009年在全球的制剂销售额超亿美元的品种有美罗培南、亚胺培南、厄他培南、 多利培南，其中美罗培南在2009年销售额达到11亿美元，年增长率为5.3%，而亚胺培南受到美 罗培南的影响，销售额不及美罗培南，且年增长率有所下降。多利培南在2008年销售额只有48 00万美元，2009年达到1.04亿美元，增长率是培南类药物中最大的，高达118.3%，值得关注。 其他培南类小品种如帕尼培南、法罗培南、比厄培南等目前销售额均未亿。表格15培南类药物2008-2009年在全球销售总额与API消耗量编号药物名称制剂销售额（单位：百万美元M）API消耗量（单位：kg）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率1.3美罗培南1055.21111.25.3%33778.238187.913.1%1.1亚胺培南670.6627.6-6.4%17897.817967.30.4%1.5厄他培南209.9243.916.2%4332.34973.314.8%1.7多利培南48.0104.8118.3%1066.22109.397.8%1.2帕尼培南32.234.26.2%1109.91086.5-2.1%1.4法罗培南22.823.84.4%5478.85459.2-0.4%1.6比阿培南21.321.2-0.5%411.4371.0-9.8%合计2060.02166.75.2%64,074.670,154.59.5%注：表15按照2009年制剂销售额降序排列由表16可知，培南类药物在近两年内API消耗量超过10吨的品种是美罗培南和亚胺培南， 美罗培南的年增长率为13.1%，而亚胺培南的年增长率仅为0.4%，美罗培南的年增长率明显高于 亚胺培南。其他培南类药物在全球的API消耗量在近两年均未超过10吨，且部分培南类药物有 下滑趋势，如法罗培南、帕尼培南、比厄培南。7种已上市的培南类药物在2008年、2009年度的制剂销售额分别为20.6亿美元和21.7亿 美元，年增长率为5.2%，该数据与各个网站报道的2009年销售额高达25亿美元相差甚远。在2 008年、2009年全球的API消耗量分别是64吨和70吨，均未超过100吨，不过年度增长率为9. 5%，保持良好的市场前景。表格16培南类药物2008-2009年在全球销售总额与API消耗量编号药物名称制剂销售额（单位：百万美元M）API消耗量（单位：kg）2008 年2009 年年增长率2008 年2009 年年增长率1.3美罗培南1055.21111.25.3%33778.238187.913.1%1.1亚胺培南670.6627.6-6.4%17897.817967.30.4%1.4法罗培南22.823.84.4%5478.85459.2-0.4%1.5厄他培南209.9243.916.2%4332.34973.314.8%1.7多利培南48.0104.8118.3%1066.22109.397.8%1.2帕尼培南32.234.26.2%1109.91086.5-2.1%1.6比阿培南21.321.2-0.5%411.4371.0-9.8%合计2060.02166.75.2%64,074.670,154.59.5%注：表16按照2009年API消耗量降序排列培南类药物2008-2009年在非欧美国家制剂销售额与API消耗量表17可知，帕尼培南、法罗培南、比阿培南这三个“小品种”培南类药物全部销往非欧美 市场，主要包括印度、韩国、日本和中国等。美罗培南非欧美市场占据43.7%的市场份额，其次 是亚胺培南和多利培南，厄他培南仅占14.8%。不管是销售额还是API消耗量，已上市所有培南类药物在非欧美国家均占据40%以上市场份 额，在欧盟等国的市场份额很少，对于国内外培南类生产企业来说，开拓欧盟市场是机遇也是挑 战。表格17培南类药物2008-2009年在非欧美国家制剂销售额与API消耗量编号药物名称制剂销售额（单位：百万美兀M）API消耗量（单位：kg）2008年2009年年增长率2009 年占全球百分比2008 年2009 年年增长率2009 年占全球百分比1.2帕尼培南32.234.26.20%100%1,109.901,086.50-2.10%100%1.4法罗培南22.823.84.40%100%5,478.805,459.20-0.40%100%1.6比阿培南21.321.2-0.50%100%411.4371-9.80%100%1.3美罗培南422.548615%43.7%14,163.3016,724.8018.10%43.8%1.1亚胺培南231.1243.35.30%38.8%6,873.907,378.407.30%41.1%1.7多利培南27.136.835.80%35.1%669.8809.520.90%38.4%1.5厄他培南26.736.235.60%14.8%626.8877.540%17.6%合计783.7881.512.5%40.7%29,333.932,706.911.5%46.6%注：表17按照培南类药物2009年度非欧美国家销售额占全球销售额比例的降序排列2.4国内获批文厂家情况统计我国批准生产的培南类原料药有：亚胺培南、美罗培南、法罗培南和比阿培南，批准生 产的制剂有：注射用亚胺培南-西司他丁钠、注射用美罗培南、注射用比阿培南、法罗培南钠片、 法罗培南钠颗粒、法罗培南钠胶囊。目前国内上市的其他培南类药物主要依赖进口，暂无获得批 文的原料药和制剂厂家。美罗培南：截止2010年7月12日，国内获得批文的原料药厂家有6家。深圳市海滨制药最 早在2002年8月就已获得原料药批文，在8年时间里，先后只有6家公司获得原料药批文，其 中2009年新增两家获得原料药批文厂家，分别是：上海新亚药业和重庆天地药业。国内获得批 文总数有16个，获得制剂批文的厂家总计7家，深圳市海滨制药在2002年8月同时获得原料药 和制剂批文，是国内获得原料药和制剂批文最早的公司，且绝大多数厂家是在2006年后的获得 的制剂批文。美罗培南目前国家SFDA仅批准的剂型只有注射剂，尚未批准其它剂型。根据分析， 目前美罗培南需求日益增加，国内原料供不应求。亚胺培南：截止2010年7月12日，国内获得批文的原料药厂家有4家，制剂批文总数9个， 获得制剂批文的厂家有5家。亚胺培南的制剂主要是注射用亚胺培南西司他丁钠复方制剂，目前 没有批准其他剂型。法罗培南钠：截止2010年7月12日，国内获得批文的原料药厂家有5家，制剂批文总数9 个，获得制剂批文的厂家有7家。法罗培南的制剂批文基本上是2006年之后批准的，有片剂、 胶囊剂、颗粒剂3种剂型。比阿培南：比阿培南是在2006年6月上市的，上市时间较美罗培南、亚胺培南、法罗培南 晚，在国内上市时间比较晚。目前SFDA批准的原料药批文总计3个，制剂批文总计3个，获得 制剂批文的厂家有3家，分别是：石药集团中诺药业、江苏正大天晴药业股份有限公司和南京先 声东元制药有限公司。厄他培南：目前国内主要从法国默沙东进口注射用厄他培南，国内尚无获得原料药和制剂批 文的厂家。美罗培南API和制剂获批文厂家情况:序号名称厂家批准文号批准日期剂型规格商品名1美罗培南上海新业约业有限公司国药准字H200935312009-04-15原料药2美罗培南重庆天地药业有限责任公司国药准字H200933262009-03-23原料药3美罗培南北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司国药准字H200831782008-03-18原料药4美罗培南江西立信药业有限公司国药准字H200737992007-10-30原料药5美罗培南石约集团河北中润制药有限公司国药准字H200652532006-06-06原料药6美罗培南浙江海止药业股份有限公司国药准字H200303302003-04-30 （2008 年重新注册）原料药7美罗培南深圳市海滨制约有限公司国药准字H200102482002-08-16 （2007 年重新注册）原料药8注射用美罗培南石药集团中诺药业（石家庄）有限公司国药准字H201030942010-03-04注射剂0.25g9注射用美罗培南上海新业药业有限公司国药准字H200934652009-04-15注射剂0.25g10注射用美罗培南上海新业药业有限公司国药准字H200934662009-04-15注射剂0.5g序号名称厂家批准文号批准日期剂型规格商品名11注射用美罗培南海口市制药厂有限公司国药准字H200933972009-04-09注射剂0.5g12注射用美罗培南海口市制药厂有限公司国药准字H200933