2022年毒理学基础期末复习总结

第一章绪论一.现代毒理学：是研究外源化学、物理和生物因素对生物体和生态系统的损害作用/有害效应与机制，以及中毒的预防、诊断和救治的科学。二.研究领域：描述毒理学、机制毒理学和管理毒理学。第二章毒理学基本概念1.外源化学物(xenobiotics)：是在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的一些化学物质，又称为“外源生物活性物质”。2.毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。3.毒效应：是指化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用，改变条件就可能影响毒效应。4.毒物：是指在较低的剂量下可导致机体损伤的物质。5.损害作用 adverse effect ：是指影响机体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或者降低生物体对外界环境应激的反应能力。有害作用也称为健康效应。6.非损害作用：机体发生的生物学变化在机体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。7.适应：是生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。8.耐受：是早先的暴露导致对该化学物毒作用反应性降低的状态。9.抗性：用于一个群体对于应激原化学物反应的遗传学改变，与未暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。10.暴露剂量：表示个人或人群暴露的物质的量，在实验情况下，动物暴露剂量被称为给予剂量。暴露剂量又可分为潜在剂量和应用剂量潜在剂量：是指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量。应用剂量：是指直接与机体的吸收屏障接触可供吸收的量。内剂量：为经吸收到机体血流的外源化学物的量。靶器官剂量：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好地反映剂量-效应之间的联系。也称为到达剂量。生物有效剂量:在发生有害作用的细胞或部位的量，是到达剂量的一部分。暴露特征是决定外源化学物对机体损害作用的另一个重要因素，暴露特征包括暴露途径和暴露期限及暴露频率。11.剂量-反应关系的意义：1、确认该效应是该化学物或药物毒性或药效反应；2、定量剂量-反应的信息可确定所研究群体的平均中位数反应和易感性范围，并预计易感人群发生反应的剂量；3、剂量-反应曲线的斜率给出了有效剂量范围内随着剂量的增加，受影响对象比例的变化。4、剂量-反应曲线左侧的形状特殊可能表示人群中存在一定比例的极易感的亚人群。5、如果在类似条件下收集的信息，可能定量比较不同化学物对特定的终点反应的平均值和范围；6、从剂量-反应数据可得到未观察到效应水平NOEL 或未观察到有害效应水平NOAEL，也可得到基准剂量。12.效应：量反应，表示暴露一定剂量外来化学物后所造成的个体、器官或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单位来表示，例如毫克、单位等。精选学习资料 -名师归纳总结-第 1 页，共 15 页反应：质反应，指暴露某一化学物的群体中出现某种效应的个体在群体中所占比率，一般以百分率或比值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观察结果只能以“有”或“无”、“异常”或“正常”等计数资料来表示。13.靶器官：外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。器官成为靶器官的原因：1、器官在体内的解剖位置和功能2、该器官的血液供给3、具有特殊的摄入系统4、代谢毒物的能力和活化/解毒系统平衡5、存在特殊的酶或生化途径6、毒物与特殊的生物大分子结合7、对损伤的修复能力8、对特异损伤的易感性14.暴露生物标志：是测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物其代谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶剂量的指标，提供关于接触外源化学物的信息。效应生物标志：指机体中可测出的生化、生理、行为或其它改变的指标，包括反映早期生物效应、结构和或功能改变及疾病的三类生物标志，提示与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害的效应的信息。易感性生物标志：是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。易感性生物学标志可用以筛检易感人群,保护高危人群15.半数致死剂量或浓度(LD50 或 LC50)：指引起一组受试实验动物半数死亡的剂量或浓度。它是一个经过统计学处理计算得到的数值，常用以表示急性毒性的大小。16.观察到有害作用的最低水平LOAEL)：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种物质引起机体 人或实验动物 某种有害作用的最低剂量或浓度，此种有害改变与同一物质、品系的正常对照机体是可以区别的。17.未观察到有害作用的水平NOAEL ：在规定的暴露条件下，通过实验和观察，一种外源化学物不引起机体人或实验动物发生可检测到的有害作用的最高剂量或浓度。18.阈值：指一种物质使机体人或实验动物开始发生效应的剂量或浓度，即低于阈值时效应不发生，而到达阈值时效应将发生。19.安全限值：是指对某种环境因素物理、化学和生物的总摄入量的限制性量值或在生活和生产环境中各种介质空气、水、食物、土壤等中所规定的浓度和暴露时间的限制性量值，在低于该浓度和暴露时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。20.实际安全剂量(VSD)：化学致癌物的VSD,是指低于此剂量能以99%可信限的水平使超额癌症发生率低于10-6,即 100 万人中癌症超额发生低于1 人.21.急性毒作用带Zac ：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，Zac=LD50/Limac。22.慢性毒作用带Zch：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，Zch=Limac/Limch。23.毒理学的研究方法1.体内试验2.体外试验3.人体观察4.流行病学研究第三章化学毒物在体内的生物转运与生物转化一 1.脂/水分配系数：当一种物质在脂相和水相之间的分配到达平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。2.机体对于化学毒物的处置包括吸收、分布、代谢和排泄四个过程又称ADME 过程精选学习资料 -名师归纳总结-第 2 页，共 15 页3.生物转运：在这ADME 过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运。4.生物转化：代谢是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称之为生物转化。二主动转运：化学毒物在载体的参与下，逆浓度梯度通过生物膜的过程。特点：1转运系统对于化学毒物的结构具有特异选择性，只有具备某种结构特征的物质才能被转运；2载体具有一定的容量，在底物到达一定浓度后，转运系统可被饱和，即存在转运极限3使用同一转运系统转运的化学毒物之间可发生竞争性抑制；4需要消耗能量，代谢抑制剂可以阻断转运过程；三蓄积：化学毒物的吸收速度超过代谢与排泄的速度，以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现象称为蓄积。四贮存库：但凡化学毒物蓄积的部位均可认为是贮存库。五常用的贮存库：1血浆蛋白作为贮存库2肝脏、肾脏作为贮存库3脂肪组织作为贮存库4骨骼作为贮存库六代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒七代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌、致畸作用，这种现象称为代谢活化。八活性中间产物分四类：亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化复原反应物九生物转化涉及两大类反应：相反应和相反应。相反应包括氧化反应、复原反应和水解反应，相反应即结合反应，包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化、与谷胱甘肽结合及与氨基酸结合。十1.细胞色素P450酶系：细胞色素P450 含有的血红素铁在复原态时与CO结合所形成的复合物在光谱450nm 处有最大的吸收峰而得名。又称为混合功能氧化酶MFO或单加氧酶。2.细胞色素P450 酶系主要由三种成分组成，即血红蛋白类细胞色素P450 和细胞色素 b5、黄素蛋白 NADPH-细胞色素P450 复原酶和磷脂。3.分类原则和命名方法P54十一.相反应的辅因子1.葡萄糖醛酸结合反应的辅因子主要为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸2.硫酸结合反应的辅因子是3-磷酸腺苷-5-磷腺硫酸 PAPS 十二.遗传多态性：系指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。十三.酶的诱导：许多化学毒物可以引起某些代谢酶的含量增加并伴有活力增强，这种现象称为酶的诱导。诱导剂：凡具有诱导效应的化学毒物称为诱导剂。第四章毒作用机制一终毒物ultimate toxicant 是指直接与内源靶分子反应或引起机体生物学微环境的改变、导致机体结构和功能紊乱、表现毒物毒性的化学物。精选学习资料 -名师归纳总结-第 3 页，共 15 页二促进毒物分布到靶部分的机制.毛细血管内皮的多孔性.专一化的膜转运.细胞器内的蓄积.可逆性细胞内结合三阻碍毒物分布到靶部位的机制.血浆蛋白结合.专一化屏障.贮存部位的分布.与细胞内结合蛋白结合.从细胞内排出三终毒物与靶分子反应的类型：1.非共价结合2.共价结合3.去氢反应4.电子转移5.酶促反应四细胞应激的概念和分类细胞应激：指细胞处于不利环境和遇到有害刺激时所产生的防御或适应性反应。细胞应激分为热应激、缺氧应激、氧化应激、内质网应激、遗传毒性应激五遗传毒性应激：人体细胞启动自身防御网络系统以应对遗传物质DNA 免受外源遗传毒物损伤的过程称为遗传毒性应激六基因表达调节障碍1.基因转录调节障碍2.信号转导调节障碍3.细胞外信号产生的调节障碍七细胞稳态失调的机制1.ATP耗竭2.细胞内钙离子持续升高3.ROS与 RNS的过度产生八损伤修复机制1.分子修复2.细胞修复3.组织修复九修复障碍引起的毒性1.炎症2.坏死3.纤维化4.致癌作用十表观遗传调控机制1.DNA 甲基化2.组蛋白修饰3.染色质重塑4.非编码 RNA 第五章毒作用影响因素精选学习资料 -名师归纳总结-第 4 页，共 15 页一 血/气分配系数：当呼吸膜两侧的气体的分压到达动态平衡时，其在血液中的浓度和肺泡气中的浓度之比称为血/气分配系数。二目前认为引起物种、品系、个体差异的主要因素有：1.解剖结构、生理与生化的差异2.代谢转化的差异3.代谢酶的遗传多态性4.修复功能的个体差异5.受体的个体差异三联合作用的类型一非交互作用1.相加作用：相加作用指两种或两种以上化学物，各自以相似的方式和机制，作用于相同的靶，但它们的毒性彼此互不影响，其对机体产生的毒效应等于各化学物单独对机体产生效应的算术总和，也称为简单的相似作用或剂量相加作用2.独立作用：独立作用指两种或两种以上化学物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引发的生物学效应彼此互不影响，表现出各自的毒效应，也称为简单的不同作用或反应/效应相加作用二交互作用1.协同作用：协同作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应大于各化学物单独对机体的毒效应总和，即毒性增强2.拮抗作用：拮抗作用指两种或两种以上化学物对机体所产生的联合毒效应低于各化学物单独毒效应的总和。第六章一般毒性作用一.一般毒性评价和研究的目的2.确定受试物毒作用的剂量-反应(效应)关系二实验动物选择基本原则:选择对受试物吸收,代谢,生物化学和毒理学特征与人最接近的物种;自然寿命不太长的物种;易于饲养和实验操作的物种;经济并易于获得的物种。三急性毒性：是实验动物一次接触或24h 内接触多次一定剂量的某种外源化学物短期内所产生的健康损害作用和致死效应。四急性毒性试验的目的1.通过急性毒性试验可确定受试物的列系列急性毒性参数，以LD50 为最主要的参数，并根据 LD50 值进行急性毒性分级。其他毒性参数还有绝对致死剂量、最小致死剂量和最大非致死剂量等。2.通过观察实验动物的中毒表现和死亡情况，初步评价受试物对动物的毒性和对人体产生损害的危险性大小、毒效应特征、靶器官、剂量反应效应关系和。3.为亚急性、亚慢性和慢性毒性试验研究以及其他毒理试验提供接触剂量设计依据，并为选择观察指标提出建议。4.提供毒理学机制研究的初步线索。五急性毒性替代试验精选学习资料 -名师归纳总结-第 5 页，共 15 页1、限量试验2、固定剂量法3、急性毒性分级法4、上下法六局部毒性作用:亦称局部刺激作用,指机体暴露于化学物后,在其接触和暴露部分造成局部毒性损伤,刺激(如眼刺激,皮肤刺激)和(或)变态反应等.七眼刺激试验眼刺激试验的观察终点为眼刺激和眼腐蚀。眼刺激性指眼球外表接触受试物后所产生的可逆性炎症变化。眼腐蚀性指眼睛球外表接触受试物后引起的不可逆性组织损伤。眼刺激试验推荐的传统方法为家兔眼刺激试验。八皮肤刺激试验皮肤刺激试验包括单次和多次皮肤刺激试验，完整和破损皮肤刺激试验等。观察终点为皮肤刺激性和皮肤腐蚀性。皮肤刺激性是指皮肤接触或涂敷受试物后,局部产生的可逆性炎症变化；皮肤腐蚀性是指其皮肤接触或涂敷受试物后,引起局部的不可逆性组织损伤。用家兔和豚鼠九皮肤变态反应试验皮肤变态反应：又称过敏性接触性皮炎或皮肤过敏反应，是皮肤对化学物质产生的免疫源性皮肤反应.人体对这类反应的特点为痛痒、红斑、水肿、丘疹、小水疱、大疱或兼而有之，其他物种的反应可有所不同。用豚鼠。十一蓄积作用外源化学物连续地、反复地进入机体，且吸收速度/总量超过代谢转化排出的速度/总量时，该物质就有可能在体内逐渐增加并蓄积，称为化学物质的蓄积作用。机体反复多次接触化学毒物后,可以用化学分析方法在体内测出该物质的原形或代谢产物时，称为物质蓄积。如果在机体内不能测出其原形或代谢产物，却产生了相应的慢性毒性作用称为功能蓄积或损伤蓄积。十二短期毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验的目的1.观察长期接触受试物的毒性效应谱、毒作用特点和毒作用靶器官。2.观察受试物的毒作用机制。3.观察长期接触受试物毒性作用的可逆性。4.研究长期接触受试物所致毒性作用的剂量-反应(效应)关系，确定其NOAEL和 LOAEL，为制定人类接触的安全限量提供参考值。5.观察不同动物对受试物的毒效应的差异，为将研究结果外推到人提供依据。十三短期毒性和亚慢性毒性试验P141，选择或填空1.亚慢性毒性实验最好选择两种实验动物。一种是啮齿类，一种是非啮齿类，常用大鼠和狗。2.大鼠不超过6 周龄,体重 50100 克,犬 46 月；大、小鼠每组不少于20 只，犬、猴每组不少于 8 只。3.一般要求选用两性别，雌雄各半；20%精选学习资料 -名师归纳总结-第 6 页，共 15 页受试物掺入饲料的比例一般应小于5%,最大不应超过10%,且使受试物组与对照组饲料的营养成分基本保持一致.6.经呼吸道染毒:每日 26 小时7.注射染毒:注意无菌第七章外源化学物致突变作用一遗传毒理学：研究化学、物理及生物因素等对DNA 及活细胞遗传过程的作用,以及人类接触致突变物可能引起的健康效应的学科。二致突变作用：外来因素，特别是化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，且该改变可以随细胞分裂过程而传递。三遗传毒性：指对基因组的损害能力，包括对基因组毒作用引起的致突性及其他各种不同效应。四 致突变性：指引起遗传物质发生突变的能力，在一个实验群体中突变率可以定量检测。五外源化学物致突变的类型一、基因突变基因突变：指基因中DNA 序列的改变，也称点突变。基因突变可分为两种类型，碱基置换和移码突变1.碱基置换：指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。在碱基置换中，DNA 的一对碱基被另一对碱基所取代，如果是嘧啶换成嘧啶，或者嘌呤换成嘌呤，称为转换；如果是嘧啶换成嘌呤，或者嘌呤换成嘧啶，称为颠换。2.移码突变：指发生在一对或几对3 对除外的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。3.移码突变较易成为致死性突变。二、染色体畸变1.染色体畸变：是指染色体结构的改变，它是指遗传物质大的改变，一般可用光学显微镜检细胞有丝分裂中期的染色体来发现。光学显微镜的分辨率0.2um.2.染色体结构异常的类型：缺失：染色体上丧失了一个片段；重复：在一套染色体里，一个染色体片段出现不止一次；倒位：一个染色体片段被颠倒了，如颠倒的片段包括着丝点，称为臂间倒位；如不包括着丝点则称为臂内倒位；易位：一个染色体片段的位置改变了。六外源化学物致突变作用的机制及后果引起突变的DNA 变化：一碱基损伤1、碱基错配2、平面大分子嵌入DNA 链3、碱基类似物取代4、碱基的化学结构改变或破坏二 DNA 链受损1、二聚体的形成2、DNA 加合物的形成3、DNA-蛋白质交联物形成精选学习资料 -名师归纳总结-第 7 页，共 15 页引起突变的细胞分裂过程的改变：1、与微管蛋白二聚体结合2、与微管上的巯基结合3、已组装的微管的破坏4、中心粒移动受阻5、其他作用其他的改变：1、NDA 复制的高保真性2、修复六基因库：指某一物种在特定时期中能将遗传信息传至下一代的处于生育年龄的群体所含有的基因总和。遗传负荷：指一种物种的群体中每一个携带的可遗传给下一代的有害基因的平均水平。七DNA 损伤的修复方式1、直接修复：1光复活；2“适应性”反应2、核苷酸切除修复3、碱基切除修复4、双链断裂修复5、交联修复：1无误交联修复；2易误交联修复八观察效应终点的类型能反应遗传学终点的致突变实验将致突变试验的观察终点称为遗传学终点。1基因突变2染色体畸变3染色体组畸变4DNA 原始损伤九成套的观察项目P1611包括基因突变、染色体畸变、非整倍体及DNA 损伤；2包括原核细胞、低等和高等真核细胞；3体内试验和体外试验十常用的致突变试验一)细菌回复突变试验Ames 试验二微核试验三染色体畸变分析四姐妹染色单体交换试验五果蝇伴性隐性致死试验六显性致死试验七程序外DNA 合成试验八单细胞凝胶电泳试验九观察方法的新进展十一细菌回复突变试验(Ames 试验)：精选学习资料 -名师归纳总结-第 8 页，共 15 页常用的菌株有鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌。鼠伤寒沙门菌突变是以Ames 试验是检测基因突变的方法。原理：是人工诱病的突变株在组氨酸操纵子中有一个突变，突变的菌株必须依赖外源性组氨酸才能生长，而在无组氨酸的选择性培养基上不能存活，致突变物可使其基因发生回复突变，使它在缺乏组氨酸的培养基上也能生长。计数诱发的回复菌落数即可判断化学毒物的致突变性。十二微核试验的原理和其检测的终点是什么？原理：是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丧失整个染色体，在细胞分裂后期遗留在胞质中，末期之后，单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质中，因其比主核小，故称微核。检测的终点：1染色体或染色单体的损伤2纺锤丝的损伤。十三最常用的短期致突变实验有Ames 试验、哺乳动物细胞体内、体外染色体畸变分析和微核试验。第八章外源化学物致癌作用一化学致癌作用：是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。二致癌的过程大致分为引发、促长、进展三个阶段1、引发阶段是指致癌剂诱发细胞的基因突变或表观遗传变异，导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。2、促长阶段是单克隆的癌细胞在一种或多种促癌物质的不断作用下，表型发生了改变，恶性肿瘤细胞的各种性状得以表达的过程。3、进展阶段是指由良性肿瘤转变为恶性肿瘤，并进一步演变成更具有恶性表型或具侵袭特征的肿瘤过程，主要的表现出自主性和异质性增加、生长加速、侵袭性加强、出现浸润和转移的恶性生物学特征。三DNA 加合物既可以作为接触生物学标志，又可以作为效应生物学标志。四原癌基因：指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传信息。五癌基因：指一类在自然或实验条件下具有诱发恶性转化的潜在基因，是化学致癌物作用的主要靶分子，在细胞癌变过程中起关键作用。六抑癌基因：是正常细胞分裂生长的负性调节因子，其编码的蛋白质能够降低或抑制细胞分裂活性，或称为肿瘤抑制基因。重要的抑癌基因有：视网膜母细胞瘤基因Rb、抑癌基因 p53 七端粒：是真核生物染色体未端的特殊结构，人类端粒是由10 15Kb 的重复序列TTAGGG 组成。端粒的长度与有丝分裂次数有关，所以端粒又有细胞的“有丝分裂钟”之称。八端粒酶：是一种核糖核蛋白酶，由RNA和蛋白质组成，具有逆转录酶的功能，能以自身的 RNA为模板合成端粒DNA，从而维持端粒的长度。九G1 S转换是肿瘤形成最为关键的控制点十致癌物分类，根据对人类和动物致癌作用分类组 1：对人类确是致癌物。组 2A：对人类很可能是致癌物，指对人类致癌性证据有限，对试验动物致癌性证据充分组 2B：对人类是可能致癌物，指对人类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分；精选学习资料 -名师归纳总结-第 9 页，共 15 页组 3：现有的证据不能对人类致癌性进行分类组 4：人类可能非致癌物十一按化学致癌作用模式分类1.直接致癌物：本身直接具有致癌作用，在体内不需要经过活化即可致癌。2.间接致癌物：本身不直接致癌，必须在体内经代谢活化，其所形成的代谢产物才具致癌作用。3.促癌剂:本身不致癌,但对致癌物有促进作用.十二动物短期致癌试验1小鼠肺肿瘤诱发试验；2雌性 SD大鼠乳腺癌诱发试验；3大鼠肝转变灶试验；4小鼠皮肤肿瘤诱发试验十三哺乳动物长期致癌试验主要的分析指标是：肿瘤发生率、多发性、潜伏期第九章发育毒性与致畸作用一发育毒理学：研究出生前暴露于环境有害因子导致的异常发育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。二发育毒性与致畸性基本概念1、畸形：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷。分严重畸形和轻微畸形。能引起畸形的环境因子叫致畸物或致畸原，致畸物引起畸形的过程和特性叫致畸作用和致畸性。2、变异：是由遗传和遗传外因素控制的外观变化，或由于分化改变而引起的差异。指同一种属的子代与亲代之间或子代的个体之间，有时出现不完全相同的现象，一般是小的或次要的结构改变。3、胚体-胎体毒性：外源性理化因子对孕体着床前后直到器官形成期结束时的有害影响叫胚体毒性，对孕体器官形成期结束以后的有害影响叫胎体毒性或胎儿毒性。在实验动物发育毒性试验中，往往笼统地将胚体毒性和胎儿毒性叫做胚胎毒性。4、发育毒性：指出生前后接触有害因素，子代个体发育为成体之前诱发的任何有害影响。1发育生物体死亡：指受精卵未发育即死亡，或胚泡未着床即死亡，或着床后生长发育到一定阶段死亡。2生长改变：即生长缓慢。当胎儿生长发育指标低于正常对照的均值2 个标准差时，可认定为生长缓慢。3结构异常：指胎儿形态结构异常，即畸形。4功能缺陷：包括生理、生化、免疫、行为、智力等方面的异常。5、出生缺陷：是指婴儿出生前即形成的发育障碍，包括畸形和功能缺陷。1)先天性心脏病:指在胚胎发育时期,由于心脏及大血管的形成障碍而引起的局部解剖结构异常,或出生后心脏应自动关闭的通道未能闭合.2)唇腭裂:分唇裂和腭裂两种,即指上唇和上腭的缺裂,会导致口鼻相通.3)神经管畸形:是中枢神经系统的发育畸形,主要包括无脑畸形和脊柱裂.4)尿道下裂:是尿道开口于正常位置的下端,阴茎腹侧的任何部位.5)隐睾症,又种睾丸下降不完,指应该下降到阴囊的睾丸停留在腹腔内.6)低出生体重:指子代出生时体重明显低于正常范围.对于人类新生儿,低出生体重是指出生1精选学习资料 -名师归纳总结-第 10 页，共 15 页小时内的低重2500 克.6、不良妊娠结局：指妊娠后不能产生外观和功能正常的子代，包括所有的不良结果，如流产、死胎、死产、宫内生长缓慢、发育异常、新生儿和婴幼儿期死亡等。三发育各阶段发育毒性作用的特点和致畸敏感期1、着床前期：又称分化前期，从受精到完成着床之前。2、器官形成期：从着床后到硬腭闭合。又称致畸敏感期或致畸作用危险期。人是妊娠38周3、胎儿期：从器官形成结束直至分娩。人类从妊娠5658 天开始，直到分娩。在胎儿期接触发育毒物很可能对生长和功能成熟产生影响，如免疫系统、中枢神经系统和生殖器官的功能异常等。4、围生期和出生后的发育期四母体毒性与胚胎毒性的关系1、具有胚胎毒性，但无母体毒性2、出现胚胎毒性也出现母体毒性3、具有母体毒性，但不具有致畸作用4、在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现胚胎毒性五父源性发育毒性某些出生缺陷与男性因素有关，被称为父源性出生缺陷。引起父源性出生缺陷的因素主要有遗传缺陷、年龄因素和外界暴露因素(包括职业和环境暴露、化疗和放疗、其他药物以及饮酒、抽烟等不良嗜好)。这些因素通过父亲对发育个体产生不良影响，因此叫作父源性发育毒性。六父源性发育毒性的主要表现七生殖发育过程6 阶段A、从交配前到受孕：检查成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育与成熟、交配行为、受精。B、从受孕到着床：检查成年雌性生殖功能、胚胎着床前发育、着床。C、从着床到硬腭闭合：检查成年雌性生殖功能、胎体发育、主要器官形成。D、从硬腭闭合到妊娠结束：检查成年雌性生殖功能、胎体的发育与生长、器官的发育与生长。E、从出生到断乳：检查成年雌性生殖功能、新生仔对宫外生活的适应性、断乳前的发育与生长。F、从断乳到性成熟：检查断乳后的发育与生长、对独立生长的适应、到达完全的性功能。八三段生殖毒性试验段：生育力和早期胚胎发育毒性试验一般生殖毒性试验段：胚体胎体毒性试验致畸试验段：出生前后发育毒性试验围生期毒性试验九三段生殖毒性试验方案要点P211表格1.段生殖毒性试验试验名称：交配前和妊娠前期给药的生殖毒性试验，生育力和早期胚胎发育毒性试验，一般生殖毒性试验精选学习资料 -名师归纳总结-第 11 页，共 15 页研究目的：评价化学毒物对配子发生和成熟、交配行为、生育力、胚体着床前和着床的影响实验动物：至少 1 种，首选大鼠。每组动物数应足以对数据进行有意义的解，建议每种性别1620 只(窝)给药时间：交配前雄性4 周，雌性2 周，交配期(23 周)，雌性着床前(大鼠孕 6 天)2.段生殖毒性试验试验名称：敏感期给药的生殖毒性试验或致畸敏感期生殖毒性试验，胚体胎体毒性实验，致畸试验研究目的：评价母体自胚泡着床到硬腭闭合期间接触受试物对妊娠雌体和胚体胎体发育的影响实验动物：通常两种，一种啮齿类，首选大鼠，另一种非啮齿类，最好是家兔。建议每组1620(窝)给药时间：大鼠、小鼠孕615 天，家兔孕618 天3.段生殖毒性试验试验名称：妊娠后期和哺乳期给药的生殖毒性试验，出生前和出生后发育毒性试验，围生期生殖毒性试验研究目的：评价母体自着床至断乳期间接触化学毒物对妊娠哺乳母体、孕体及子代发育直至性成熟的影响实验动物：至少1 种，首选大鼠。每组动物数应足以对数据进行有意义的解释，建议每组1620(窝)给药时间：雌性从着床到哺乳期结束，大鼠孕15 天至产后28 天十三段生殖毒性试验主要用于评价药物的生殖发育毒性；一代和多代生殖毒性试验主要用于评价食品添加剂、农药及其他化学物。第十一章管理毒理学一管理毒理学：是现代毒理学的重要组成部分，是将毒理学研究成果应用于外源化学物质危害管理的应用科学。二对化学物进行毒理学安全性评价和危险度评定是毒理学最重要的任务。三良好实验室标准：是优良实验研究标准的简称，是针对药品、食品添加剂、农药、化装品及其他医用物品的毒性评价制订的管理法规。根据国际惯例，GLP专指毒理学安全性评价实验的管理。四GLP的要点1.机构负责人要全面履行职责；2.工作人员必须通过相应的意识教育和技能培训；3.建筑和设备、仪器必须正常维护，良好运转；4.实验必须有明确的方案、计划、程序、标准；5.实验必须按书面指令进行：全部数据应有完好的记录和档案；6.终结报告必须准确反映和记录所采用的方法和全部数据；7.独立和全过程的质量保证。五标准操作规程SOP 种类受试物及对照物管理；设施内的仪器或设备的检修、维修；动物饲养设施的完善；试验动物的饲养及管理；试验动物一般体征的观察；试验动物操作、检查、测试及分析；濒死及死亡动物的处理；动物的解剖及尸体的解剖检验；标本的采集及识别；组织病理学检查；原始数据的管理；质量保证部门的任务；试验就业人员的健康检查；其他必要的事项。六毒理学家在化学品管理中的作用精选学习资料 -名师归纳总结-第 12 页，共 15 页1参与有关法律、法规的制订，提供技术支持和技术咨询；2在现有化学物质中，提出基于健康和环境原因需优先管理的化学品；3对化学品分类、分级、标签管理提供技术咨询和技术支持；4在对优先化学品的卫生标准和环境标准制订中，通过进行动物体内试验、体外试验、人体研究和流行病学调查等研究，阐明其对人体健康的影响，确定剂量-反应关系，在制订安全限值中起关键性作用；5对新化学物质和新产品根据有关法规、标准进行毒理学安全性评价，并参与其专业技术评审；6对重要的环境污染物和化学品进行健康危险度评定；7参与化学事故的应急救援。七安全性评价：是利用规定的毒理学程序和方法评价化学物对机体产生有害效应损伤、疾病或死亡，并外推和评价在规定条件下化学物暴露对人体和人群的健康是否安全。安全性评价常用于：暴露可能是受控制的情形中新化学物或新产品的生产、使用许可和管理八毒理学安全性评价的基本内容一毒理学试验前的准备工作二对新化学物毒理学试验项目三人群暴露资料九对新化学物毒理学试验项目看分值答题P247主要是测定LD50、LC50或其近似值，为其他试验的剂量设计提供参数，根据毒作用的性质、特点推测靶器官，并对受试物的急性毒性进行分级。有可能与皮肤、眼、黏膜接触的化学物还要求进行皮肤、黏膜刺激实验、皮肤致敏试验、皮肤光毒和光变态反应试验了解受试物与机体多次暴露后可能造成的潜在危害。一般为 14 天或 28 天重复剂量毒性试验包括原核细胞基因突变试验、真核细胞基因突变和染色体畸变试验、微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析旨在检测受试物或其代谢物在血液、其他体液及器官组织中浓度随时间的改变，了解在体内的吸收、分布和消除情况。代谢试验用于检测受试物的代谢产物，相关的酶，以及对外源化学物代谢酶的影响。亚慢性毒性试验为了确定较长时间内重复暴露受试物所引起的毒效应强度的性质、靶器官及可逆性，得到亚慢性暴露的LOAEL和 NOAEL，预测对人体健康的危害性，并可为慢性毒性试验和致癌试验的剂量设计和指标选择提供参考依据。精选学习资料 -名师归纳总结-第 13 页，共 15 页用于确定受试物对两种性别的生殖毒性，以及对出生前和出生后子代的发育毒性。目的是评定：1由于形态学、生物化学、遗传或生理学受到干扰而出现的影响，表现为亲代或子代的生育率或繁殖力降低；2子代的生长发育是否正常，受试物有无致畸作用，并得到生殖和发育毒性试验的NOAEL和 LOAEL。慢性毒性试验目的检测受试物与机体长期暴露所致的一般毒性作用，确定靶器官，获得慢性暴露的 NOAEL和 LOAEL；致癌试验检测受试物致癌作用。十危险性分析基本概念1.危害：是指当机体、系统或亚人群暴露时可能产生有害作用的某一种因子或场景的固有性质。2.危险度：也称危险性或风险度，系指在具体的暴露条件下，某一种因素对机体、系统或亚人群产生有害作用的概率。3.危险性分析：是指对机体、系统或亚人群可能暴露于某一危害的控制过程。由危险度评定、危险性管理和危险性交流三部分构成。4.危险度评定：是指特定的靶机体、系统或亚人群暴露于某一危害，考虑到有关因素固有特征和特定靶系统的特征，计算或估计预期的危险的过程，包括评定伴随的不确定性。危险度评定由4 步骤组成：危害识别、危害表征剂量-反应评定、暴露评定和危险表征包括定量的和定性的危险度和不确定性。危害识别：是指识别具有引起机体、系统或亚人群固有能力的因素的有害作用的种类和性质。危害表征：定性或定量地描述具有引起有害作用能力的某因素或某情形固有的性质。如可能，应包括剂量-反应关系评定及其伴随的不确定性。暴露评定：是指评价机体、系统或亚人群对一种因子和其衍生物的暴露情况。危险度表征：是指在规定的条件下定性或定量地确定某规定机体、系统或亚 人群发生已知的和潜在的有害作用的概率，及其伴随的不确定性。十一.危险性管理：依据危险性评估的结果，权衡出管理决策的过程，必要时，选择并实施适当的控制措施，包括制定法规等措施。十二.危险性管理包括危险性评定即危险-效益评价，扩散和暴露控制，危险性监测十三.危险性管理方案1、零危险度的要求2、传统使用的物质3、推荐容许量4、可忽略的危险度及法规阈值5、效益-危险分析十四.危险性交流：是在危险性评估者、危险性管理者、消费者和其他有关各方之间进行有关危险性和危险性相关的因素的信息和观点的交流过程。十五.危险性交流的根本目标是用清晰、易懂的术语向具体的交流对象提供有意义的、相关的和准确的信息，这也许不能解决各方存在的所有分歧，但可有助于更好地理解分歧，也可以更广泛地理解和接受危险性管理的决定。十六.有效的危险性交流要素1危险的性质精选学习资料 -名师归纳总结-第 14 页，共 15 页2危险性评估的不确定性3危险性管理的措施十七.全球化学品统一分类和标签制度介绍，缩写：GHS 精选学习资料 -名师归纳总结-第 15 页，共 15 页