2020年非酒精性脂肪性肝病的更名及诊疗进展回顾

2020年非酒精性脂肪性肝病的更名及诊疗进展回顾非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease , NAFLD )是 目前世界上最常见的慢性肝脏疾病，全球范围内的人群患病率大约为25%。 随着对此病认识的不断深入，越来越多的证据表明NAFLD是一组高度异质 性疾病，与代谢功能障碍密切相关。2020年3月，国际专家共识建议将 NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)。本文介绍NAFLD的更名及盘点2020年NAFLD的诊 疗进展，旨在为我们的临床工作提供借鉴。NAFLD的更名和指南更新NAFLD是由遗传易感、环境因素及宿主代谢紊乱之间相互作用形成的复 杂性疾病。NAFLD的临床表现和疾病进展受种族、年龄、性别、饮食、酒精 摄入量、肠道菌群、遗传易感和代谢状态等多种因素的影响，导致不同亚型 患者的疾病转归迥异。从1980年至今，我们一直用一个排他性疾病诊断来 命名与肥胖、糖尿病等代谢紊乱相关的NAFLD，过分强调饮酒及其摄入量而 忽视NAFLD的代谢相关病因及异质性，原命名已不再适用于指导临床实践 和科学研究。基于此，2020年3月，以澳大利亚悉尼大学Jacob George 教授牵头的国际专家小组在Gastroenterology发布声明，提出以新命名“MAFLD”取代NAFLD。而后来自22个国家的专家在Journal of Hepatology杂志上发表了 MAFLD新定义共识声明。该共识明确了 MAFLD 的诊断主要基于代谢紊乱，无需排除其他疾病，并且还可与其他肝病合并存 在。基于新的共识声明，如果肝活检组织学、影像学或血液生物标志物检查 提示脂肪肝，同时合并超重/肥胖、2型糖尿病、存在代谢功能障碍之一，即 可诊断MAFLD。该共识不仅拓展了原有代谢综合征的内涵，而且增加了胰 岛素抵抗指数和超敏C反应蛋白，且降低了代谢障碍的门槛，从代谢综合征 诊断的3项及以上条件改为2项。研究表明有无脂肪性肝炎的分类可能无法全面反映MAFLD疾病进程中 潜在代谢功能障碍或药物干预的效果。因此，该共识建议以肝脏炎症活动度 和纤维化程度取代既往有无脂肪性肝炎的二分类法来描述MAFLD的疾病进 程。鉴于“隐源性肝硬化”和“MAFLD肝硬化”隶属两个不同概念，它们 具有不同的肝脏和肝外不良结局。新共识认为肝硬化即使缺乏典型的脂肪性 肝炎组织学表现，但若患有肥胖、糖尿病等代谢相关疾病，即可称为MAFLD 肝硬化。如果肝硬化患者存在慢性乙型肝炎病毒感染或过量饮酒，就是混合 性肝硬化。建议避免使用“原发性”和“继发性”脂肪性肝病这一术语。因 为所有的肝细胞脂肪变都是继发性的。该共识建议使用其他原因相关脂肪性 肝病来描述基因3型丙肝病毒感染、药物与中毒因素以及肝豆状核变性导致 的脂肪肝。新共识发表后，除美国以外的许多国际肝病专家纷纷在专业杂志发文表示 对更名的支持。此次更名的目的是为了能够确定疾病亚型，帮助临床医生诊 断和治疗。就临床研究而言，此更名意味着临床研究的入排标准应参考新的 诊断标准，同时对研究终点做出灵活调整，从而加速新药研发和肝纤维化的 无创诊断。2020 年 10 月，Hepatology International 杂志在线发表 Eslam 和 George教授牵头制定的亚太地区肝病协会代谢相关脂肪性肝病诊断与处 理临床实践指南，该指南就MAFLD的流行病学、诊断、筛查、评估和治 疗的各个方面进行了详尽阐述，旨在方便临床实践、提高临床研究效率，使 临床医生和患者均获益。2020 年 11 月，Lancet Gastrointestinal Hepatol 杂志在线发表北非和中东专家的NAFLD更名的共识意见、拉丁美洲肝病学 会发布的MAFLD诊疗指南。无创诊断进展非侵入性检查被推荐用于诊断MAFLD、评估疾病严重程度以及监测疾病 进展和治疗反应。在临床实践中，常规腹部超声检查可以敏感和准确诊断书 重度肝脂肪变性，而通过振动控制瞬时弹性成像技术(vibration controlled transient elastography，VCTE)检测的受控衰减参数(controlled attenuation parameters，CAP )可以敏感发现轻度肝脂肪变，量化的数据 可用来监测肝脂肪变程度的变化。CAP值的四分位数大于3040 dB/m通 常代表检测数据的可靠性差。近年来，基于MRI技术的质子密度脂肪含量测 定和波谱分析是量化肝脏脂肪含量的金标准，现已广泛用于新药临床试验的 早期阶段评估肝脏脂肪含量绝对值的变化和相对比例的改变。肝纤维化的程度是决定MAFLD患者全因死亡、肝病死亡、肝移植需求以 及肝病并发症风险的重要指标。除了传统的肝活检组织学评估外，非侵入性 评估显著肝纤维化和晚期肝纤维化一直是肝脏病学无创诊断的热点和难点问 题。既往常用的天冬氨酸氨基转移酶-血小板比值指数(aminotransferase/plateletratio index ,APRI)、纤维化-4 指数(fibrosis 4 Score，FIB-4)以及非酒精性脂肪性肝病纤维化评分(NAFLDfibrosis score，NFS)尽管阳性预测准确率不高，但阴性预测值相对较高，可用于排 除进展期肝纤维化。根据各自评分界值(APRI : 0.5和1.5，FIB-4 : 1.30和 2.67，NFS : 0.676)区分MAFLD患者进展期纤维化的低、中、 高风险。肝纤维化评分低的患者肝脏并发症发生风险较低。目前建议这些指 标作为全科医生或基层医院初步判断慢性肝病患者有无肝纤维化、是否需转 诊或作进一步检查。肝纤维化特异性生物指标，如增强肝纤维化评分、山型 胶原形成的标记Pro-C3以及基于Pro-C3的纤维化评分ADAPT ,在多项临 床试验中显示出良好的整体准确性，可以推荐用于肝纤维化的专业化评估并 指导患者的治疗和随访。此外，包括我国在内的全球许多国家和地区已普及 通过VCTE测定肝脏硬度值(liver stiffness measurement , LSM )无创诊 断和定量肝纤维化。测量LSM还可用于MAFLD患者预后的判断，死亡率随 着LSM的增加而升高。虽然肥胖症会影响VCTE检测的成功率，但目前M 与XL的探头自动转换使得肥胖人群LSM检测成功率显著提高。一般来说， LSM 15 kPa提示进展期肝纤维化，需对这类患者进行肝细胞癌的筛查。而 LSM 2025 kPa和/或血小板减少的患者可能具有临床意义的门静脉高 压，应通过内镜筛查胃食管静脉曲张。基于MRI的实时弹性成像对肝硬化的 预测较LSM具有更高的精确度，但因其价格昂贵而难以广泛普及。值得注意的是，原认为反映肝细胞凋亡的细胞角蛋白-18片段(M30、M65 )水平是非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis ,NASH )的提示指标，但近年研究发现其准确性不高。最近的一项多中心研究发现，将天冬氨酸氨基转移酶、CAP及LSM组合的FAST评分能较好地预测伴肝纤 维化的NASH。治疗进展和新药研发毋庸置疑，控制饮食和运动干预仍然是MAFLD的基础治疗。饮食建议通 过低热量饮食（每日减少5001000 kcal热量摄入）达到体重的逐渐减轻。 饮食模式推荐低碳水化合物饮食、低脂饮食或地中海饮食，尤其是地中海饮 食已被证实具有降低心血管疾病发生风险的效果。运动方面，建议每天30 min中等强度运动（每周至少5 d ）或每天至少20 min高强度运动（每周至 少3 d）。此外，还建议每周进行23 d的抗阻运动和2 d以上的柔韧性运 动。特别强调，选择的运动方式必须基于患者的喜好，这样才能长期坚持。随着对NASH及其相关纤维化代谢分子机制的了解，有关NASH逆转或 缓解肝纤维化的药物研发如火如荼地进行中，但结果却不尽如人意。2020年 美国肝病研究学会年会上，Harrison教授等报告了一项过氧化物酶体增殖物 激活受体（peroxisome proliferator activated receptor ,PPAR 和 PPAR 8的双重激动剂Elafibranor治疗NASH的山期临床试验的中期结果。共入组 1070例F1F3期肝纤维化的NASH患者，为期72周的Elafibranor（ 120 mg/d ）治疗没有达到NASH缓解且纤维化不恶化的主要终点。尽管没有安 全性事件报道，考虑到Elafibranor对替代疗效终点的作用有限，该临床试 验现已中止。除了 Elafibranor以外，万众瞩目的核受体激动剂奥贝胆酸同样 因为对NASH的疗效不够显著且有瘙痒等不良反应而至今仍未获批。此外， 另一个PPAR8激动剂Seladelpar因为肝损伤风险也宣布口期临床试验失败。令人欣慰的是，仍有很多新药的研究结果值得期待，例如脂肪酸合成酶抑 制剂、甲状腺激素B受体激动剂、成纤维细胞生长因子-19/21的单抗、细胞 凋亡调节信号激酶-1抑制剂、趋化因子受体阻滞剂、硬脂酰辅酶A去饱和酶 -1抑制剂等。其中长效IgG1-Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin已在期 NASH临床试验中显示出一定有效性和安全性。Efruxifermin所有剂量组均 显著减少肝脏脂肪含量以及反映肝损伤和纤维化的血清标志物水平，这与体 重下降、胰岛素敏感性和糖脂代谢改善以及肝组织学改善相关。相比于新药开发的巨大投入和难以预测的风险老药新用更受到研发企业 的青睐。研究发现，已上市的胰高血糖素样肽-1受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist , GLP-1RA )类药物在 NASH 领域初展锋芒， 更多新型GLP-1RA药物正在开展临床研究。2020年11月13日，新英格 兰医学杂志在线刊登GLP-1RA索马鲁肽治疗NASH的重要研究。在这项 为期72周的期临床试验中，320例F1F3期肝纤维化的NASH患者， 皮下注射索马鲁肽0.4mg/d组59%患者获得NASH缓解且无纤维化恶化， 且该药还同时发挥显著的减重功效。我们回顾既往指南中提及或推荐的药物， 发现毗格列酮、利拉鲁肽和维生素E的NASH缓解且纤维化不恶化的比例分 别为34%、39%和43%，均低于索马鲁肽。但美中不足的是，未观察到该药 明显改善肝纤维化程度的作用，另外胃肠道反应仍是导致患者脱落的最常见 原因。因此，我们仍应谨慎看待索马鲁肽的治疗效果，确切疗效和长期安全 性有待进一步的临床试验结果。小结与展望2020年针对NAFLD新药的研发仍然任重而道远。大多数治疗药物的U b期和山期临床试验结果并未达到肝脏组织学终点，主要原因是当前对 NASH异质性缺乏足够认识及治疗靶点仅仅聚焦下游，即使联用针对肝脏炎 症损伤和纤维化不同靶点的药物也未必能够提高药物疗效。鉴于NAFLD的 命名和诊断标准的更新，给新药研发带来新的思路，期望在不久的未来，能 找到理想的靶点，既能控制体重和改善代谢紊乱，又能减轻肝脏炎症和纤维 化。有关NAFLD更名、MAFLD新定义，特别是取消脂肪性肝炎的疾病分型 以及在体重正常及无糖尿病的脂肪肝患者将超敏C反应蛋白在内的7项代谢 心血管危险因素满足2项及以上就诊断为MAFLD，至今国际学术界仍未达 成共识。2021年美国肝病学会、欧洲肝病学会等可能牵头NAFLD更名及新 命名等事宜，并可能推进国家药物监管机构和国际疾病分类编码组织接受新 的疾病名称，从而推进NAFLD的研究和有效防控。