药理学课件：23章 肾素-血管紧张素系统药物

第23章肾素-血管紧张素系统药理,学习目标,掌握 ACEI的药理作用、临床应用及不良 反应。临床常用ACEI卡托普利、依 那普利、赖诺普利等的特点。 掌握 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗 药的基本药理作用与临床应用，氯沙 坦、缬沙坦的特点。,第一节 肾素-血管紧张素系统,（renin-angiotension system，RAS）,一. 定义： 是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。 二. 功能和构成： （1）参与心血管正常生理功能的调节； （2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；,6,Dr. Sica,ACE,renin-angiotension system,主要来自于肾脏（由肾小球球旁器颗粒细胞生成、储存和释放）。 （1）交感神经张力； （2）肾内压力感受器； （3）致密斑机制； （4）化学与药物因素； （5）细胞内cAMP机制；,1肾素：,2血管紧张素转化酶(ACE) 又称激肽酶，是含Zn2+的单一多肽链的糖蛋白。 有细胞型和与血浆型两类。 细胞型存在于细胞膜表面，以脑、肺含量最高。 血浆型为可溶性，存在于体液中。 对血压的调节主要决定于细胞型ACE的活性。,3血管紧张素及其受体 Ang是Ang的前体，无特异性受体，生物活性很低。 Ang是RAS的主要活性肽，其受体有1型和2型。,AT1受体被激活时，对心房和心室产生正性肌力作用；血管收缩，血压升高。 其升压机制为： 1）兴奋血管平滑肌； 2）促进儿茶酚胺的释放； 3）促进醛固酮的释放； 4）促进去甲肾上腺素释放；,AT1受体,AT2受体,AT2受体作用尚不十分清楚，目前认为AT2受体激动可调节AT1受体的功能，具有抗细胞增生和促进细胞凋亡的作用。,三、存在： 1. 体液系统； 2. 除循环中的内分泌RAS外的许多组织； 3. 组织的培养细胞中也都发现了RAS； RAS与肾脏和肺脏无关，是独立存在的系统，通过自分泌和旁分泌，协同激肽系统参与心血管的生理调节。,循环ACE与组织ACE,循环ACE（内分泌） 血浆 组织ACE（自分泌/旁分泌） 脉管系统（内皮） CNS 肾上腺 心脏 肾脏 生殖器官 肺,第二节 血管紧张素转化酶抑制药,(angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI ),ACE的活性部位有两个结合位点，含Zn2+的是ACEI有效基团必须结合的部位。 1. 根据化学结构的不同分类： （1）含有巯基（-SH）：卡托普利 （2）含有羧基（-COOH）：依那普利 （3）含有磷酸基（-POOH）：福辛普利,一、化学结构与分类,HS,CH2,CH,C,N,C,O,卡托普利,(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位,卡托普利与ACE结合示意图,ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶,2. 活性药与前药 （1）ACEI与酶的Zn2+结合的基团必须有巯基（卡托普利）或为羧基（赖诺普利）。 （2）许多ACEI为前药（prodrug）， 依那普利-COOC2H5-COOH，依那普利酸; 福辛普利-POOR -POOH，福辛普利酸。 故ACEI体外实验须用其羧酸活化型。,血管紧张素系统 血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT1受体 收缩血管 释放醛固酮 促细胞增殖肥大,AT2受体 释放NO 部分对抗 AT1受体作用,ACE,激肽系统 激肽原,缓激肽,失活,扩张血管,降低血压,糜酶旁路,肾素,NO,PGI2,X,ACEI,二、药理作用及应用 （一）基本药理作用 1. 阻止Ang的生成及其作用： 血管舒张、醛固酮、血容量、血压、抑制心血管肥大增生 。 2. 保存缓激肽的活性： 药物ACE缓激肽NO、PGI2 舒张血管、血压、（-）PC聚集、（-）心血管的重构。,3. 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化： 恢复内皮细胞依赖性的血管舒张； 抗氧化、抗动脉粥样硬化。 4. 抗心肌缺血与保护心肌： 药物减轻心肌缺血再灌的损伤、对抗自由基对心肌的损伤保护心肌,（一）基本药理作用,5.对胰岛素敏感性的影响： 增加糖尿病、高血压患者对胰岛素的敏感性。 6.阻止心血管病理性重构： 药物Ang阻止心肌细胞、血管重构改善心脏功能、心肌及血管顺应性； 该作用可能与缓激肽B2受体有关。,（一）基本药理作用,（二）临床应用 1. 高血压：适用于各型高血压。 对伴有心衰、糖尿病、肾病的高血压病人为首选。 轻、中度高血压可单独应用；与利尿药合用可增加疗效。 对心、脑、肾的保护作用，有利于高血压的治疗。,2. 心衰与心梗： 通过扩张血管减轻心脏前后负荷，增加心排出量，逆转心肌重构等，改善心功能。 降低心衰死亡率，改善预后，延长寿命（效果较其他扩血管药和抗心衰药好） 降低心梗并发心衰的死亡率，改善血流动力学和器官的灌注。,（二）临床应用,3. 糖尿病性肾病和其他肾病： 改善或阻止糖尿病性肾病患者肾功能的恶化； 对高血压、肾小球肾病、间质性肾炎等肾功能障碍； 对肾动脉阻塞或肾动脉硬化造成的双侧肾血管病则加重肾功能障碍；,（二）临床应用,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,HOPE: 应用ACEI使危险降低,CVD 死亡,非致死 MI,中风,新发糖尿病,%,*p 0.001,25%*,20%*,31%*,32%*,HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.,三、不良反应 1. 首剂低血压： 2. 咳嗽：无痰干咳较常见； 3. 高血钾： 4. 低血糖： 5. 肾功能损伤： 6. 妊娠与哺乳： 7. 血管神经性水肿： 8. 含-SH药物,三、不良反应 1. 首剂低血压： 口服吸收快，F高的ACEI多见。例：卡托普利。 口服吸收慢，F低的ACEI少见。如：赖诺普利。 2. 咳嗽：无痰干咳较常见； 原因：ACE抑制药降低缓激肽等的灭活，使缓激肽、PG、P物质在肺内蓄积有关。,3. 高血钾： 原因：ACEI Ang 醛固酮（依赖Ang排钾）血钾。 注意：肾功、同服保钾利尿药病人多见。 4. 低血糖： 卡托普利能增强对胰岛素的敏感性，常伴有低血糖现象。,三、不良反应,5. 肾功能损伤： ACEI使双侧肾血管疾病患者血浆肌酐、氮质血症加重肾功能损害； 原因：（Ang可收缩肾出球小A，维持肾脏的灌注压） ACEI舒张出球小动脉肾灌注压肾滤过率与肾功能肾功损害； 注意：偶见不可逆肾功损害。,三、不良反应,6.妊娠与哺乳： 引起畸胎、胎儿发育不良、死胎。 通过乳汁分泌，影响乳儿。 7.血管神经性水肿： 可于嘴唇、舌、口腔、鼻、面部等，偶可喉头而威胁生命。 原因：与缓激肽或代谢产物有关，多发第一个月。 8. 含-SH药物可产生味觉障碍、皮疹、白血球减少等,三、不良反应,四、常用ACEI的特点 卡托普利 1.口服吸收好，生效快 ； 2. 效果与患者RAS的活性有关； 3.有清除自由基、防治心血管损伤作用； 4.主要用于高血压、心衰、心梗、糖尿病性肾病（是FDA唯一批准药物）。 5.含-SH.,依那普利 为前药，口服后生成依那普利酸。 特点： 1. 长效：t1/2 =11h 2. 强效：卡托普利的10倍； 3. 慢效：前药 4. 吸收不受胃内食物影响 5. 不含SH。,药物,前体药,T1/2,作用持续时间,给药次数,常用ACEI的药动学参数,卡托普利 非 2h 6-12h 3次/ d 依那普利 是 11h 12-24h 1-2次/ d 赖诺普利 非 12h 24-36h 1次/ d 贝那普利 是 21h 长 1次/ d 福辛普利 是 12 24 1次/ d,第三节 血管紧张素受体拮抗药,（angiotensin type receptor blockers， ARB),血管紧张素系统 血管紧张素原,血管紧张素,血管紧张素,AT1受体 收缩血管 释放醛固酮 促细胞增殖肥大,AT2受体 释放NO 部分对抗 AT1受体作用,ACE,激肽系统 激肽原,缓激肽,失活,扩张血管,降低血压,糜酶旁路,肾素,NO,PGI2,AT1受体 拮抗剂,ARB作用机制,ARB,阻断AT1R,血容量,血管阻力,心血管肥厚,ADS,血压,心脏负荷,肾素,AngII,AT2R,NO,ACEI与ARB特点比较,ARB 完全阻滞ACE和非ACE途径 生成的AngII 只阻滞AT1受体效应，不 影响AT2、AT3、AT4受体 不影响缓激肽系统 不发生咳嗽 无AngII、ADS逃逸,ACEI 只阻滞ACE途径生成的AngII 抑制AT1、AT2、AT3、AT4受体效应 加强缓激肽系统作用 咳嗽相对常见 有AngII、ADS逃逸,1. 2. 3. 4. 5.,特点： 1.选择性（-）AT1-R（-）Ang、醛固酮； 2.间接（+）AT2-RNO ； 3.血管舒张、血压、防治心血管的重构； 4.不抑制ACE，不产生缓激肽引起的咳嗽； 5.对水钠潴留、血钾、胰岛素等影响较小； 6. ARB与ACEI合用可以取长补短，增强疗效。,一、基本药理作用与应用,二、 ARB常用药 氯沙坦 特点： 1. 受体选择性：AT1 AT2 2. 代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强10-40倍； 3. 保护肾脏 4. 增加尿酸排泄 5. 长期应用抑制心肌和血管肥厚,缬沙坦 特点： 1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万 2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚； 3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压 4.不良反应少。 5.禁用于妊娠与哺乳妇女。,伊白沙坦 特点： 1.AT1:AT2=8500-1万；比氯沙坦强10倍； 2.口服易吸收，血浆蛋白结合率90%，t1/2=11-15h,经肝脏代谢，部分药随尿和粪便排出。 3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压 4.尤其适用高血压合并糖尿病性肾病患者,1.了解RAS系统和激肽系统对心血管的调节。 2. ACEI的药理作用、临床应用、不良反应？ 3. ARB的作用与应用特点？包括哪些药物？,思考题,