免疫学导论

第一章第一章 绪论绪论第二章第二章 抗原抗原第三章第三章 抗体抗体第四章第四章 补体系统补体系统第五章第五章 免疫系统的细胞与组织器官免疫系统的细胞与组织器官第六章第六章 主要组织相容性复合物主要组织相容性复合物第七章第七章 抗原抗体反应及应用抗原抗体反应及应用第八章第八章 细胞介导的免疫应答细胞介导的免疫应答第九章第九章 免疫调节免疫调节第十章第十章 超敏反应超敏反应第十一章第十一章 异常免疫应答异常免疫应答第十二章第十二章 免疫系统的进化免疫系统的进化重点重点第一章第一章 绪论绪论第一节第一节 免疫学的由来和发展免疫学的由来和发展第二第二 节节 免疫学的基本概念免疫学的基本概念免疫系统（免疫组织与器官、免疫细胞、免疫分子）免疫系统（免疫组织与器官、免疫细胞、免疫分子）机制、途径机制、途径 防御、识别、排除异物防御、识别、排除异物？u经验免疫学时期 （公元18世纪末以前） -免疫学起源阶段免疫学起源阶段 天花病人复原后对天花有持续的免疫性 人痘 牛痘英国医生Jenner第一节第一节 免疫学发展简史免疫学发展简史7天天3天天5天天天花发病过程天花发病过程u科学免疫学时期 （19世纪中叶20世纪中叶） -免疫学创立及实验阶段 1880年Pasteur首次制备减毒活霍乱疫苗 免疫学诞生的重要标志免疫学诞生的重要标志 1890年Behring抗体（Ab）的发现 1898年，关于抗体形成的侧链学说 1901年Landsteiner发现了ABO血型系统。路易巴斯德（Louis Pasteur，18221895） 法兰西的英雄 葡萄酒之父葡萄酒之父微生物学的奠基人微生物学的奠基人培育免疫疫苗第一人培育免疫疫苗第一人机遇偏爱有准备的机遇偏爱有准备的头脑头脑ABOABO血型系统血型系统根据红细胞表面有无特异性抗原（凝集原）A和B来划分先天遗传血型的划分 血型的遗传血型不合与新生儿溶血症血型不合与新生儿溶血症对新生儿而言，如果刚出生的孩子与母亲的血型不合就容易造成溶血，表现为黄疸，贫血。 新生儿发生溶血，最常见的是母婴ABO血型不合引起的同族免疫性溶血。尤其是母亲血型为O型、父亲是AB型的时候，因为这样血型的父母生出的孩子，血型不是A型就是B型，必然发生母婴血型不合。据统计，在所有分娩中，大概有20%-30%出现母婴血型不合，但发生新生儿溶血病的只占约10% RhRh血型血型 在人类红细胞上存在一种特殊的抗原，与恒河猴（Rhesus Macacus）红细胞上的抗原相同，称“Rh”抗原，凡含有这种抗原的为Rh阳性，不含这种抗原的为Rh阴性。在白种人中Rh阴性者较多，占15，而我国汉族人群中绝大多数为Rh阳性，Rh阴性者不足1。临床意义临床意义 1防止Rh血型系统所致的溶血性输血反应：Rh阴性患者如输入Rh阳性血液后便可刺激机体产生抗Rh抗体，当再次输入Rh阳性血液时，就会发生溶血性输血反应。如Rh阴性妇女曾孕育过Rh阳性胎儿，当输入Rh阳性血时亦可发生溶血反应。所以需要输血的患者和供血者，除检查ABO血型外，还应做Rh血型鉴定，以避免这种情况的发生。 2Rh阳性红细胞引起的新生儿溶血症：Rh阴性的母亲孕育了Rh阳性的胎儿后，胎儿的红细胞若有一定数量进入母体时，即可刺激母体产生抗Rh阳性抗体，如母亲再次怀孕生第二胎时，此种抗体便可通过胎盘，溶解破坏胎儿的红细胞造成新生儿溶血。若孕妇原曾输过Rh阳性血液，则第一胎即可发生新生儿溶血。u近代免疫学时期 （20世纪中叶至今） -免疫学发展阶段 体液免疫方面 1944年，Burnet 发现了免疫耐受免疫耐受性 1957年，Burnet提出克隆选择学说克隆选择学说 1959年，和对抗体一级 结构的阐明 1975年，Kohler和Milstein发明制备单克隆抗体的杂交瘤技术细胞免疫方面1957年，Glick发现了B细胞1961年，Miller等发现了T细胞1963年，关于与移植排斥密切相关的MHC1967年，Claman等证明了T、B细胞间的协同作用1975 年后，分子生物学带动免疫学的发展,也产生了许多分支学科目前研究的热点热点T 、 B 细胞抗原识别受体多样性产生的机制信号转导通路细胞程序性死亡途径免疫诊断、治疗、DNA疫苗等第二节第二节 免疫学的基本概念免疫学的基本概念免疫组织与器官免疫组织与器官红细胞（红细胞（red blood cell, RBC ）血小板血小板（platelet）滤泡树突状细胞滤泡树突状细胞（folicular DC，FDC)朗格汉斯细胞（朗格汉斯细胞（Langerhans cellsLangerhans cells，LHLH）嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞(basophilic granulocyte) 嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞(eosinophilic granulocyte )（嗜）中性粒细胞（嗜）中性粒细胞(neutrophilic granulocyte) 肥大细胞（肥大细胞（mast cell)巨噬细胞（巨噬细胞（macrophage)第二章第二章 抗原抗原第一节第一节 抗原的基本概念及类别抗原的基本概念及类别第二节第二节 抗原的分子基础抗原的分子基础第三节第三节 抗原的免疫特性抗原的免疫特性第四节第四节 侵染性抗原侵染性抗原第五节第五节 疫苗疫苗u抗原（抗原（ antigenantigen，Ag Ag ）是一类能刺激机体免疫系统发生免疫应答，并能与相应是一类能刺激机体免疫系统发生免疫应答，并能与相应免疫应答产物（抗体或免疫应答产物（抗体或T T细胞受体）在体内外发生特异细胞受体）在体内外发生特异性结合的物质性结合的物质TCR(T cell receptor)TCR(T cell receptor)：T T细胞细胞( (抗原识别抗原识别) )受体受体 BCR(B cell receptor)BCR(B cell receptor)：B B细胞细胞( (抗原识别抗原识别) )受体受体T T细胞表面受体（细胞表面受体（TCRTCR）B B细胞表面受体（细胞表面受体（BCRBCR）致敏T细胞抗体抗原性抗原性免疫原性免疫原性凡具有免疫原性和抗原性的物质称为凡具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原完全抗原。只有抗原性而不具有免疫原性的物质称为只有抗原性而不具有免疫原性的物质称为半抗原半抗原。如二硝基酚、青霉素如二硝基酚、青霉素 赋予半抗原以免疫原性的蛋白质称为载体赋予半抗原以免疫原性的蛋白质称为载体半抗原半抗原 + 蛋白质（蛋白质（载体载体）完全抗原完全抗原 BTBBBT常用载体常用载体 1 1）大分子蛋白质）大分子蛋白质BSABSA（牛血清蛋白）、（牛血清蛋白）、OAOA（卵清蛋白）、（卵清蛋白）、BGGBGG（牛血（牛血清丙种球蛋白）、清丙种球蛋白）、KLHKLH（匙孔蛴血蓝蛋白）（匙孔蛴血蓝蛋白）2 2）多聚赖氨酸）多聚赖氨酸 半抗原没有免疫原性，不会引起免疫反应。半抗原没有免疫原性，不会引起免疫反应。但在某些特殊情况下，如果半抗原和大分子蛋白质结但在某些特殊情况下，如果半抗原和大分子蛋白质结合以后，就获得了免疫原性而变成完全抗原，也就可合以后，就获得了免疫原性而变成完全抗原，也就可以刺激以刺激免疫系统免疫系统产生抗体和效应细胞。产生抗体和效应细胞。在在青霉素青霉素进入体内后，如果其降解产物和组织蛋白结进入体内后，如果其降解产物和组织蛋白结合，就获得了免疫原性，并刺激免疫系统产生抗青霉合，就获得了免疫原性，并刺激免疫系统产生抗青霉素抗体。当青霉素再次注射人体内时，抗青霉素抗体素抗体。当青霉素再次注射人体内时，抗青霉素抗体立即与青霉素结合，产生病理性免疫反应，出现立即与青霉素结合，产生病理性免疫反应，出现皮疹皮疹或或过敏性休克过敏性休克，甚至危及生命。，甚至危及生命。 同种异型同种异型异种抗原异种抗原机体对正常的自身组织和体液成分处于免疫机体对正常的自身组织和体液成分处于免疫耐受状态，当自身耐受被打破，即可引起自耐受状态，当自身耐受被打破，即可引起自身免疫应答。包括改变的自身抗原和隐蔽的身免疫应答。包括改变的自身抗原和隐蔽的自身抗原。自身抗原。 自身抗原自身抗原豚鼠豚鼠绵羊绵羊异嗜性抗原u超抗原超抗原(super antigen,SAg)(super antigen,SAg) 只需极低浓度即可激活只需极低浓度即可激活2%-20%T2%-20%T细胞克隆，产细胞克隆，产生极强的免疫应答的抗原。类似丝裂原的作用。生极强的免疫应答的抗原。类似丝裂原的作用。110000u佐剂（佐剂（adjuvantadjuvant） 概念概念 预先或与抗原同时注入机体，可增强机体对抗原的免疫预先或与抗原同时注入机体，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。种类种类 微生物及其产物：如结核杆菌、卡介苗短小棒状杆菌、白日微生物及其产物：如结核杆菌、卡介苗短小棒状杆菌、白日 咳杆菌等咳杆菌等无机化合物：氢氧化铝、明矾等无机化合物：氢氧化铝、明矾等 合成佐剂：如双链多聚肌胞苷酸（合成佐剂：如双链多聚肌胞苷酸（ polyI:C polyI:C ） 油剂：如弗氏佐剂、矿物油、植物油油剂：如弗氏佐剂、矿物油、植物油 弗氏佐剂与弗氏不完全佐剂：动物实验最常用弗氏佐剂与弗氏不完全佐剂：动物实验最常用 佐剂的作用机制佐剂的作用机制 改变抗原物理性状，延长抗原在体内存留的时间。改变抗原物理性状，延长抗原在体内存留的时间。 刺激单核巨噬细胞增强其对抗原的处理和递呈能力。刺激单核巨噬细胞增强其对抗原的处理和递呈能力。 刺激淋巴细胞增生和分化，从而增强和扩大免疫应答的效应。刺激淋巴细胞增生和分化，从而增强和扩大免疫应答的效应。佐剂的注射方式佐剂的注射方式皮下皮下/ /腹腔腹腔 一周以上一周以上第四节第四节 侵染性抗原侵染性抗原u细菌细菌链球菌链球菌痢疾杆菌痢疾杆菌伤寒杆菌伤寒杆菌u真菌真菌丝状菌丝状菌白色念珠菌白色念珠菌u病毒病毒腺病毒腺病毒狂犬病毒狂犬病毒流感病毒流感病毒冠状病毒冠状病毒基因枪法基因枪法第三章第三章 抗体抗体抗体主要存在血液中，也可以存在组织液和外分泌液中，抗体主要存在血液中，也可以存在组织液和外分泌液中，因此，将抗体介导的免疫就称为体液免疫因此，将抗体介导的免疫就称为体液免疫19371937年年TiseliusTiselius和和KabatKabat用电泳技术将血清蛋白分成白蛋白、用电泳技术将血清蛋白分成白蛋白、 、 、及、及 球蛋白等组分，其后证明抗体活性是在球蛋白等组分，其后证明抗体活性是在 球球蛋白部分，因此，很长一段时间内，抗体就称为蛋白部分，因此，很长一段时间内，抗体就称为 球蛋白球蛋白（丙种球蛋白）。（丙种球蛋白）。实际上，抗体的活性除实际上，抗体的活性除 球蛋白外还存在球蛋白外还存在 和和 球蛋白处球蛋白处u抗体的发现抗体的发现u抗体和免疫球蛋白抗体和免疫球蛋白抗体（抗体（ Antibody,AbAntibody,Ab）指能和相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白指能和相应抗原特异性结合的具有免疫功能的球蛋白免疫球蛋白（免疫球蛋白（ Immunoglobulin,Immunoglobulin,Ig）指具有抗体活性的或化学结构与抗体相似球蛋白指具有抗体活性的或化学结构与抗体相似球蛋白AbAb都是都是Ig，Ig不一定是不一定是Ab,Ab,即并非所有的免疫球蛋白即并非所有的免疫球蛋白都具有抗体活性都具有抗体活性 。（。（Ig包含包含AbAb） AbAb是生物学功能上概念，是生物学功能上概念，Ig是化学结构上概念是化学结构上概念 u免疫球蛋白的结构与功能免疫球蛋白的结构与功能由二硫键连接四条肽链形成的 Ig单体分子重链的可变区称为重链的可变区称为VHVH，轻链的可变区称为，轻链的可变区称为VLVL重链的恒定区称为重链的恒定区称为CHCH，轻链的恒定区称为，轻链的恒定区称为CLCLV V 区中，某些位置的氨基酸的组成和排列顺序区中，某些位置的氨基酸的组成和排列顺序变化频率更高，这些区域称为超变区变化频率更高，这些区域称为超变区超变区（超变区（ hypervariable region, HVR hypervariable region, HVR ）V H V H 和和 V L V L 的三个高变区共同组成的三个高变区共同组成 IgIg的抗原结合部位，的抗原结合部位，该部位形成一个与抗原决定簇互补的表面，故高变区该部位形成一个与抗原决定簇互补的表面，故高变区又称为决定簇互补区（又称为决定簇互补区（complementarity-complementarity-ditermining region,CDRditermining region,CDR）, ,分别称为分别称为CDR1CDR1、CDR2CDR2、CDR3CDR3框架区（框架区（framework regionsframework regions，FRsFRs） V V区中，高变区以外的区域，氨基酸的组成和排列相对稳定，区中，高变区以外的区域，氨基酸的组成和排列相对稳定，称为框架区称为框架区框架区不与抗原直接结合，但能维持高变区结构的稳定性框架区不与抗原直接结合，但能维持高变区结构的稳定性。 X X射线晶体衍射分析表明，射线晶体衍射分析表明，FRsFRs的的 保守序列形成保守序列形成 片层片层结构，而结构，而CDRsCDRs则位于环形结构中则位于环形结构中铰链区铰链区(hinge region)(hinge region)在在CHlCHl和和CH2CH2之间，含较多脯氨酸和半胱氨酸残基，不易构之间，含较多脯氨酸和半胱氨酸残基，不易构成氢键。妨碍螺旋结构的形成，而呈伸展状态，从而保持相当成氢键。妨碍螺旋结构的形成，而呈伸展状态，从而保持相当柔曲性。柔曲性。铰链区功能为：铰链区功能为：当当Ig与抗原结合时，该区可转动，以使与抗原结合时，该区可转动，以使Ig分子两个可变区的抗原结合部位尽量与不同距离的分子两个可变区的抗原结合部位尽量与不同距离的2 2个抗原表个抗原表位位(epitope)(epitope)配合，起弹性和调节作用；配合，起弹性和调节作用；有利于有利于Ig分子变构，分子变构，暴露暴露lglg的补体结合点。的补体结合点。铰链区对木瓜蛋白酶、胃蛋白酶敏感，易被这些酶水解。铰链区对木瓜蛋白酶、胃蛋白酶敏感，易被这些酶水解。 IgMIgM和和IgEIgE无铰链区。无铰链区。Ig的功能区的功能区 L L 链功能区：链功能区： VL VL 、 CL CL H H 链功能区：链功能区： VH VH 、 CH1 CH1 、 CH2 CH2 、 CH3 CH3 （ Ig G Ig G 、 IgA IgA 、 IgD IgD ） ,IgM ,IgM 和和 IgE IgE 的重链有五个功能区，多一个功能区，的重链有五个功能区，多一个功能区， CH4 CH4 。 1 1 、 V H V H 和和 V L V L 抗原结合的部位抗原结合的部位 2 2 、 C L C L 和和 C H 1 C H 1 同种异型遗传标志所在同种异型遗传标志所在 3 3 、 （IgG） C H 2 C H 2 和和 （IgM ）C H 3 C H 3 补体补体结合位点结合位点4 4 、 (IgG) C H 2 C H 2和和CH3CH3通过胎盘和粘膜通过胎盘和粘膜5 5、 （IgG）C H 3 C H 3 及及（ IgE ）C H 2 C H 2 和和 C H 3 C H 3 Fc Fc 受体结合位点受体结合位点 免疫球蛋白的其他成分免疫球蛋白的其他成分连接链（连接链（ joining chain joining chain ） 简称简称 J J 链，由浆细胞合成，连接链，由浆细胞合成，连接 5 5 个单体个单体 IgM IgM 成成五聚体，五聚体， 2 2 个个 IgA IgA 成双聚体，故成双聚体，故 J J 链起稳定多聚体链起稳定多聚体的作用的作用分泌片（分泌片（ secretory piece secretory piece ） 简称简称 SP, SP, 由上皮细胞合成，和分泌型由上皮细胞合成，和分泌型 IgA IgA 连接，使连接，使之不受环境中酶的破坏之不受环境中酶的破坏 Ig的四级结构的四级结构一级结构：一级结构：110110个个aaaa左右左右二级结构：二级结构： 片层和片层和LoopLoop环环三级结构：结构域三级结构：结构域四级结构：四条肽连四级结构：四条肽连 二硫键和非共价键二硫键和非共价键u抗体的异质性抗体的异质性 不同抗原甚至同一抗原刺激不同抗原甚至同一抗原刺激B B细胞产生的免疫球蛋细胞产生的免疫球蛋白，在其特异性以及类型等诸多方面均不尽相同，白，在其特异性以及类型等诸多方面均不尽相同，呈现出明显的异质性。呈现出明显的异质性。表现为两个方面表现为两个方面u免疫球蛋白的分类免疫球蛋白的分类ADCCADCC（AntibodyAntibodydependent celldependent cellmediatedmediatedCytotoxicityCytotoxicity）抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。抗体依赖细胞介导的细胞毒作用。IgG IgG 或或IgA IgA 与与靶细胞结合后其靶细胞结合后其Fc Fc 段和携带段和携带FcRFcR的效应细胞的效应细胞（NK cells NK cells 、M 、嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细和嗜中性粒细胞）结合，释放穿孔素或颗粒酶导致靶细胞溶解胞）结合，释放穿孔素或颗粒酶导致靶细胞溶解或凋亡。或凋亡。Ig基因转录的调控基因转录的调控uIgIg基因的多样性基因的多样性胚胎细胞的胚胎细胞的V-JV-J或或V-D-JV-D-J重排重排 （DNADNA多样性的主要来源）多样性的主要来源）基因重组的连接变异性（三方面）基因重组的连接变异性（三方面）体细胞基因突变体细胞基因突变免疫球蛋白的生物学功能免疫球蛋白的生物学功能 1 1、 与抗原特异性结合与抗原特异性结合 2 2、 激活补体激活补体 3 3、 与组织细胞表面与组织细胞表面 Fc Fc 受体结合，介导调理作用受体结合，介导调理作用ADCCADCC作用和超敏反应作用和超敏反应 4 4、 通过胎盘和黏膜通过胎盘和黏膜 Ig的类别转换的类别转换 1.定义定义 一个一个B细胞克隆在分化过程中细胞克隆在分化过程中V-D-J功能功能性基因片段保持不变，而发生性基因片段保持不变，而发生C基因重排，使其基因重排，使其表达的抗体分子发生表达的抗体分子发生H链类的改变，称为类别转链类的改变，称为类别转换（换（class switching） 2.举例举例 B细胞克隆细胞克隆 IgM IL-5IgAB B细胞的发育过程细胞的发育过程第四章第四章 补体系统补体系统 二、补体系统的三条激活途径二、补体系统的三条激活途径 经典途径（经典途径（classical pathway） 替换途径（替换途径（alternative pathway） 凝集素途径（凝集素途径（MBL pathway） (一) 经典（传统）激活途径经典（传统）激活途径 1.1.激活剂激活剂 Ag-AbAg-Ab复合物复合物( IgG( IgG、IgM )IgM )2.2.参与成分参与成分 C1C1C9C93.3.激活过程（三个阶段）激活过程（三个阶段）识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段 2.2.活化阶段活化阶段C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶的形成转化酶的形成2.2.活化阶段活化阶段C3C3转化酶和转化酶和C5C5转化酶的形成转化酶的形成 3. 3. 膜攻击阶段膜攻击阶段 膜攻击复合体（膜攻击复合体（C5b6789nC5b6789n）形成）形成 C5aC5a C4b2b3b C4b2b3b C5 C5 C5b + C6 + C7 C5b + C6 + C7 C5b67+C8 C5b67+C8 C5b678 + C9 C5b678 + C9 C5b6789n ( C5b6789n (膜攻击复合体膜攻击复合体) )细胞裂解细胞裂解Thank You世界触手可及世界触手可及携手共进，齐创精品工程携手共进，齐创精品工程