肝星状细胞与肝纤维化

肝星状细胞与肝纤维化（一）关键词肝星状细胞；肝纤维化；活化各种病因所引起的慢性肝病绝大多数都有肝纤维化（HF）,其中25%40%最终发展为肝硬化甚至肝癌，是一类世界性的严重危害人们健康的主要疾病。在过去的几十年里，HF能否发生逆转一直是医学界有争议的问题，现已知HF是一个可逆性的病变，而肝硬化是不可逆的1。HF是对各种病因所致的慢性肝损伤的一种修复反应，其实质是肝内细胞外基质（ECM）合成大于降解导致大量ECM过度沉积。研究证实，肝星状细胞是ECM的主要来源，HSC激活并转化为肌成纤维细胞样细胞（MFLC），是HF发生、发展的核心环节。各种致纤维化因素均把HSC作为最终靶细胞，通过使其转化为肌成纤维细胞这一共同复杂的网络系统，参与HF的发生及进展2。在HF的恢复期，有与肝脏瘢痕降解一致的广泛的HSC凋亡3，因此，诱导活化HSC的凋亡可使HF发生逆转。目前，活化HSC已被看作抗HF治疗的主要靶点。现就HSC与HF的关系作一综述。1HF的发病机制近年来的研究发现，尽管不同病因导致肝病的发病机制不同，但HF发生的最终共同途径均是HSC,当各种致病因素持续作用于肝脏时，通过复杂机制激活HSG活化的HSC通过旁分泌与自分泌作用合成分泌多种ECM,同时合成、释放大量基质金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）,抑制胶原酶、明胶酶等金属蛋白酶（MMPs）活性，减少ECM降解，导致细胞外基质合成大于降解，最终过量积聚在肝内形成HF。2HSC活化的机制2伯SC的形态学和生物学特征HSC又称储脂细胞、Ito细胞、维生素A储存细胞等，是肝脏间质细胞之一，位于肝细胞与肝窦内皮细胞之间的窦周隙（Disse间隙）内，是目前公认的HF形成中主要产生ECM的细胞。HSC正常时呈静止状态，形状不规则，胞体呈卵圆形或不规则形，常伸出数个星状突起，胞浆中富含维生素A和甘油三酯的脂滴。除储存维生素A脂滴外，HSC还具有收缩功能，可调节血管功能和肝窦血流；此外，HSC也参加正常肝脏的ECM改建。当各种致病因素持续作用于肝脏时，通过复杂机制激活HSGHSC的激活可人为地分为两个阶段，即启动阶段及持续活化阶段5。2.2启动阶段HSC活化的启动是邻近细胞（如肝细胞、Kupffer细胞、肝窦内皮细胞、血小板等）旁分泌作用的结果。肝损伤早期，肝窦内皮细胞（SEC通过产生变异的纤维连接蛋白（LN）及使无活性的转化生长因子31（TGF31转化为具有促胶原合成活性的活化型TGFB1变性坏死的肝细胞通过产生脂质过氧化物，Kupffer细胞通过诱导HSC上血小板源生长因子（PDGF受体的表达及使无活性的TGF31转化为活性型TGF31血小板通过产生PDGFTGF31表皮生长因子（EGF）等细胞因子均参与启动HCS的活化。另外，ECM的早期改变、脂质过氧化物等也参与活化的启动。其结果是使HSC发生基因表达及表型的改变，表现为转录活化、信号分子活化及诱导早期结构基因表达，使胞膜上表达细胞因子、生长因子受体，如PDGF受体、TGF受体、血管内皮生长因子（VEGF受体等，产生对这些介质分子的应答能力，增殖活化为肌成纤维细胞。2.3持续激活阶段是HSC自分泌及旁分泌共同作用的结果。HSC活化启动后发生一系列表型改变，包括：细胞增生：特别在炎症坏死区域新形成的纤维间隔内，致细胞数量增多；表型转化：由维生素A储存型转化为广谱ECM合成表型，致ECM合成增多；产生收缩性：表达a平滑肌肌动蛋白（aSMA）可诱导微循环改变及血小板凝聚；趋化性：向损伤区移行，致损伤区纤维形成细胞增多；细胞因子及其受体表达增强：对化学因子刺激的敏感性增加；表达黏附蛋白受体一一整合素家族：整合素是一组二聚体细胞受体，包括胶原、FN受体、纤维连接蛋白（LN）受体，其表达参与介导细胞与基质的相互作用；释放胶原酶及其抑制物：IV型胶原酶的释放破坏内皮下基质，通过反馈促进HSC转化；而金属蛋白酶抑制物的分泌可减少新生成胶原的降解，最终导致ECM的过度沉积。HSC通过自分泌作用不断刺激自身的分裂增生并大量合成和分泌胶原等各种ECM,同时还可通过旁分泌作用激活其他尚处于静止”状态的HSG这一机制可解释即使原发的刺激因素解除，HF过程仍能继续发展的现象。3活化的HSC在HF中的作用3.1合成和分泌ECM活化的HSC可分泌H型、P型、P型胶原，LN、FN等多种ECM成分。肝脏中胶原成分主要由r型、輕、R型胶原组成，大量的研究显示HSC可能是ECM的主要来源，离体研究发现HSC合成胶原量是肝细胞的10倍、窦内皮细胞的20倍以上。前胶原信使RNA水平的研究提示，HSC能表达多种前胶原信使RNA,其中正常及新鲜分离的HSC与肝损伤的HSC产生前胶原信使RNA种类有所不同，提示肝损伤后HSC产生胶原的种类和数量均发生改变，这种改变与HF的发生密切相关。用Northenblot杂交方法检测分离的HSC中胶原信使RNA发现含有P型、八型、B胶原信使RNA,新分离的HSC含有较多的八型胶原信使RNA,IV型、F型较少，而培养7天后，P型胶原信息核糖核酸就增加17倍，V型、V型分别增加3倍和2.6倍，且形态变为成纤维细胞样，这可能和HSC的激活有关。在正常肝HSG窦内皮细胞等间质细胞均能合成胶原，而在HF时HSC可能是胶原合成的主要细胞。FN是大分子二聚体蛋白，它能通过成纤维细胞表面黏附受体将信息传入细胞内，在HF过程中起着启动作用。LN对调节基底膜的形成、细胞粘附、生长、迁移和分化起着重要作用。在HF时，LN、V型胶原共同沉积于肝窦间隙，形成肝窦毛细血管化，肝窦毛细血管化是HF的基础6。3.2参与炎症趋化作用活化的HSC生成巨噬细胞集落刺激因子(MCSF和细胞间粘附分子1(ICAM1)，吸引淋巴细胞到达HSC增生区域，促进肝巨噬细胞等炎性细胞的侵润7，加剧损伤处的炎症反应，并介导HSC与基质的粘附8。活化HSC还可生成单核细胞趋化蛋白(MCP1)、白细胞介素10(IL10)等炎症调节因子。3.3产生基质MMPs及基质TIMPs调节ECM的积聚和降解活化HSC是MMPs及TIMPs的主要来源。在HF过程中，MMPs的含量及活性并不降低，而是由于TIMPs的抑制使MMPs不能发挥降解基质的作用，导致ECM过度沉积。HSC分泌基质降解素及明胶酶，降解基底膜，破坏肝血窦；与此同时，肝血窦内皮细胞的形态也发生变化，窗孔消失，导致肝窦毛细血管化。