抗动脉粥样硬化药讲座

2021/8/121烦恼有何惧怕，既然躲不掉，就调好心态与它共存。心向阳光，何惧风霜。茫茫人海你我相遇就是缘分，欢迎下载！调血脂药及抗动脉粥样硬化药调血脂药及抗动脉粥样硬化药血脂：胆固醇（血脂：胆固醇（CH)CH) 胆固醇酯胆固醇酯(CE)(CE) 甘油三酯甘油三酯(TG)(TG) 磷脂磷脂(PL)(PL) 游离脂肪酸游离脂肪酸(FFA)(FFA)脂蛋白复合物脂蛋白复合物血脂血脂+载脂蛋白载脂蛋白(apo)亲水性脂蛋白复合物亲水性脂蛋白复合物载脂蛋白载脂蛋白 结合、转运脂质，稳定脂蛋白结构结合、转运脂质，稳定脂蛋白结构 调节脂蛋白代谢关键酶活性调节脂蛋白代谢关键酶活性 参与脂蛋白受体识别参与脂蛋白受体识别 apoAHDL apoB100LDL apoAHDL apoB100LDL脂蛋白复合物分类：脂蛋白复合物分类： 乳糜颗粒（乳糜颗粒（CM)CM)- -转运甘油三酯、胆固醇至肝脏及外周组织转运甘油三酯、胆固醇至肝脏及外周组织 极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL)(VLDL) 转运肝脏内源性脂质至外周组织转运肝脏内源性脂质至外周组织 中间密度脂蛋白中间密度脂蛋白(IDL)(IDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL)(LDL)转运胆固醇至外周组织（致转运胆固醇至外周组织（致ASAS风险高）风险高） 高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL)(HDL)逆向转运胆固醇至逆向转运胆固醇至LDLLDL，被肝脏利用，被肝脏利用 脂蛋白（脂蛋白（a a）阻止血块溶解阻止血块溶解胆固醇在肝细胞的代谢胆固醇在肝细胞的代谢AS形成机制：形成机制：动脉内皮损伤动脉内皮损伤 单核细胞粘附单核细胞粘附吞噬细胞形成吞噬细胞形成吞噬脂质吞噬脂质泡沫细胞形成泡沫细胞形成血小板聚集血小板聚集抑制抑制LDL与受体结合；与受体结合；促进细胞因子产生。促进细胞因子产生。清道夫受体清道夫受体高脂血症高脂血症 原发型：遗传、生活方式原发型：遗传、生活方式 继发型：糖尿病、肾病继发型：糖尿病、肾病家族性高乳糜颗粒血症家族性高胆固醇血症复合性高胆固醇血症家族性高脂血症家族性高甘油三酯血症混合型高甘油三酯血症CMCM、VLDLVLDL、IDLIDL、LDLLDLHDLHDL氧化型氧化型LDLLDL形成形成LDL-RLDL-R减少或活性降低减少或活性降低载脂蛋白异常载脂蛋白异常ASAS形成原因形成原因ASAS危险因素危险因素 高血脂、高血糖、高血压、吸烟、肥胖、年龄等高血脂、高血糖、高血压、吸烟、肥胖、年龄等ASAS防治防治轻度：控制饮食轻度：控制饮食低热量、低胆固醇、低饱和脂肪低热量、低胆固醇、低饱和脂肪 加强体育锻炼加强体育锻炼 克服不良习惯，戒烟克服不良习惯，戒烟 保持良好心情保持良好心情氢化的氢化植物油的化学结构呈反式的键结，成为反式脂肪酸重度重度 药物治疗药物治疗 手术介入治疗手术介入治疗2021/8/12129、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-6-282022-6-28Tuesday, June 28, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-6-282022-6-282022-6-286/28/2022 11:21:06 AM11、人总是珍惜为得到。2022-6-282022-6-282022-6-28Jun-2228-Jun-2212、人乱于心，不宽余请。2022-6-282022-6-282022-6-28Tuesday, June 28, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-6-282022-6-282022-6-282022-6-286/28/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年6月28日星期二2022-6-282022-6-282022-6-2815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年6月2022-6-282022-6-282022-6-286/28/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-6-282022-6-28June 28, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-6-282022-6-282022-6-282022-6-28第一节第一节 调血脂药调血脂药一、降低一、降低TCTC、LDLLDL的药物的药物（一）、（一）、HMG-CoAHMG-CoA还原酶抑制剂：还原酶抑制剂：洛伐他汀、阿托伐他汀洛伐他汀、阿托伐他汀甲羟戊酸【作用机制作用机制】羟甲基戊二酸单酰辅酶A“重磅炸弹重磅炸弹”药物，药物，年销售额超过10亿美元的药物：阿托伐他汀（立普妥）：阿托伐他汀（立普妥）1 1、药品优效；、药品优效；2 2、科技创新；、科技创新；3 3、后续研究；、后续研究；4 4、市场培育；、市场培育；5 5、专利保护、专利保护【药动药动】口服吸收好，首过效应较高；口服吸收好，首过效应较高； 辛、洛伐他汀原型无活性，在体内代谢为活性物质；辛、洛伐他汀原型无活性，在体内代谢为活性物质； 氟、阿托伐他汀为含氟活性物质。氟、阿托伐他汀为含氟活性物质。【药理作用药理作用】1 1、调血脂作用：、调血脂作用： 内源性胆固醇合成减少内源性胆固醇合成减少 肝脏肝脏LDL-RLDL-R表达代偿性增多，血浆表达代偿性增多，血浆LDLLDL清除增加清除增加 大剂量降低大剂量降低TGTG、增加、增加HDL-CHDL-C2 2、非调血脂作用、非调血脂作用 调节血管内皮功能调节血管内皮功能 抗炎、抗氧化、抗血栓、抗血管平滑肌增殖抗炎、抗氧化、抗血栓、抗血管平滑肌增殖血脂康血脂康：红曲制成，含有内酯式、酸式洛伐他丁。：红曲制成，含有内酯式、酸式洛伐他丁。皮肤黄色瘤、肌位黄色瘤皮肤黄色瘤、肌位黄色瘤【临床应用临床应用】 原发性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症、杂合子家族性高胆固醇血症杂合子家族性高胆固醇血症等，肾病综合症等，肾病综合症【不良反应不良反应】横纹肌溶解（肌球蛋白尿症）。孕妇、哺乳期妇女禁用。横纹肌溶解（肌球蛋白尿症）。孕妇、哺乳期妇女禁用。横纹肌溶解横纹肌溶解（二）、胆酸结合树脂：（二）、胆酸结合树脂：考来烯胺考来烯胺7-羟化酶【药理作用药理作用】胆汁酸螯合剂，碱性阴离子交换树脂，不被小肠吸收破坏胆汁酸螯合剂，碱性阴离子交换树脂，不被小肠吸收破坏1 1、降低肠道胆汁酸水平，取消对、降低肠道胆汁酸水平，取消对7 7- -羟化酶的抑制，使胆固醇转化增多羟化酶的抑制，使胆固醇转化增多2 2、减少外源性胆固醇吸收、减少外源性胆固醇吸收3 3、反馈性升高肝脏、反馈性升高肝脏LDL-RLDL-R【临床应用临床应用】 杂合子高胆固醇血症杂合子高胆固醇血症 因能反馈性升高因能反馈性升高HMG-CoAHMG-CoA还原酶活性，适合与他汀类合用还原酶活性，适合与他汀类合用【不良反应不良反应】 1 1、升高、升高TGTG 2 2、本药为氯化物，可引起高氯酸血症、本药为氯化物，可引起高氯酸血症 3 3、影响脂肪吸收及脂溶性维生素（、影响脂肪吸收及脂溶性维生素（ADEK)ADEK)吸收吸收（三）、胆固醇吸收抑制剂：（三）、胆固醇吸收抑制剂：依折麦布依折麦布【药理药理】1 1、作用于小肠细胞刷状缘，、作用于小肠细胞刷状缘，抑制抑制NPC1L1NPC1L1转运蛋白活性转运蛋白活性，减，减 少外源性胆固醇吸收（与他汀类合用阻断内外源途径）少外源性胆固醇吸收（与他汀类合用阻断内外源途径） 2 2、反馈性升高肝脏反馈性升高肝脏LDL-RLDL-R 3 3、可降低、可降低TGTG、apoBapoB，升高，升高HDLHDL【临床应用临床应用】杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症杂合子及纯合子家族性高胆固醇血症二、降低二、降低TGTG、VLDLVLDL的药的药（一）贝特类：（一）贝特类：氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐氯贝丁酯、非诺贝特、吉非贝齐【药动学】吸收快而完全，半衰期差异大【药动学】吸收快而完全，半衰期差异大【药理药理】明显降低明显降低TGTG、VLDLVLDL，适度降低，适度降低LDLLDL，升高，升高HDLHDL。抗凝抗栓。抗凝抗栓。【机制机制】激活激活过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARPPAR） 1 1、增强血管内皮脂蛋白酯酶活性，血、增强血管内皮脂蛋白酯酶活性，血VLDLVLDL脂肪酸脂肪酸 2 2、促载脂蛋白、促载脂蛋白A A合成，升高合成，升高HDLHDL 3 3、减少脂肪组织细胞内分解、减少脂肪组织细胞内分解【应用】用于以【应用】用于以VLDLVLDL升高为主的高甘油三酯血症不能耐受他汀类患者，升高为主的高甘油三酯血症不能耐受他汀类患者，低低HDLHDL血症的高风险患者，联用于严重药物抵抗患者血症的高风险患者，联用于严重药物抵抗患者【不良反应】横纹肌溶解，胆结石。【不良反应】横纹肌溶解，胆结石。（二）（二）烟酸烟酸 必需维生素必需维生素【药理药理】1 1、通过烟酸受体（、通过烟酸受体（HM74AHM74A）抑制脂肪组织）抑制脂肪组织LPLLPL活性，减少活性，减少FFAFFA向血向血中及肝中转移，使肝中及肝中转移，使肝TGTG合成减少，进而使合成减少，进而使VLDLVLDL、LDLLDL减少减少 2 2、增加血浆、增加血浆LPLLPL活性，促进活性，促进CMCM及及VLDLVLDL中中TGTG的清除的清除 3 3、减少载脂蛋白、减少载脂蛋白A A代谢，升高代谢，升高HDLHDL 3 3、降低、降低TXATXA2 2合成，扩血管，抗血小板聚集合成，扩血管，抗血小板聚集【临床应用临床应用】广谱调血脂药，但因不良反应多较少应用广谱调血脂药，但因不良反应多较少应用【不良反应不良反应】刺激胃粘膜加重溃疡、前列腺素介导扩血管（皮肤潮红刺激胃粘膜加重溃疡、前列腺素介导扩血管（皮肤潮红）、 减少尿酸排泄诱发痛风。减少尿酸排泄诱发痛风。阿昔莫司阿昔莫司：烟酸异构体：烟酸异构体糙皮症第二节第二节 抗氧化药抗氧化药普罗布考普罗布考【药动学药动学】口服吸收差，吸收后主要分布在脂肪组织，消除慢。口服吸收差，吸收后主要分布在脂肪组织，消除慢。【药理学药理学】 1 1、抗氧化作用：本身被氧化成普罗布考自由基，减少氧自由基，、抗氧化作用：本身被氧化成普罗布考自由基，减少氧自由基，减少氧化型减少氧化型LDLLDL生成生成 2 2、调血脂作用、调血脂作用（1 1）竞争性抑制竞争性抑制HMG-CoAHMG-CoA还原酶，抑制还原酶，抑制apoBapoB合成，合成，降低降低TCTC、LDL-CLDL-C； （2 2）降低）降低HDLHDL、apoA1apoA1【应用】联用于高胆固醇血症【应用】联用于高胆固醇血症【不良反应】心电图【不良反应】心电图Q-TQ-T间期延长间期延长维生素维生素E E、维生素、维生素C C、SODSOD第三节第三节 多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类n-3n-3型型：-亚麻酸、亚麻酸、DHADHA、EPAEPA【药理药理】1 1、抑制、抑制TGTG、TCTC合成合成 2 2、增强脂蛋白酯酶活性，血、增强脂蛋白酯酶活性，血VLDLVLDL脂肪酸脂肪酸 3 3、减少、减少HDLHDL分解分解 4 4、抗血小板聚集、抗平滑肌增殖、抗粘、抗血小板聚集、抗平滑肌增殖、抗粘【临床应用临床应用】高高TGTG型高脂血症型高脂血症n-6n-6型：型： - -亚麻酸、亚油酸亚麻酸、亚油酸 作用较弱，复方制剂作用较弱，复方制剂第四节第四节 多糖类药物多糖类药物粘多糖类：藻酸双酯钠粘多糖类：藻酸双酯钠在褐藻酸钠分子的羟基和羧基上分别引入磺酰基和丙在褐藻酸钠分子的羟基和羧基上分别引入磺酰基和丙二醇基而成的海洋药物二醇基而成的海洋药物适应症适应症：缺血性脑血管病及心血管疾病如高脂蛋白血症、冠心病等疾病的防治。也可用于治疗弥漫性血管内凝血、慢性肾小球肾炎及出血热等。药理作用药理作用：具有抗血栓、降血粘度、微动静脉解痉、红细胞及血小板解聚等前列腺环素(PGI2)样作用。本品还有明显降低血脂的作用，能抑制动脉粥样硬化病变的发生和发展，本品对外周血管有明显的扩张作用，能有效的改善微循环，抑制动静脉内血栓的形成，不仅具有治疗作用。现状与趋势现状与趋势 - -他汀类药物为基石他汀类药物为基石 - -联合用药势头正猛联合用药势头正猛 - -新靶点药物具有极大潜力新靶点药物具有极大潜力 CETP CETP抑制剂抑制剂 PCSK9 PCSK9抑制剂抑制剂降血脂新药降血脂新药最具前景的降脂新药1、胆固醇酯转运蛋白抑制剂（CETP抑制剂）2、前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂（PCSK9抑制剂）胆固醇酯转运蛋白抑制剂(CETP 抑制剂)药理作用：可阻断胆固醇从HDL转移至VLDL/LDL，具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用。代表新药：III期临床：小分子药物Anacetrapib、EvacetrapibII期临床：小分子药物DRL 17822、JTT_302、PRC_4016前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑制剂PCSK9是一类在肝脏和小肠内合成的调节LDL受体表达的血清蛋白。作用机制：PCSK9在肝细胞表面与LDL受体结合，在溶酶体内降解LDL受体，影响LDL分解代谢，致使血LDLC水平升高，该类药物可抑制此过程。代表新药：III期临床：生物药物Alirocumab、BococizumabII期临床：生物药物LY3015014给药方式：Repatha为皮下注射药物，禁止静脉注射或肌肉注射Repatha（evolocumab）全球首个新一代PCSK9抑制剂类降脂药辅助饮食，作为单药疗法或联合其他降脂药物，用于i)最大耐受剂量他汀类药物仍无法实现LDL-C治疗目标的成人患者ii)对他汀类药物不耐受或有禁忌的成人患者。联合其他降脂药物，用于12岁及以上青少年和成人患者2.纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）临床适应症：1.原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）和混合型高脂血症思考题：思考题：1、他汀类药物的主要作用靶点是（、他汀类药物的主要作用靶点是（ ）A PPARPPARB NPC1L1 NPC1L1转运蛋白转运蛋白C 7 7- -羟化酶羟化酶D HMG-CoA HMG-CoA还原酶还原酶2、对考来烯胺不良反应描述正确的是（、对考来烯胺不良反应描述正确的是（ ）A 可引起低氯酸血症可引起低氯酸血症B 引起脂肪痢引起脂肪痢C 影响脂溶性维生素吸收影响脂溶性维生素吸收D 降低降低TG3、主要降低胆固醇的药物为（、主要降低胆固醇的药物为（ ）A 洛伐他汀洛伐他汀B非诺贝特非诺贝特C考来烯胺考来烯胺D依折麦布依折麦布4、普罗布考抑制氧化型、普罗布考抑制氧化型LDL生成可以减少（生成可以减少（ ）A 内皮细胞损伤内皮细胞损伤B 单核细胞游走单核细胞游走C 泡沫细胞形成泡沫细胞形成D 细胞因子生成细胞因子生成9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。22.6.2822.6.28Tuesday, June 28, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。*6/28/2022 11:21:07 AM11、人总是珍惜为得到。22.6.28*Jun-2228-Jun-2212、人乱于心，不宽余请。*Tuesday, June 28, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。22.6.2822.6.28*June 28, 202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年6月28日星期二*22.6.2815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年6月*22.6.28*June 28, 202216、业余生活要有意义，不要越轨。*6/28/202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。*22.6.28谢谢大家谢谢大家2021/8/12379、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-6-282022-6-28Tuesday, June 28, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-6-282022-6-282022-6-286/28/2022 11:21:07 AM11、人总是珍惜为得到。2022-6-282022-6-282022-6-28Jun-2228-Jun-2212、人乱于心，不宽余请。2022-6-282022-6-282022-6-28Tuesday, June 28, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-6-282022-6-282022-6-282022-6-286/28/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年6月28日星期二2022-6-282022-6-282022-6-2815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年6月2022-6-282022-6-282022-6-286/28/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-6-282022-6-28June 28, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-6-282022-6-282022-6-282022-6-28谢谢大家谢谢大家