内科学课件：肝性脑病

肝性脑病过去称肝昏迷，是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统综合病征，以意识障碍和昏迷为主要表现。 轻微肝性脑病系指无明显临床表现和生化异常，仅能用精细的智力测验和或电生理检测才可作出诊断的肝性脑病。这些患者的反应力常降低，不宜驾车及高空作业。 【病因与发病机理】（一）病因 l各种类型的肝硬化l门体分流手术l重症病毒性肝炎l中毒或药物所致的急性或暴发性肝功能衰竭l妊娠急性脂肪肝l原发性肝癌l其他弥漫性肝病的终末期引起。 （二）诱发因素 由肝硬化引起的肝性脑病多有明显的诱因【病因与发病机理】【病因与发病机理】（三）发病机制 肝性脑病的发病机制尚未完全明确，有关发病机制学说很多，主要有： 1.神经毒素-氨中毒学说 氨是促发HE最主要的神经毒素。虽然肾脏和肌肉均可产氨，但消化道是氨产生的主要部位，当其被吸收后通过门静脉进入体循环。 肠道氨来源于: 谷氨酰胺在肠上皮细胞代谢后产生 (谷氨酰胺 NH3+谷氨酸); 肠道细菌对含氮物质(摄入的蛋白质及分泌的尿素)的分解(尿素 NH3+CO2)。 l 氨以非离子型氨(NH3)和离子型氨(NH4+)两种形式存在， (NH3H+NH4+)。 当结肠内pH6时，NH3大量弥散人血; pH6时，则NH3从血液转至肠腔，随粪排泄。l 健康的肝脏可将门静脉输入的氨转变为尿素和谷氨酰胺 肝功能衰竭时，肝脏对氨的代谢能力明显减退; 门体分流存在时，肠道的氨直接进入体循环，血氨增高。【病因与发病机理】 氨在HE中的致病作用是基于以下两个事实: 90%的HE患者动脉血氨明显升高; 降低血氨的措施对部分HE患者有效。【病因与发病机理】 游离的NH3有毒性，且能透过血脑屏障。氨对脑功能的影响是多方面的: 干扰脑细胞三羧酸循环; 增加了脑对中性氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸的摄取 星形胶质细胞合成的谷氨酰胺增加。谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，这是HE时脑水肿发生的重要原因; 直接干扰神经的电活动。【病因与发病机理】 2神经递质的变化（1）假性神经递质学说 食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸正常时在肝内被氧化酶分解清除，肝功能衰竭时，清除发生障碍，它们进入脑组织经羟化酶作用分别形成羟酪胺和苯乙醇胺，两者其化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传送神经冲动，故称为假神经违反。当假神经递质被脑组织摄取并取代了正常递质。神经传身即发生障碍，大脑皮质产生了异常抑制而出现意识障碍与昏迷。【病因与发病机理】（2） r-氨基丁酸/苯二氮卓(GABA/BZ)神经递质大脑神经元表面组成GABA/BZ复合体，被激活均可促使氯离子内流而使神经传导被抑制。在氨的作用下，脑星形胶质细胞BZ受体表达上调。临床上，肝功能衰竭患者对苯二氮卓类镇静药及巴比妥类安眠药极为敏感，而BZ拮抗剂如氟马西尼对部分肝性脑病患者具有苏醒作用，支持这一假说。【病因与发病机理】（3）色氨酸正常情况下色氨酸与白蛋白结合不易通过血脑屏障，肝病时白蛋白合成降低，游离的色氨酸增多，游离的色氨酸可通过血脑屏障，在大脑中代谢生成5-经色胺(5-HT)及5-羟吲哚乙酸(5-HITT)，二者都是抑制性神经递质。【病因与发病机理】 急性肝功能衰竭所致的HE患者的脑部常无明显的解剖异常，主要是继发性脑水肿。慢性肝性脑病患者可能出现Alzheimer B型星形细胞，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至累及小脑和基底部，但这些变化与临床神经-精神表现的关系尚不清楚。 【病理】 肝性脑病往往因原有的肝病性质、肝细胞损害程度、诱因不同，临床表现不太一致。一般根据意识障碍、神经系统表现和脑电图改变，将肝性脑病临床表现分为四期： 一期（前驱期）焦虑、欣快激动、淡漠、睡眠倒错、健忘、性格改变等轻度精神异常，可有扑翼样震颤。此期临床表现不明显，易被忽略 。【临床表现】二期（昏迷前期）嗜睡、行为异常(如衣冠不整或随地大小便)、言语不清、书写障碍及定向力障碍。易被误为一般精神病。神经系统检查有腱反射亢进，肌张力增高，巴彬斯基征阳性，有扑翼样震颤，脑电图异常。三期（昏睡期） 以昏睡和严重精神错乱为主。病人多数时间呈昏睡状态，偶可答问，常有神态不清和幻觉，肌张力增加，锥体束征用性，可引出扑翼样震颤，脑电图有异常波形。 【临床表现】四期（昏迷期）神志丧失，昏迷程度由浅变深，浅昏迷时对痛觉及不适体位有反应，肌张力及腱反射亢进，扑翼样震颤无法引出。深昏迷时各种反射消失，肌张力消失，瞳孔常散大，可出现阵发性惊厥，脑电图明显异常。【临床表现】肝性脑病的临床表现和临床过程因原有肝病的不同、肝功能损害严重程度不同及诱因不同而异。急性肝功能衰竭所致的肝性脑病往往诱因不明显，肝性脑病发生后很快进人昏迷至死亡。失代偿期肝硬化病程中由明显诱因诱发的肝性脑病，临床表现的各个阶段比较分明，如能去除诱因及恰当治疗可能恢复。肝硬化终末期肝性脑病，起病缓慢，反复发作，逐渐转入昏迷至死亡。【临床表现】 1血氨 正常空腹静脉血氨为4070ugdl，急性肝性脑病血氨多正常。慢性尤其是门体分流性脑病血氨多增高。2脑电图 对诊断及预后的判断均有一定意义，典型改变为节律变慢，出现每秒47次的波和每秒13次的波，脑电图的改变特异性不强，尿毒症、呼吸衰竭、低血糖亦可有类似改变。 3诱发电位 是大脑皮质或皮质下层接受到由各种感觉器官受刺激的信息后所产生的电位，其有别于脑电图所记录的大脑自发性电活动。可用于轻微肝性脑病的诊断和研究。 【实验室及其他检查 】 4心理智能测验 对诊断早期肝性脑病，包括轻微脑病最简易有效。测验内容包括积木、用火柴杆搭五角星、书写、画图、数字连接试验等5临界视觉闪烁频率 早期HE，星形胶质细胞轻度肿胀可改变胶质神经元的信号传导。同时，视网膜胶质细胞也有类似变化，故视网膜胶质细胞病变可作为HE时大脑胶质星形细胞病变的标志，通过测定临界视觉闪烁频率可辅助诊断HE，用于检测轻微肝性脑病。【实验室及其他检查 】 6影像学检查 急性肝性脑病患者进行头部CT或MRI检查时可发现脑水肿。慢性肝性脑病患者则可发现有不同程度的脑萎缩。近年来开展的磁共振波谱分析(MRS)是一种在高磁场强(1.5T以上)磁共振扫描机上测定活体某些部位代谢物含量的方法。用质子(H1)MRS检测慢性肝病患者大脑枕部灰质和顶部皮质可发现某些有机渗透物质如胆碱、谷氨酰胺、肌酸等的含量发生变化。肝性脑病、轻微肝性脑病甚至一般的肝硬化患者可有某种程度的改变。 【实验室及其他检查 】 主要诊断依据为： 严重肝病和（或）广泛门体侧支循环；精神错乱、昏睡或昏迷，扑翼样震颤；有肝性脑病诱因；化验有明显肝功能损害及血氨增高；典型的脑电图改变。 【诊断和鉴别诊断】轻微HE的诊断依据可有：有严重肝病和(或)广泛门体侧支循环形成的基础；心理智能测验、诱发电位、头部CT或MRI检查及临界视觉闪烁频率异常。有少部分HE患者肝病病史不明确，以精神症状为突出表现，易被误诊。故对有精神错乱患者，了解其肝病史及检测肝功能等应作为排除HE的常规。HE还应与可引起昏迷的其他疾病，如糖尿病、低血糖、尿毒症、脑血管意外、脑部感染和镇静药过量等相鉴别。【诊断和鉴别诊断】 尚无特效疗法，应采取综合措施，去除HE发作的诱因、保护肝脏功能免受进一步损伤、治疗氨中毒及调节神经递质是治疗HE的主要措施。【治疗】(一) 及早识别及去除HE发作的诱因1. 慎用镇静药及损伤肝功能的药物 镇静、催眠、镇痛药及麻醉剂可诱发肝性脑病，在肝硬化特别是有严重肝功能减退时应尽量避免使用。当患者发生肝性脑病出现烦躁、抽搐时禁用鸦片类、巴比妥类、苯二氮卓类镇静剂，可试用异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药。【治疗】2. 纠正电解质和酸碱平衡紊乱低钾性碱中毒是诱发或加重肝性脑病的常见原因之一。因此，应重视患者的营养支持，利尿药的剂量不宜过大，大量排放腹水时应静脉输人足量的白蛋白以维持有效血容量和防止电解质紊乱。缺钾者补充氯化钾;碱中毒者可用精氨酸溶液静脉滴注。每日入液总量以不超过2500ml为宜。肝硬化腹水患者的入液量应加控制(一般约为尿量加1000m1)，以免血液稀释、血钠过低而加重昏迷。【治疗】3.止血和清除肠道积血上消化道出血是肝性脑病的重要诱因之一。清除肠道积血可采取以下措施：乳果糖、乳梨醇或25%硫酸镁口服或鼻饲导泻，生理盐水或弱酸液(如稀醋酸溶液)清洁灌肠。4.预防和控制感染失代偿期肝硬化患者容易合并感染，特别是对肝硬化大量腹水或合并曲张静脉出血者应高度警惕，必要时予抗生素预防性治疗。一旦发现感染应积极控制感染，选用对肝损害小的广谱抗生素静脉给药。5.其他注意防治便秘。门体分流对蛋白不耐受者应避免大量蛋白质饮食。警惕低血糖并及时纠正。【治疗】(二)减少肠内氮源性毒物的生成与吸收1.限制蛋白质饮食起病数日内禁食蛋白质(I-II期肝性脑病可限制在20g/d以内)，神志清楚后从蛋白质20g/d开始逐渐增加至lg/(kg.d)。植物蛋白较好，因其含支链氨基酸较多，且所含非吸收性纤维被肠菌酵解产酸有利氨的排出。限制蛋白质饮食的同时应尽量保证热能供应和各种维生素补充。【治疗】2.清洁肠道特别适用于上消化道出血或便秘患者，方法如前述。3.乳果糖或乳梨醇乳果糖是一种合成的双糖，口服后在小肠不会被分解，到达结肠后可被乳酸杆菌、粪肠球菌等细菌分解为乳酸、乙酸而降低肠道的pH值。【治疗】肠道酸化后：1.使肠道细菌所产的氨减少（对尿素酶的细菌生长不利） 2.减少氨的吸收可用于各期肝性脑病及轻微肝性脑病的治疗。乳果糖剂量为每日30-60g，分3次口服，调整至患者每天排出2-3次软便。不良反应主要有腹胀、腹痛、恶心、呕吐等，此外，其口感甜腻，使少数患者不能接受。亦可用乳果糖稀释至33.3%保留灌肠。乳梨醇是另一种合成的双糖，经结肠的细菌分解为乙酸、丙酸而酸化肠道。乳梨醇的疗效与乳果糖相似，但其甜度低，口感好，不良反应亦较少。其剂量为每日30-40g，分3次口服。【治疗】4.口服抗生素可抑制肠道产尿素酶的细菌，减少氨的生成。常用的抗生素有新霉素、甲硝唑、利福昔明等。新霉素的剂量为2-8g/d，分4次口服。口服新霉素很少吸收，但长期使用有可能致耳毒性和肾毒性，不宜超过1个月。每日口服0.8g甲硝唑的疗效与新霉素相似，但其胃肠道不良反应较大。利福昔明口服不吸收，效果与新霉素相同，每日剂量为1.2g。5.益生菌制剂口服某些不产尿素酶的有益菌可抑制有害菌的生长，对减少氨的生成可能有一定作用。【治疗】(三)促进体内氨的代谢1. L-鸟氨酸-L-门冬氨酸(OA)-雅博司或瑞甘能促进体内的尿素循环(鸟氨酸循环)而降低血氨。每日静脉注射20g的OA可降低血氨，改善症状，不良反应为恶心、呕吐。2.鸟氨酸-酮戊二酸其降氨机制与OA相同，但其疗效不如OA3.其他谷氨酸钠或钾、精氨酸等药物理论上具降血氨作用，以往曾在临床上广泛应用，但至今尚无证据肯定其疗效，且这类药物对水电解质、酸碱平衡有较大影响，故近年临床已很少使用。【治疗】(四)调节神经递质1.GABA/BZ复合受体拮抗剂氟马西尼，可以拮抗内源性苯二氮卓所致的神经抑制。对部分-期患者具有促醒作用。静脉注射氟马西尼起效快，往往在数分钟之内，但维持时间很短，通常在4小时之内。其用量为0.5-lmg静脉注射;或lmg/h持续静脉滴注。2.减少或拮抗假神经递质支链氨基酸(BCAA)制剂是一种以亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等BCAA为主的复合氨基酸。其机制为竞争性抑制芳香族氨基酸进人大脑，减少假神经递质的形成，其疗效尚有争议，但对于不能耐受蛋白质的营养不良者，补充BCAA有助于改善其氮平衡。【治疗】(五)人工肝用分子吸附剂再循环系统(MARS)可清除肝性脑病患者血液中部分有毒物质、降低血胆红素浓度及改善凝血酶原时间，对肝性脑病有暂时的、一定程度的疗效，有可能赢取时间为肝移植作准备，尤适用于急性肝功能衰竭患者。生物人工肝的研究近年有一定进展，期望可在体外代替肝的部分生物功能。(六)肝移植肝移植是治疗各种终末期肝病的一种有效手段，严重和顽固性的肝性脑病有肝移植的指征。【治疗】(七)重症监护重度肝性脑病特别是暴发性肝功能衰竭患者，常并发脑水肿和多器官功能衰竭，此时应置患者于重症监护病房，予严密监护并积极防治各种并发症。维护有效循环血容量、保证能量供应及避免缺氧。注意纠正严重的低血钠。保持呼吸道通畅，对深昏迷者，应作气管切开排痰给氧。用冰帽降低颅内温度，以减少能量消耗，保护脑细胞功能。也可静脉滴注高渗葡萄糖、甘露醇等脱水药以防治脑水肿。【治疗】肝功能较好、分流手术后由于进食高蛋白而引起门体分流性脑病者因诱因明确且容易消除，通常预后较好。有腹水、黄疽、出血倾向的患者多数肝功能很差，其预后也差。暴发性肝功能衰竭所致的肝性脑病预后最差。肝移植的开展已大大改善难治性肝性脑病的预后。【预后】防治各种肝病是预防HE的基础。对肝病患者应给予该病的常识教育，在生活中避免诱发肝性脑病的因素。医生在拟订治疗方案时应避免医源性的诱因，如不恰当的利尿、放腹水及药物等。对肝病患者，尽可能早期发现轻微的HE，并进行适当治疗。【预防】1.肝性脑病的临床分期 2.肝性脑病的诱因3.肝性脑病的诊断依据 4.肝性脑病的降血氨治疗 【思考题】