药物合成反应 重排反应课件

药物合成反应 重排反应 第五章第五章 重排反应重排反应 在同一有机分子内，一个基团或原子从一在同一有机分子内，一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上，形成新的分个原子迁移到另一个原子上，形成新的分子，称为重排反应。子，称为重排反应。药物合成反应 重排反应 第一节第一节 从碳原子到碳原子从碳原子到碳原子的重排的重排一一 Wagner-MeerweinWagner-Meerwein重排重排CCH2OHHClOH2H2OCH3CH3CH3CCH3CH3CH3CH2CCH3CH3CH3CH2CH3CH2CHHCl(CH3)2CCH3CH3CH3CC CH3(CH3)2HCCl药物合成反应 重排反应OHHOH2H2OCH2HHCH2莰烯莰烯 异冰片醇异冰片醇药物合成反应 重排反应OTs1414HOTsHOTs14+CCH3CH3CH CH3HCCH3CH3CH CH3CCH3CH3CH3CH14PhPhCCH3CH3CH3CHHCCH3CH3CCH3( (唯一产物唯一产物)()(有有 的邻的邻基参与基参与) )14药物合成反应 重排反应1414PhPh1414CCH3CH3CHCH3CH2HCCH3CH3CHHHCCH3CCH3CH3CCH3CCH3CH3 ( (无邻基参与促进无邻基参与促进) )药物合成反应 重排反应背面进攻CH2CH3CH3CH3TsOHC6H6CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3CH3药物合成反应 重排反应MeO121 2迁移N2NH2NaNO2HOAcN2OAcMeO 背面进攻从三圆环的背面MeOOHCH3OH药物合成反应 重排反应 二二 PinacolPinacol重排重排HCCRRRROHOHCCRRROR+HCCRRRROH OHCCRRRROH OH2H2OCCRRRROHOHCCRRRROHCCRRRRHCCRRROR药物合成反应 重排反应OH+CCCCR2R2OHCCR2R2OHCCR2RROHR3CCR3RROH ( (两种可能机理两种可能机理) )药物合成反应 重排反应 注注: : (1) (1) 基团的迁移能力基团的迁移能力 芳基芳基 烃基烃基PhPhPhPh +PhPh+CH3CH3CH3CH3CCOHOHHCOCCH3CH3COC ( (主主) () (次次) )药物合成反应 重排反应 芳环上供电子基迁移能力芳环上供电子基迁移能力 芳环基芳环基 芳环吸电子基芳环吸电子基2PhPhPhPh+ PC6H4C6H4O CH3 PCH3OCCOHOHC6H4O CH3 PHCCO+PhPhCCOC6H4OCH3 P PC6H4CH3O (94%)(94%)(6%)(6%)药物合成反应 重排反应 反应条件不同反应条件不同, ,所得产物也不同所得产物也不同 PhPhH2SO4 / Ac2OPhPhPhPhOCH3CH3CCOH OHCH3CH3CCOHCH3CH3CCPhPhPhPhAc2O / ZnCl2(85%)CH3CH3COCCH3CH3CCOHOHPh药物合成反应 重排反应(2) (2) 三取代连乙二醇重排三取代连乙二醇重排PhPhPh+PhPhPhPhPh1414Ph14141414+HHCCOH OHCOCOCHCH 浓浓H H2 2SOSO4 4 88.3% 11.7% 88.3% 11.7% HCl/H HCl/H2 2O/Dion 0% 96.1%+O/Dion 0% 96.1%+其他产物其他产物 意义不大意义不大( (不对称连二醇重排不对称连二醇重排) )，产物为混合品，产物为混合品，分离困难分离困难药物合成反应 重排反应 (3) (3) 羟基在脂环上的连二醇反应羟基在脂环上的连二醇反应PhPhPhPhH2SO4 / Et2Or. t. 2hCOHOHO六圆环更稳定六圆环更稳定 (99%)(99%)药物合成反应 重排反应+OHOHOCH3CH3CH3OHHCH3CH3OH2-H2OCH3HCOCH3HCH3 ( (反式进攻反式进攻) )-+CH3CH3CH3CH3OHHCH3OCH3HHOHOHOOH2CH3CH3药物合成反应 重排反应+-OHHOOOHHOOH+-OHHOOOHHHOOOHOH2HHOH2的 背 面 进 攻 C从药物合成反应 重排反应(4) Semipinacol(4) Semipinacol重排重排( (半片呐醇半片呐醇重排重排) ) 85%背面迁移H由HHCH3CH3CH3OOHOHHOOSO2Art-BuOKHCH3CH3CH3SO2Ar-ArSO2OHHHCH3CH3CH3药物合成反应 重排反应t-But-BuOHNH2HNO2OHN2HHt-But-Bu+HHCHOHHCHO药物合成反应 重排反应 三三 苯偶酰苯偶酰- -二苯乙醇酸型重排二苯乙醇酸型重排 (Benzil-Benzilic acid(Benzil-Benzilic acid重排重排) ) KOH / C2H5OHCOOHO(C6H5)2COOCC6H5C6H5C药物合成反应 重排反应 机理机理: : +OHOOHCOOCC6H5C6H5COCC6H5C6H5OC6H5COOCC6H5OHC6H5COCC6H5O药物合成反应 重排反应ret. 60%OOHOCOOHOHKOH / C3H7OHH2O. 92-100%OC8H17OC6H17HOOCOH药物合成反应 重排反应NHOCH3OOOHNOCH3ONHOHNOOOOONHHNOCOCH3OH2OONHHNOOHCOOH ( (阿脲酸阿脲酸) )药物合成反应 重排反应 四四 FavorskiFavorski重排重排OROHOSN2ClROROOClO+COORCOORROROHNaOH / C2H5OH(91%)HOCOOHBr药物合成反应 重排反应 五五 WolffWolff重排和重排和Arndt-EistertArndt-Eistert反应反应 WolffWolff反应反应Ag, Cu+orCOCONNRCOCRRCCRRRROHRNH2COORCONHRH2OCOOH-H2OCHRRCHRRCHRR药物合成反应 重排反应+ HOHOHOCCRRCCRROHCOOHCHRRCH3OH, -N2hOHOCH3ON2OC(75%)OCH3CCH3OHHOHCOOCH3药物合成反应 重排反应 Arndt-Eistert(Arndt-Eistert(改进改进) ) RCOCHN2COOHH2ORRCHOCRCOOHSOCl2RCOClCH2N2-HClCH2 ( (增长碳链的方法增长碳链的方法) )(1) CH2N2(2) PhCOOAg(84-92%)COClCH2COOC2H5药物合成反应 重排反应MeOMeOHCOOCH3CH2COOHSOCl2HCOOCH3CH2COClMeON2MeOCH2N2HCOOCH3CH2COCHN2HCOOCH3CH2COCH药物合成反应 重排反应MeO+HCOOCH3CH2CHOCCH3OHMeOMeOHCOOCH3CH2CHCOHOCH3HCOOCH3CH2CH2OCH3CO(80-84%)(80-84%)药物合成反应 重排反应 第二节第二节 从碳原子到杂原子的重排从碳原子到杂原子的重排 一一 BeckmannBeckmann重排重排RNHRCOHCOHNRR药物合成反应 重排反应RRRRRCHOHNRCOH2NRCNRCNRRNHRHH2OOHRCNOH2RCNOCR 机理机理: :药物合成反应 重排反应 注注: : 1 1 与与N N上的羟基处于反位的烃基迁移占优势，上的羟基处于反位的烃基迁移占优势，且迁移基团有光学活性时，构型保持不变；且迁移基团有光学活性时，构型保持不变； 2 2 使用质子酸作使用质子酸作catcat，产物往往不具有立体，产物往往不具有立体专一性，得到两种酰胺；专一性，得到两种酰胺；RRRR+HCROHHCOHNRNHCROHNCROHN药物合成反应 重排反应 哪种占优势，与取代基的电子哪种占优势，与取代基的电子效应和立体效应有关效应和立体效应有关 +H2NOH HCl(主)(次)OCH3HOCH3CH3NNOH药物合成反应 重排反应H2NOH HClOCOHCHCHACH2CH3CCHCHAHNA=-NOA=-NO2 2时，诱导效应和共轭效应，有利时，诱导效应和共轭效应，有利于氢键的形成，仅得于氢键的形成，仅得E E式异构体式异构体; ; A=CHA=CH3 3O-O-时，则时，则E(65%)E(65%)和和Z(35%)Z(35%)药物合成反应 重排反应3 3 催化剂、溶剂、温度对重排均有影响催化剂、溶剂、温度对重排均有影响PhPhHCl / HOAcPCl5 / Et2OPhPh(65-70%)CH3CH3CHCH2OHNCOHNCCH3CH3CHCH2CH3CH3CHCH2C NHOCH2CHCH3CH3NHCO药物合成反应 重排反应PyOTsHCl / HOAc(混合物)+82% (B) 的收率NOHH3PO4NH(A)(B)P-TsClONH ON药物合成反应 重排反应PhPhSOCl2 / C6H6PhPhCOHNOCH3COCH3CNCH3CCH3SClSO2Cl+PhPhPh+HCCNCH2CH3CH3CCH34 4 可能发生副反应可能发生副反应药物合成反应 重排反应 若采用若采用LiAlHLiAlH4 4-AlCl-AlCl3 3催化剂，催化剂，酰胺酰胺 仲胺仲胺 H (96-98%)(96-98%)CH3NOHLiAlH4-AlCl3THFNHCOCH3HNHCH3CH2药物合成反应 重排反应 二二 HofmannHofmann重排重排+4OHRCONH2Br22BrRNH2CO32-2H2O药物合成反应 重排反应+OOHNCRH2ORNH2CO32-机理机理: :OCNOHBrRNH2Br2OCRNHBrOCRBr-HBr药物合成反应 重排反应 注注: : 1 1 若若R R为苯基，且苯环上有供电子基时，可为苯基，且苯环上有供电子基时，可 加速反应，吸电子基时，减慢反应；加速反应，吸电子基时，减慢反应； 若若R R为手性，重排后保留构型，反应过程为手性，重排后保留构型，反应过程 中无烃基负离子生成。中无烃基负离子生成。药物合成反应 重排反应2 2 适合与适合与CC,C8 8的酰胺有的酰胺有副反应副反应 酰脲酰脲 CC8 8的酰胺在的酰胺在NaOH+HNaOH+H2 2O O中溶解度小，难于水解，中溶解度小，难于水解，而与未重排的酰胺反应，生成酰脲，使伯胺而与未重排的酰胺反应，生成酰脲，使伯胺收率降低。收率降低。+RNHCNHOCOONCRNCRXNOCRXOCRH2ONRO药物合成反应 重排反应NaOBr / H2OBr2 / CH3ONa / CH3OHC11H23CONHCOONH2C11H23COCNHC11H23OC11H23NHCH3H2OC11H23NH2-400C 68%NHCONH2CH3OBrCOCH3 改用改用RONa+ROH(RONa+ROH(如如MeONa+MeOH)MeONa+MeOH)药物合成反应 重排反应NH2RXH2OCONaOBrNH2CHRXCH-NH3RCHO-+CONH2NH2RRCH2CHCHNaOBrRCHCHH2O-NH3CHO 3 3 当当 -C-C上有上有-OH-OH、-NH-NH2 2、-X-X、C=CC=C时，生时，生成醛。成醛。药物合成反应 重排反应Br2 / KOH0-50C. 105min(72%)NHCNNNONCOCF3NH2NH2NNCF3NH2NNCF3OH药物合成反应 重排反应NaOBr / H2OOH2OCOCNOCNHNCH2CH2CONH2CONH2CH2CH2BrOCCH2CH2NHH2NCH2CH2COOH(60%)(CH2)4CONH2CONH2NaOBrH2O(CH2)4NH2NH2( (得不到乙二胺得不到乙二胺) )药物合成反应 重排反应N2ROHRNHCOOR+ROCN3RNH2CO2RN C OH2O 三三 CurtiusCurtius重排重排( (库尔修斯库尔修斯) )药物合成反应 重排反应N2ROCNNNROCNNNRN C O 若若R R有光学活性，则不影响其构型有光学活性，则不影响其构型机理：机理：药物合成反应 重排反应+ROCClNaN3ROCN31 1 酰氯与叠氮化钠的反应酰氯与叠氮化钠的反应可制成吡啶叠氮酸盐可制成吡啶叠氮酸盐+TolNHN3N3NH( (几乎定量得到几乎定量得到) )药物合成反应 重排反应+n-Bu4NBr / H2O / CH2Cl2CF3COOH / CH2CH2ROCClNaN3ROCN3K2CO3 / H2O /CH3OHROCNHCF3RNH2 加相转移加相转移catcat，可使酰氯及时转入有机相，可使酰氯及时转入有机相，减少了酰氯水解减少了酰氯水解, ,收率提高收率提高(80-96%)(80-96%)药物合成反应 重排反应 2 2 羧酸与氯甲酸酯的反应羧酸与氯甲酸酯的反应+ROCOHClCOOC2H5Et3NOC2H5NaN3ROCOOCROCN3药物合成反应 重排反应 3 3 酰肼与亚硝酸的反应酰肼与亚硝酸的反应PhPhPh(76-81%)NH2COOHCON3H3OHClClCOOC2H5NaN3RCONHNH2HONORCONHNHNORCONHNNOHH2ORCON3药物合成反应 重排反应 四四 SchmidtSchmidt重排重排+OHRNH2CO2ROCN2HN3H2SO4药物合成反应 重排反应N2+NHNH2RH3OOHROCCO2(R(R构型保持构型保持) )机理机理: :+ORC NNNNNNHOHROCOHOHRC NNNOHH药物合成反应 重排反应NaN3 / H2SO4(60-80%)NH2COOHOHNaN3 / H2SO4 / CHCl3250C, 2.5h(67%)NH2COOHHOOCCH3CH3HOOCCH3CH3药物合成反应 重排反应 1 1 酯也可发生酯也可发生SchmidtSchmidt反应，生成烯反应，生成烯胺，再水解生成酮胺，再水解生成酮 NaN3 / H2SO4 / CHCl335-400C. 20min (78%)COC(CH2)13COOCH3(CH2)14CH药物合成反应 重排反应RR + RNHROCROCHN3NHROCR +RN2ROHNNROCHN3RCNNHROC2 2 酮也可发生酮也可发生SchmidtSchmidt反应反应药物合成反应 重排反应NaN3 / Cl3CCOOH600C (81%)+ (95%) (5%)C6H5COCH3C6H5COCH3NHC6H5CH3NHCO 脂肪酮脂肪酮 脂环酮脂环酮 芳酮芳酮 若烃基位阻大，则芳基易迁移若烃基位阻大，则芳基易迁移药物合成反应 重排反应+COOHCOOHCOOHHN3OHONNNNHOH3O(74%)HOOC(CH2)4CHCOONH3H3NHN3(CH2)4CHCOONH3( (进攻酮进攻酮) ) 优先进攻酮羰基，与优先进攻酮羰基，与-NH-NH2 2相邻的相邻的-COOH-COOH基不基不能反应。能反应。药物合成反应 重排反应 五五 Baeyer-VilligerBaeyer-Villiger氧化重排氧化重排RPhORR或OROCOOCHOROCROC药物合成反应 重排反应+RRCCOOHRCCOOHCH3CH3CH3ROCHOOOOHHOROROHROCHRC机理：机理：药物合成反应 重排反应 1 1 迁移基团构型保持，迁移基团顺序：迁移基团构型保持，迁移基团顺序： 叔烷基叔烷基 环己基环己基 仲烷基仲烷基苄基苄基苯基苯基 伯烷伯烷基基 甲基甲基 供电子基供电子基 吸电子基吸电子基 COPhCF3CO3H / CH2Cl2COPh90%250CH2OOOH药物合成反应 重排反应CCH3NO2CO3HOCNO2OOAcOHCF3CO3H / CHCl356%OOO(95%)(95%) ( (苯环上供电子基苯环上供电子基 苯环苯环 吸电子基的迁移能力吸电子基的迁移能力) ) ( (烯键发生迁移烯键发生迁移) )药物合成反应 重排反应H2O2 / HOAc500C, 4h. 90-95%OOO(1)C6H5SeOOH / THF(2)CH3OH. 63%OOCH3OOCCH3HCH3CH3CH3HCH3CH3HOH 有些化合物须用特定的过氧化试剂有些化合物须用特定的过氧化试剂药物合成反应 重排反应NaHCO3( 粉末) 75%m-ClC6H4CO3H / CH2Cl2OOOOOOO药物合成反应 重排反应 第三节第三节 从杂原子到碳原子的重排从杂原子到碳原子的重排 一一 StevensStevens重排重排ZZZZ+NR1R2R3CH2BNR1R2R3CHNR1R2R3CHNR1R2R3CH Z:Z:吸电子基，吸电子基， 、 、CHCH2 2=CH-=CH-、CH=C-CH=C-、Ar-Ar-RCORCOOB B：NaOHNaOH、RONaRONa、NaNHNaNH2 2、CH3SOCH2Na药物合成反应 重排反应X: P-NO2(73)P-Cl(2.65)P-CH3(1.3) P-CH3O(0.76) Y: CH3OCH3HClNO2(CH3)2XYCONCH2CH21 1药物合成反应 重排反应(CH3)2XYCOCHNCH2(CH3)2XYCOCHNCH2(CH3)2XYCOCHNCH2 说明上述机理的正确性说明上述机理的正确性药物合成反应 重排反应PhPh-COCH2CH(CH3)2CH3CHNCOCH(CH3)2CH3NOHPhPhCOCH(CH3)2CH3NCOCH(CH3)2CH3NCHCH 2 2 若迁移基有光学活性，重排后构型不变若迁移基有光学活性，重排后构型不变 即即:stevens:stevens重排是立体专一性反应重排是立体专一性反应药物合成反应 重排反应PhPhCH3ONa / CH3OHPh(100%)CH2CH2N(CH3)2HCH2N(CH3)2(CH3)2NC6H6 63%NaNH2NCH3CH3NCH3C6H5药物合成反应 重排反应DMSO. (80%)形成CCH3OOCH3OCH3CH3OCH3OCH3ONCH3INCH3OCH3OCH3CH3SOCH2药物合成反应 重排反应 二二 Sommelet-HauserSommelet-Hauser重排重排NaNH2 / LiqNH3CH2NCH3(CH3)2CHNCH3(CH3)2(90-95%)CH2N(CH3)2CH3HCH2N(CH3)2CH2CH2CH2CH2CH2N(CH3)2N(CH3)2H药物合成反应 重排反应(1)CH3I(2)NaNH2 / LiqNH3 下去CH3CH2N(CH3)2CH3CH2N(CH3)2CH3 1 1 再季铵化后再季铵化后, ,还可进一步发生此反应还可进一步发生此反应, , 直到邻位被占满直到邻位被占满; ;药物合成反应 重排反应NaNH2 / NH3CH3CH2N(CH3)2CH3CH3CH3CH2N(CH3)2CH3CH3CH2CH3CH2N(CH3)2CH3CH3CH2 若邻位被占据若邻位被占据, ,则可得到环外亚甲基衍生物则可得到环外亚甲基衍生物药物合成反应 重排反应2 Stevens2 Stevens重排和重排和Sommelet-HauserSommelet-Hauser重排相互竞争重排相互竞争药物合成反应 重排反应KNH2 / TolNaNH2 / NH3Stevens 重排Sommelet 重排CH2CH2CH3CH3NCH2CHN(CH3)2CH3CHN(CH3)2高温有利于高温有利于StevensStevens重排，重排，低温有利于低温有利于Sommelet-HauserSommelet-Hauser重排。重排。药物合成反应 重排反应 例：例： ( (主主) () (次次) ) LiqNH3+CH2CH2CH3CH3NNaNH2CH3CHN(CH3)2CH3NCH2CH3CH2(76%)N(CH3)3OCH2NaNH2N(CH3)3OCH2CH3NH3