DNA甲基化学习教案

会计学1DNA甲基化甲基化第一页，共49页。2第1页/共49页第二页，共49页。为什么熊猫为什么熊猫(xingmo)是是黑白的？黑白的？第2页/共49页第三页，共49页。第3页/共49页第四页，共49页。基因型基因型表型表型第4页/共49页第五页，共49页。基因型基因型表型表型第5页/共49页第六页，共49页。第6页/共49页第七页，共49页。基因表达受多种因素基因表达受多种因素(yn s)调控调控第7页/共49页第八页，共49页。DNA甲基化表观遗传学的核心（最初始的调控方式）组蛋白修饰MicroRNAGenomic imprinting第8页/共49页第九页，共49页。(shupng)的调节4、翻译水平(shupng)调节5、翻译后加工的调节DNA转录转录(zhun l)初产物初产物RNAmRNA蛋白质前体蛋白质前体mRNA降解降解(jin ji)物物活性蛋白质活性蛋白质DNA水平调节水平调节转录水平调节转录水平调节转录后水转录后水平的调节平的调节翻译调节翻译调节mRNA降解降解的的调节调节翻译后加工翻译后加工的调节的调节核核细胞质细胞质第9页/共49页第十页，共49页。第10页/共49页第十一页，共49页。第11页/共49页第十二页，共49页。DNA甲基化主要形成甲基化主要形成(xngchng)5-mC和少和少量的量的N6-甲基嘌呤（甲基嘌呤（N6-mA）及）及7-甲基鸟嘌呤（甲基鸟嘌呤（7-mG） 第12页/共49页第十三页，共49页。结构基因中广泛存在着相邻结构基因中广泛存在着相邻(xin ln)的两个的两个CG，其中胞嘧啶的，其中胞嘧啶的5 位碳原子通常被甲基化位碳原子通常被甲基化, 且两个甲基集团在且两个甲基集团在DNA 双链大沟中呈特定三维结构（双链大沟中呈特定三维结构（CpG）第13页/共49页第十四页，共49页。 是结构基因启动子的核心序列和转录起始点第14页/共49页第十五页，共49页。第15页/共49页第十六页，共49页。第16页/共49页第十七页，共49页。第17页/共49页第十八页，共49页。第18页/共49页第十九页，共49页。第19页/共49页第二十页，共49页。第20页/共49页第二十一页，共49页。RainbowCopy CatAllieX染色体失活染色体失活第21页/共49页第二十二页，共49页。第22页/共49页第二十三页，共49页。SCIENCE VOL 300 18 APRIL 2003第23页/共49页第二十四页，共49页。第24页/共49页第二十五页，共49页。减少，大约为正常小鼠的10%第25页/共49页第二十六页，共49页。lDnmt1 chip/小鼠体重小鼠体重仅为正常仅为正常(zhngchng)小小鼠鼠66%l 80%的小鼠在的小鼠在4-8个月内个月内产生产生T细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤第26页/共49页第二十七页，共49页。lc-myc癌基因在癌基因在Dnmt1 chip/小鼠中异常小鼠中异常(ychng)高表达高表达第27页/共49页第二十八页，共49页。第28页/共49页第二十九页，共49页。第29页/共49页第三十页，共49页。第30页/共49页第三十一页，共49页。第31页/共49页第三十二页，共49页。第32页/共49页第三十三页，共49页。第33页/共49页第三十四页，共49页。就越高，临床分期也愈晚第34页/共49页第三十五页，共49页。基因基因基因沉默对肿瘤的意义基因沉默对肿瘤的意义肿瘤类型肿瘤类型APC对细胞增殖、迁移、粘附、骨架重组及染色质稳定性失去调节作用乳腺癌、肺癌、食管癌、结肠癌、胃癌、胰、 肝癌BRCA1与DNA 修复与转录激活有关乳腺癌、卵巢癌 CDKN2A/p16周期素依赖性蛋白激酶抑制剂GIT 、头与颈部瘤、NHL、肺癌 DAPK1钙/钙调素-依赖的丝氨酸/苏氨酸磷酸化酶; 凋亡抑制肺癌E-cadherin增强增殖、侵袭与转移乳腺癌 、甲状腺癌、胃癌ER激素抵抗乳腺癌、前列腺癌GSTP1失去对致癌物活性代谢产物的解毒作用前列腺癌、乳腺癌、肾癌hMLH1缺损DNA错配修复,基因点突变结肠癌、胃癌、子宫内膜瘤、卵巢癌MGMTp53-相关基因，与DNA 修复及耐药性有关肺癌、脑瘤P15细胞的过度激活与增殖非白血性白血病、淋巴瘤、鳞状细胞癌、肺癌 RASSF1A失去了对G1/S负调控抑制作用肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、鼻咽癌Rb不能抑制DNA复制和细胞分裂必需的基因转录成视网膜细胞瘤、少突神经胶质(细胞)瘤VHL错误的降解RNA结合蛋白质，改变RNA稳定性肾细胞癌缩写: APC, adenomatous polyposis coli; BRCA1, breast cancer 1; CDKN2A/p16, cyclin-dependent kinase 2A; DAPK1, death-associated protein kinase 1; ER, estrogen receptor; GSTP1, glutathione S-transferase Pi 1; hMLH1, Mut L homologue 1; MGMT, O-6 methylguanine-DNA methyltransferase; RASSF1A, Ras association domain family member 1; Rb, retinoblastoma; VHL, von Hippel-Lindau; GIT, gastrointestinal tract; NHL, non-Hodgkins lymphoma.第35页/共49页第三十六页，共49页。Milutinovic S, DNA methyltransferase inhibition induces the transcription of the tumor suppressor p21(WAF1/CIP1/ sdi1) J . J Biol Chem, 2000, 275 (9) : 6 353 - 6 359.第36页/共49页第三十七页，共49页。第37页/共49页第三十八页，共49页。第38页/共49页第三十九页，共49页。第39页/共49页第四十页，共49页。1.KUESTER D, et al. Silencing of MGMT expression by promoter hypermethylation in the metap lasia -dysp lasia - carcinoma sequence of Barretts esophagus. CancerLett, 2009, 275 (1) : 117 - 126.2.KELAVKAR P, et al. DNA methylation paradigm shift: 15 - Lipoxygenase - 1 up regulation in p rostatic intraep ithelial neop lasia and p rostate cancer by atyp ical p romoter hypermethylation. Prostaglandins Other Lip id Mediat,2007, 82 (1 - 4) : 185 - 197. 第40页/共49页第四十一页，共49页。第41页/共49页第四十二页，共49页。DAS PM, DNA methylation and cancer. J ClinOncol, 2004, 22 (22) : 4 632 - 4 642第42页/共49页第四十三页，共49页。MEHROTRA J, et al. Very high frequency of hypermethylated genes in breast cancermetastasis to the bone, brain, and lung . Clin Cancer Res, 2004, 10 ( 9 ) :3 104 - 3 109.第43页/共49页第四十四页，共49页。,LONG N K, et al. Hypermethylation of the RECK gene p redicts poor p rognosis in oral squamous cell carcinomas J . Oral Oncol, 2008, 44 (11) : 1 052 - 1 058.ELL INGER J, et al. Hypermethylation of Cel - Free Serum DNA IndicatesWorse Outcome in Patients With Bladder Cancer. J Urol, 2008, 179 (1) : 346 - 352.第44页/共49页第四十五页，共49页。 抑制DNMT活性药物是治疗肿瘤的新希望第45页/共49页第四十六页，共49页。 Decitabine 4-氨基-1-(2-脱氧-D-赤式-顺-呋喃核糖)-1，3，5-三嗪-2(氢)-1 地西他滨第46页/共49页第四十七页，共49页。 是否会诱发第二是否会诱发第二(d r)肿瘤？肿瘤？第47页/共49页第四十八页，共49页。第48页/共49页第四十九页，共49页。