2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点

2020年肺癌靶向治疗进展年终盘点（完整版）尽管受新冠肺炎疫情影响，2020年ASCO、ESMO及WCLC等肺 癌领域重大线下会议均被取消，但是，本年度仍有众多重磅硏究对夕卜 公布硏究结果。笔者就今年肺癌领域靶向治疗进展进行盘点，与同行起分享。01 EGFR 通路1开疆拓土，关口前移靶向治疗率先在晚期肺癌的治疗中拉开序幕，经过10余年的发展， 靶向治疗已经成为不可手术的晚期肺癌的一线优先治疗策略。近年来， 靶向治疗逐渐向中、晚期肺癌迈进，因此，术后辅助治疗的相关硏究 出现了第二个高峰，包括EVAN、ADJUVANT及ADAURA等均是代 表性硏究。今年，几项硏究均有最新数据披露，其结果喜忧参半。ADJUVANT硏究首次公布数据时，靶向治疗和化疗组的中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，接受靶向治疗可以将疾病进展风险降低 40% ,由此靶向治疗成为术后辅助治疗的选择之一。 但是，今年ASCO 年会上，ADJUVANT硏究公布了最终OS数据，经过中位76.9个月 的随访后，靶向治疗组和化疗组的中位 OS分别为75.5个月和79.2 个月，差异无统计学意义，这意味着患者术后即刻接受2年的靶向治疗和先接受标准治疗、疾病复发后再进行靶向治疗，这两种治疗模式 的疗效并不存在本质差异。因此，一代 EGFR-TKI在这部分患者中的 合理介入时机目前还存在争议。一代药物治疗虽然失败了，但三代药 物的术后辅助治疗却是“柳暗花明又一村”。 ADAURA硏究探索了三代 药物在术后辅助治疗中的地位。与 ADJUVANT硏究不同的是，该硏 究允许患者接受化疗后入组，同时治疗持续时间为3年，并且该硏究纳入了 Ib期患者。结果显示，奥希替尼将疾病进展风险降低了 83% , 即使在Ib期人群中，HR也接近0.4。数据公布时，两组分别有1%和 10%的患者出现中枢神经系统疾病复发。奥希替尼可降低颅内转移风 险或复发风险达82%。凭借这一出色的硏究成果，硏究顺利登顶新 英格兰医学杂志。而患者的最终OS令人期待。2联合治疗：惊讶与惊喜目前，一代/二代/三代药物均已经有了多款成熟的产品，因此，新药 的硏发已过了“初始的狂欢”。如何把现有的治疗“武器”通过合理的搭配 和“排兵布阵”以提高疗效，则是今年的一个热点。前期，笔者团队发 起的一项小样本探索性硏究分析了厄洛替尼联合安罗替尼的疗效和安 全性。硏究共入组60例患者，25%的患者基线有脑转移，56例患者 组成意向性分析人群。数据显示，全组患者 ORR达到91.1% , DCR 达到100% , 20个月PFS率为56.75%，中位PFS尚未达到。从初步 公布的数据来看，这一治疗策略极具前景，这给我们带来了意外的“惊 喜”。今年ESMO年会上，我国学者公布了一个相似的组合一一阿帕 替尼联合吉非替尼，结果显示，联合阿帕替尼可将疾病进展风险降低 30%。目前，两项硏究的OS数据尚未公布，能否将PFS的获益转化 为OS的获益令人期待一一与血管靶向联合的治疗策略中，OS的获益 往往出乎意料。今年ASCO年会，NEJ-026硏究公布了最终的OS数 据，结果显示，联合组和单药组分别有 25.9%和23.2%的患者在进展 后接受奥希替尼作为后线治疗，两组的中位 OS分别为50.7个月和 46.2 个月，差异无统计学意义(HR=1.00 ; 95%CI : 0.68-1.48 ), 这一结论与2018年公布的JO25567硏究的数据几乎一致。除了与内 科治疗联合外，与放疗等治疗联合以体现多学科综合治疗的硏究同样 带来了“中国惊喜”。今年ASCO年会，我国学者带来的SINDAS硏究 则再次为联合局部治疗提供了高级别循证医学证据。结果发现，联合 局部治疗的患者，中位PFS达到20.2个月，在数值上已经超过了三 代药物；与单纯接受一代药物治疗的患者相比，疾病进展风险降低 39%。但并不是所有的联合都可以成就“佳偶良缘”，部分强强联合并 未带来预期效果，某些硏究的结果甚至令人“惊讶”。今年ESMO年会，来自日本的学者公布了奥希替尼士贝伐珠单抗 治疗携带获得性T790M突变患者的疗效和安全性，结果令人大跌眼 镜。硏究发现，联合贝伐珠单抗治疗将疾病进展风险提高接近1.5倍，中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为 9.4个月和13.5个 月(HR=1.44 , 95%CI : 1.00-2.08 , P=0.20 )，两组的中位 OS 分 别为未达到和22.1个月(P=0.96 )，仅ORR在联合治疗组更优，两 组分别为68%和54%。此外，也有硏究对贝伐珠单抗联合奥希替尼一 线治疗晚期NSCLC患者进行了探索。今年5月发表于JAMA Oncology的一项单臂探索性硏究纳入49例患者接受这一治疗，患者 的中位PFS仅为19.0个月，在数值上并未比奥希替尼单药的18.9个 月优异。因此，从现有数据来看，三代药物联合贝伐珠单抗似乎并未 展示出预期的疗效，而联合化疗的FLAURA-2硏究目前正在进行中， 从今年ESMO Asia上刚刚公布的前期导入数据来看，患者的耐受性 良好，并未出现非预期的安全性事件。另一款单克隆抗体类的血管靶向药物一一雷莫卢单抗与奥希替尼联合 后线治疗携带继发性T790M突变的患者也开展了硏究。在这项纳入25例患者的I期硏究中，接受全剂量的两款药物治疗的 ORR为76% , 中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、 50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7 个月和10.9个月。考虑到这仅仅是一个小样本探索性硏究，患者的获 益还需要进一步证实。02 ALK 通路今年，在ALK通路上最亮眼的是首款三代 ALK-TKI劳拉替尼 一线应用的数据公布，同时，国产二代药物恩沙替尼的硏究结果也在 WCLC的会前会上对外披露。从公布的数据来看，两款药物均展示了 良好的治疗效果。今年ESMO年会上公布的CROWN硏究头对头比较了劳拉替尼和克 唑替尼的疗效和安全性。这也是该硏究首次进行数据披露。该硏究的主要硏究终点为独立评审委员会评估的 PFS，劳拉替尼组和克唑替尼 组分别为未达到和9.3个月，HR=0.28 ；次要硏究终点为硏究者评估 的PFS，两组分别为未达到和9.1个月，HR=0.21 o两组3度及以上 不良反应发生率分别为72%和56%。在WCLC会前会上公布的eXalt3 硏究数据，显示了国产二代药物恩沙替尼的疗效，其结果同样出色。 在这一硏究中，相较于克唑替尼，恩沙替尼显示了全方位的优势，两 组的中位PFS分别为25.8个月和12.7个月；ORR分别为75%和67% ; 颅内应答率分别为64%和21% ;首次1年颅内进展率分别为4%和 24%o目前，ALK通路已经形成了一代药物克唑替尼，二代药物塞瑞 替尼、阿来替尼、布格替尼、恩沙替尼及三代药物劳拉替尼“三世同堂” 的局面，在靶向治疗的加持下，患者的中位 OS超过7年，已率先进 入肺癌的“慢病化”管理时代。但笔者也注意到，小部分患者即使接受 多种靶向治疗，其中位OS与整体人群相比仍有较大差距，阐明其中 的分子机制并优化这部分患者的治疗策略是未来值得探索的问题。03罕见突变 云开见月明 在EGFR和ALK这两条通路的竞争 逐渐白热化的时候，针对少见/罕见突变的硏究迎来突破，并涌现出多 款十分出色的治疗药物。1 RET 通路Loxo-292和BLU-667是两款针对RET重排的靶向药物，在今年 ASCO年会上，两款药物所展示的疗效和安全性数据令人印象深刻。 在LIBRETTO-001硏究中，经治患者的ORR达到70%，中位PFS达 到18.4个月，1年的PFS率为68%，初治患者的中位PFS目前尚未 达到。此外，该药还具有良好的通过血脑屏障的能力，颅内 ORR达 91%，中位中枢神经系统反应持续时间为10.1个月。从疗效的数据来 看，几乎和EGFR这条通路上的三代TKI持平。可以说，这部分患者 真正迎来了高效、低毒的靶向治疗时代。与此同时，新一代 RET-TKI 的耐药机制硏究也在同步开展。9月29日发表于肿瘤学年鉴的一 项硏究发现，RET酪氨酸激酶域的二次突变导致了部分患者 RET-TKI类药物耐药，但其突变频率较低，绝大多数发生在G810这个位点，包括G810S突变及G810C突变等；多数患者的耐药机制为非依赖RET 通路，包括MET扩增或KRAS突变。而同期发表于Clinical Cancer Research的一项硏究则发现，针对携带MET扩增的患者，在RET-TKI 治疗的基础上进一步联合克唑替尼可克服耐药。2 MET第14号外显子跳跃突变约3-4%的晚期NSCLC患者携带MET第14外显子跳跃突变。今年， 卡马替尼、替泊替尼及赛沃替尼这三款极具应用前景的药物公布了疗 效和安全性数据。GEOMETRY多队列硏究探索了卡马替尼治疗这部 分患者的疗效和安全性。数据显示，在经治患者和初治患者，卡马替 尼的ORR分别为41%和68%。中位PFS分别为5.4个月和12.4个 月，显示出了在这部分患者，尤其是初治患者中的较好疗效。但是，在携带MET扩增的患者中，治疗结果却并不理想：扩增倍数大于 10 的患者，经治和初治患者的ORR分别为29%和40%，均低于预设下 限，中位反应持续时间分别为8.3个月和7.5个月；扩增倍数为6-9的患者，ORR为12%;扩增倍数为4-5的患者，ORR为9% ;扩增 倍数小于4的患者，ORR为7% ;三组的中位PFS分别为2.7个月、 2.7个月和3.6个月。但是，在临床实际工作中，MET扩增倍数10 的NSCLC患者比例较低。因此，针对 MET扩增的患者，目前还需要 进一步探索高效的治疗手段。替泊替尼是另一款针对MET第14号外显子跳跃突变的靶向治疗药物。其硏究数据在今年 ASCO年会披露。 值得注意的是，尽管该硏究在 ASCO年会仅仅获得壁报展示的机会， 但却力压众多口头汇报，同步发表于新英格兰医学杂志。数据显 示，独立评审委员会评估的PFS为8.5个月，基于液体活检和组织活 检入组的患者，中位PFS分别为8.5个月和11.0个月；35%的患者 停止替泊替尼治疗并接受后线治疗，中位 OS为17.1个月。在11例 有脑转移的患者中，独立评审委员会评估的 ORR为55%，反应持续 时间为9.5个月，PFS为10.9个月。因此，从现有数据来看，替泊替 尼具有良好的通过血脑屏障的作用。3 HER通路插入突变HER2通路的治疗近年来少有突破性进展，尤其是插入突变更是靶向 治疗领域的“老大难”问题。最新的几项硏究为这条通路的靶向治疗带 来了希望。今年7月，由我国学者牵头的国产药物吡咯替尼后线治疗 HER2突变的晚期NSCLC的II期硏究发表于Journal of Clinical Oncology。值得注意的是，该硏究中，部分患者为重度治疗的患者， 80%左右的患者携带插入突变。尽管如此，全组患者的ORR达到30% , 中位PFS为6.9个月,12个月PFS率为22.5%，中位OS为14.4个 月,12个月OS率为69.1% ,为患者带来了新的治疗希望。另外两款针对插入突变的药物 TAK788和波奇替尼的数据同样有所更新。今年ESMO年会公布的数据显示，TAK788治疗携带20 外显子插入突变患者的ORR为43%，DCR为86%，中位PFS为7.3 个月，12个月PFS率为33%。而在ZENITH20硏究中，波奇替尼单 药治疗这部分患者的ORR为35.1% , DCR为70%，中位反应持续时 间为5.1个月，中位PFS为5.5个月。有CNS转移的患者，ORR也 达到28.6%。对于HER1 （即EGFR ）通路的20号外显子插入突变，今年ASCO还 报道了一种“老药新用”策一奥希替尼加量。该硏究共纳入20例患 者，中位治疗线数为2线，基本是重度治疗的患者，结果显示 ORR 和DCR分别为25%和85%，中位PFS达到9.7个月，中位治疗持续 时间5.7个月。目前，三代药物伏美替尼加量、阿法替尼/奥希替尼联 合单抗类药物治疗20号外显子插入突变的硏究也正在开展。整体来 讲，今年针对少见突变通路的硏究较既往更多，尤其是在RET融合和MET第14号外显子跳跃突变这两条通路。在BRAF、KRAS等通路上， 目前鲜有最新的突破性硏究数据。04强强联合，未必1+1 2尽管联合治疗在晚期NSCLC的治疗中取 得成功，但并非所有的联合治疗均可以产生 1+1 2的效果。即使在 临床前硏究中发现协同效应，但未必会得到临床硏究数据的支持。基 础硏究发现，较低的BRCA1基因mRNA水平和厄洛替尼治疗后较好 的PFS有关。因此，从理论上讲，一代EGFR-TKI联合PARPi可提高 疗效。但今年发表的一项II期临床硏究却并不支持这一基础硏究发现。这项名为GOAL的II期随机对照硏究共纳入182例患者，结果发现， 单药组和联合组的中位PFS分别为10.9个月和12.8个月，差异无统 计学意义(HR=1.38 , P=0.124 )，两组的OS分别为23.1个月和 23.3个月，同样无统计学意义。除“靶靶联合”外，靶向治疗与免疫治 疗强强联合的结果同样令人失望。在 ALK通路，已经有 CkeckMate-370等硏究发现，ALK-TKI联合免疫治疗并不能提高疗 效，且严重不良反应，尤其是肝脏相关严重不良反应明显增加。最新 硏究发现，在EGFR通路，同样符合这一规律。今年10月5日发表 于British Journal of Cancer的一项硏究探索了吉非替尼联合度伐利 尤单抗一线治疗携带EGFR敏感突变患者的疗效和安全性，这项I期、 开放标签的多中心临床硏究共纳入56例患者，给予全剂量两款药物 治疗，结果发现，患者的ORR为63.3%，中位PFS为10.1个月，中 位反应持续时间为9.2个月，疗效似乎并未显著提高，但35%的患者 出现肝功能受损并导致治疗终止。05其他1高龄人群的治疗选择在临床试验中，患者往往被严格筛选，虽然内部一致性较高，但外部一致性较差，使得硏究结果的外推受到一定影响。因此，部分硏究聚焦于特殊人群的治疗，以期为这部分患者的用药提供依据。今年5月， JAMA Oncology发表的一项硏究分析了高龄患者接受减量（100 mg ）厄洛替尼的疗效和安全性。这项单臂、II期、前瞻性临床硏究共 纳入80例患者，中位年龄为80岁，超过临床试验中通常规定的75 周岁上限。全组患者的ORR为60% , DCR为90%，全组人群的中位PFS和OS分别为9.3个月和26.2个月。安全性方面，14例患者出 现3度及以上治疗相关不良反应，安全性整体可控。这项硏究提示我 们，对于高龄患者，给予减量的厄洛替尼治疗是安全、有效的。2驱动突变阳性，免疫治疗的大胆尝试目前观点认为，对于驱动突变阳性和阴性的患者，其治疗策略是迥异 的。但在经过多线治疗，患者无标准的靶向治疗选择后，这两部分患 者的治疗则可以出现交叉和重叠，基于此，部分硏究探索了免疫检查 点抑制剂后线治疗携带驱动突变患者的疗效和安全性，其中具有代表 性的ATLANTIC硏究今年公布了最终的OS数据。该硏究是一项开放 标签的II期、开放性、多队列临床硏究，探索了针对PD-L1抑制剂一 度伐利尤单抗单药、三线及以后治疗晚期 NSCLC患者的疗效和安 全性。硏究根据患者PD-L1表达水平和驱动基因突变状态分为三个队 列：队列1 （ EGFR或ALK阳性，PD-L1任意表达）；队列2 （ EGFR 和ALK阴性，PD-L1任意表达）及队列3（ EGFR和ALK阴性，PD-L1 90% ）。今年9月，该硏究最终的OS数据发表于Lung Cancer。 其中，队列1更新的数据为携带驱动突变的患者后线接受免疫治疗提 供了前瞻性数据。结果显示，在携带驱动突变的患者中，高表达和低 表达患者的OS分别为13.3个月和9.9个月，6个月OS率分别为 64.8%和69.7% ,12个月OS率分别为53.3%和40.4% , 24个月OS 率分别为40.7%和14.7%。有趣的是，亚组分析发现，EGFR基因突 变的患者OS为16.1个月，在数值上优于ALK突变组的6.3个月。 这项硏究为携带驱动突变，尤其是EGFR敏感突变的患者后线接受免 疫治疗提供了依据。3抗血管生成治疗的成与败ALTER-0302硏究显示，安罗替尼单药后线治疗晚期 NSCLC患者可以带来PFS的获益。ALTER-0303硏究则发现，安罗替尼带来的PFS 获益可以转化为OS获益。基于这两项硏究，安罗替尼成为肺癌领域 目前唯一批准上市的小分子血管靶向药物。呋喹替尼是另外一款相似的药物，前期硏究发现，该药三线及以后治疗晚期NSCLC患者同样可以带来PFS的获益，但今年更新后的OS数据则发现，这种PFS的 获益并未转化为OS的获益。目前，安罗替尼联合化疗、联合血管靶 向治疗及联合免疫治疗的多中心随机对照硏究正在进行中。06小结与思考整体来讲，今年肺癌靶向治疗领域仍然涌现出了众多重磅硏究，这些硏究主要集中在以下几点：针对少见突变的硏究步伐加快，出现 了众多极有前景的治疗药物；在EGFR等硏究比较成熟的治疗领域， 则由晚期向中晚期迈进。靶向、抗血管生成、细胞毒药物及免疫治 疗的联合仍然是主旋律之一。但是，目前肺癌领域的治疗仍然有很多 问题。首先，治疗不够精准。笔者现在说的精准，更多的是基于人群而不 是基于个体，这就意味着即使携带同一突变的患者、接受相同的治疗， 其预后仍可能千差万别，明确其背后的机制是实现真正“个体化”治疗 的前提；其次，干预不够及时。多年来，肺癌领域的进展更多的体现在晚期 肺癌治疗领域的进展，而早期肺癌的筛查、预防及干预领域的进展凤 毛麟角，而早期肺癌的治疗效果往往是最好的。因此，针对早期肺癌， 如何精准预防、及时干预，使肺癌的诊治“关口前移”，仍然需要大量 硏究；最后，标准化诊疗路径尚不完善。 针对EGFR和ALK这两条通路 已经建立了较为标准的诊疗路径，但对于少见突变的患者，其耐药后 的诊治流程尚未建立，尤其是液体活检技术在优化这部分患者诊疗中 的地位尚缺乏数据。循证医学重塑了临床诊疗模式和诊治思路，未来会有更多的循证医学 证据来规范临床诊疗，而如何在“循证”与“经验”之间找到平衡，并结合 患者病情合理给出诊疗方案，则是每一个临床医生需要思考的问题。