临床止吐药物的合理使用

-执业药师继续教育教材 临床止吐药物的合理使用 北京医院药学部 夏路风 刘蕾 目 录 1. 病理生理 .1 2. 呕吐的病因： .2 2.1 反射性呕吐 .2 2.2 中枢性呕吐 .3 2.3 前庭障碍性呕吐 .3 2.4 神经官能性呕吐 .4 3. 诊断方法 .4 3.1 病史 .4 3.2 体格检查 .6 3.3 实验室及其他辅助检查 .7 4. 止吐药的分类及作用机制 .7 4.1 抗胆碱药： .7 4.2 抗组胺药： .8 4.3 抗多巴胺药： .8 4.4 皮质类固醇类： .8 4.5 苯甲酰胺类： .9 4.6 5- 羟色胺受体拮抗剂： .9 4.7 神经激肽受体拮抗剂： .11 5. 止吐药的应用 .12 5.1 胃肠道疾病 .12 5.2 肝脏、 胆道及胰腺疾病 .13 5.3 中枢神经系统病变 .13 5.4 药物所致的呕吐 .13 5.5 神经、 精神因素所致的呕吐 .14 6. 手术后恶心呕吐的防治 .14 6.1 影响 PONV 发生率的因素 .15 6.2 PONV 的防治 .16 6.3 预防性止吐药的给药剂量和时机.17 6.4 对未预防用药或预防用药无效的 PONV 病人的治疗 .18 7. 化疗所致恶心呕吐的防治 .19 7.1 化疗所致恶心呕吐的病理生理 .19 7.2 恶心呕吐的类型 .20 7.3 抗肿瘤药物的催吐性分级 .21 7.4 CINV 的其他相关因素 .22 7.5 CINV 的治疗原则 .22 7.6 CINV 的预防 .23 7.7 发生呕吐预防失败后的挽救性治疗 .24 7.8 预期性恶心和呕吐的治疗 .25 8. 常用镇吐药物 .26 8.1 抗胆碱药 .26 8.2 抗组胺药 .28 8.3 抗多巴胺药 .30 8.4 苯甲酰胺类 .41 8.5 5- 羟色胺 5-HT 3 受体拮抗剂 .44 8.6 NK1 受体拮抗剂 .56 附 1 ： 肿瘤治疗相关呕吐防治指南 2014 版 .61 附 2 ： 2015 年度北京地区执业药师继续教育自修教材试题 .95 1 恶心呕吐的药物治疗 恶心是一种上腹部的特殊不适，急迫欲呕的感觉；呕吐 是指胃内容物或局部小肠内容物经食管、口腔排出体外的动 作。 恶心常是呕吐的先兆， 但也可仅有恶心、 干呕而无恶心。 常伴有头昏、皮肤苍白、多汗、心动过缓、 血压下降等迷走 神经兴奋病症。呕吐是一种神经反射，过程极为复杂。由外 周个器官和组织承受的外来或内源性的生物、 物理和化学的 刺激，经过体神经和内脏神经或血循环传入中枢神经系统。 反射信号经过迷走神经和脊神经下传至各器官引起呕吐反 应。 呕吐出有害物质是一种保护功能， 但严重呕吐会导致水、 电解质、酸碱平衡紊乱，或吸入性肺炎甚至窒息等危重并发 症。 1. 病理生理 呕吐时胃窦部持续收缩，贲门开放，腹肌收缩，腹压增 大，迫使胃内容物迅速反流，经食管、口腔排出体外。 呕吐中枢位于延髓， 有两个不同功能的机构， 一是神经 反射中枢即呕吐中枢，位于延髓外侧网状构造的背部； 一是化学感受器触发带，位于延髓第四脑室的底面。来自咽 2 喉部、消化道、大脑皮质、冠状动脉等的机械性或化学性刺 激， 可通过迷走神经感受器将冲动传入呕吐中枢而诱发呕吐； 而各种化学物质或药物如吗啡、洋地黄、 抗肿瘤药等与 内生代谢产物如感染、酮症、尿毒症等 还可通过刺激化 学感受器触发带兴奋呕吐中枢而引发呕吐。 而运动刺激则通 过前庭感受器兴奋化学感受器触发带而诱发呕吐。 2. 呕吐的病因： 引起呕吐的病因很多，按发病机制可归纳为以下几类。 2.1 反射性呕吐 2.1.1 咽刺激 咽刺激是由于咽部受刺激， 刺激了舌咽神 经而诱发的反射性呕吐， 见于牙科医生对患者进展咽检查时。 2.1.2 胃肠道疾病 如急慢性胃炎、 急性中毒、 急性胃扩 、幽门梗阻、胃溃疡等，胃粘膜受到炎症或理化因素刺激 而引起呕吐，常与进食有关，有恶心先兆，呕吐后舒服。肠 道疾病如急性肠炎、急性阑尾炎、肠梗阻等也可引起反射性 呕吐。 2.1.3 肝、 胆、 胰腺与腹膜疾病 如病毒性肝炎、 胆石症、 胆囊炎、胰腺炎、急性腹膜炎等，刺激腹腔内感觉神经可引 起反射性呕吐。常有恶心先兆，吐后不轻松。 2.1.4 其他疾病 如百日咳、 支气管扩张、 尿路结石、 急 3 性肾盂肾炎、急性心肌堵塞、心衰、急性盆腔炎、青光眼、 屈光不正等也可引起反射性呕吐。 2.2 中枢性呕吐 2.2.1 中枢神经系统疾病 常无恶心的先兆， 见于多种原 因引 起的颅内高压、 偏头痛， 或药物和异常代谢产物等对呕 吐中枢的刺激作用。 1 颅内感染 如各种脑炎、脑膜炎。 2 脑血管病 如脑出血、 脑栓塞、 脑血栓、 高血压脑病、 偏头痛等。 3 颅脑外伤 如脑震荡、 脑挫裂伤或颅内血肿 等。 4 癫痫。 5 颅脑肿瘤。 2.2.2 全身疾病 如感染、 内分泌代谢紊乱早孕、 甲状 腺危象、 糖尿病酮症酸中毒、 尿毒症、 肝昏迷、 低钠血症等、 休克、中暑、急性溶血等。 2.2.3 药物或化学毒物作用 洋地黄、 吗啡、 环磷酰胺及 其他抗肿瘤药物、麻醉药物等可刺激化学感受器，进而兴奋 呕吐中枢而引起呕吐。 2.3 前庭障碍性呕吐 2.3.1 迷路炎 急性与慢性化脓性中耳炎的常见并发症， 病理分为迷路周围炎局限性， 迷路炎弥漫性浆液性， 迷路炎 与弥漫性化脓性迷路炎四种类型， 而后者的病情最严重主要 临床表现为，发作性眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤等，诊断 4 主要靠病史和耳科检查。 2.3.2 美尼尔病 表现为突发的旋转性眩晕多为水平 性、 耳聋与耳鸣， 眩晕发作时意识清醒， 常伴有面色苍白、 出冷汗、恶心、呕吐、 血压下降等反射性迷走神经刺激，症 状发作历时数分钟， 乃至数小时以上，间歇期长短也各有不 同。 2.3.3 晕动病 汽车、轮船或飞机运动时所产生的颠簸、 摇摆或旋转等任何形式的加速运动，刺激人体的前庭神经而 发生的疾病。 患者初时感觉上腹不适， 继有恶心、 面色苍白、 出冷汗，旋即有眩晕、精神抑郁、唾液分泌增多和呕吐。 2.4 神经官能性呕吐 呕吐可为胃神经官能症或疾病的病症之一，其特点是： 呕吐发作和精神刺激有关，受刺激即发生呕吐，不费力，吐 出量不多，吐毕又可再食，虽长期反复发作而营养状况影响 不大，嗅到不愉快的气味，听到震耳的噪音或见到厌恶的食 物而出现的呕吐，称条件反射呕吐，也属神经官能症性呕吐 范畴。 3. 诊断方法 3.1 病史 3.1.1 呕吐与进食的关系 胃源性呕吐常于进食后不久 5 出现，假设集体发病， 多因食物中毒所致；餐后即刻呕吐，可 能为神经性呕吐。餐后较久或积数餐之后才出现呕吐，见于 消化性溃疡、胃癌、 十二指肠结核或肠系膜动脉压迫引起的 幽门梗阻、 十二指肠慢性梗阻， 也可见于糖尿病神经性病变、 迷走神经切断术后引起的胃潴留。 3.1.2 呕吐发生的时间及诱因 早孕反响、 鼻窦炎、 慢性 咽炎引起的呕吐常于清晨发生；药物引起的呕吐常在服药后 发生。乘车、乘船则是晕动症呕吐的诱因；晚上或夜间呕吐 见于幽门梗阻，多因日 间屡次进餐，导致大量胃潴留，兴奋 呕吐中枢所致。 3.3.3 呕吐的特点 胃源性呕吐常有恶心先兆， 开场呕吐 重，但吐后自觉轻松； 各种颅脑疾病引起颅内高压时，一般 无恶心或很轻。呈喷射样呕吐，吐后不轻松， 常伴有剧烈头 痛；幽门梗阻时呕吐剧烈、顽固、量大；神经性呕吐的发作 与精神刺激有密切关系，常在进食后立即发生，不费力，每 次吐出量不多，吐完后可再进食，虽长期反复发作而营养状 况不受影响；由于异味、厌恶的食物而引起的呕吐，称为条 件反射性呕吐。 3.3.4 呕吐物的性状 胃源性呕吐通常含有食物残渣及黏 液成分，带有酸腐气味；如无酸味可能为贲门狭窄或贲门失 6 缓和症；呕吐物中有隔餐或隔日的宿食，提示幽门梗阻，一 般无胆汁；如呕吐物中有大量胆汁，多见于剧烈频繁呕吐或 梗阻部位在十二指肠大乳头以下；如呕吐物呈黄绿色稀薄液 体，有时有粪臭味，则提示低位肠梗阻。呕吐物呈咖啡色， 混有食物残渣，见于消化性溃疡、肝硬化、胃癌、出血性胃 炎等引起的上消化道出血。胆道蛔虫症可吐出虫体。 3.3.5 伴随病症 伴腹痛、 腹泻， 见于急性胃肠炎、 食 物中毒等。 伴眩晕、眼球震颤， 见于前庭病变。 伴剧烈 头痛及喷射性呕吐， 见于颅内高压、偏头痛、 青光眼等。 伴皮肤苍白、 血压下降、 出汗， 见于休克、 晕动病、 脑缺血、 自主神经失调等。 伴剧烈腹痛， 见于急性阑尾炎、 急性胰 腺炎、 肠梗阻、 胆石症等。 伴黄疸， 见于急性黄疸型肝炎、 胆石症、蛔虫症、急性胰腺炎等。 3.2 体格检查 应注意病人的精神面貌，意识状态及营养情况。检查有 无发热， 有无烂苹果味、 肝臭等气味， 有无巩膜、 皮肤黄染。 以腹部检查为重点， 注意有无腹部膨隆、胃肠型及蠕动波， 有无压痛、反跳痛及腹肌紧张，有无肝脾肿大等。要做全面 的神经系统检查，观察瞳孔大小，注意有无眼球震颤、球结 膜水肿、脑神经病变、 运动与感觉障碍、脑膜刺激症等。观 7 察有无心肌梗死、充血性心力衰竭、心包炎体征，明确心血 管情况。 3.3 实验室及其他辅助检查 呕吐物检查应包括呕吐物的量、颜色和性状、气味及细 菌学检查，疑有化学或药物中毒者应将呕吐物做毒物分析。 血、尿、粪便三大常规检查应属必要的实验室检查，有助于 病因诊断。根据病史及临床表现的不同，合理选择必要的辅 助检查，以明确诊断。 如疑为胃肠道病变，可行钡餐或纤维 内窥镜检查，必要时取活检；如疑为肝、胆、 胰等实质脏器 病变可行 B 超或 CT 检查， 假设考虑为颅内压增高病人， 可进一 步做脑 CT 或 MRI、脑电图、脑血管造影等，以明确诊断。 4. 止吐药的分类及作用机制 止吐药是指通过不同环节抑制呕吐反响的药物， 主要用于各种原因所致的剧烈呕吐，是一种非特异性的治疗措施。 使用止吐药前应明确引 起呕吐的病因，尽可能祛除病因或针对病因治疗，同时要纠正可能存在的水电解质紊乱。由于作用机制、止吐效果和作用特点有所不同，应正确选择使用止吐药。止吐药物按作用原理，可以分为如下几类。 4.1 抗胆碱药： 其作用机制是抑制毒覃碱样胆碱能受体，并抑制乙酰胆碱释放。该类药物可阻滞前庭的冲动传入，常用于防治晕动病、眩晕、内耳病变和肿瘤所致的恶心呕吐。 代表药物如东莨菪碱，副作用为口干、瞳孔散大、精神病症等。 4.2 抗组胺药： 其作用是阻断前庭器的乙酰胆碱受体和孤束核 H 1 受体，用于防治晕动病呕吐，代表药物苯海拉明，茶苯海拉明等。 4.3 抗多巴胺药： 此类药物包括吩噻嗪类和丁酰苯类，作用靶点是拮抗化学触发带的多巴胺 2D 2 受体。 吩噻嗪阻断多巴胺受体， 也有抗组胺和抗胆碱能作用。 效果与 5-羟色胺5-HT 3 受体拮 抗剂相似，代表药物如氯丙嗪、异丙嗪等，对各种呕吐晕动病呕吐除外均有效。由于不良反响大，如镇静过度、低血压、椎体外系反响等，临床已经少用。丁酰苯类代表药物为氟哌利多。此类药物阻滞多巴胺对呕吐中枢的刺激，也作用在 -肾上腺素能受体， 经常用于眩晕、 晕动病、 使用阿片类药物、手术后呕吐、化疗呕吐和偏头痛所致的呕吐。 4.4 皮质类固醇类： 抗呕吐机制仍不清楚， 量效关系也不明确，对中枢和外周 5-HT 的产生和释放均有抑制作用， 可改变血-脑脊液屏障和对 5-HT 的通透性并降低血液中 5-HT 作用于肠道化学感受器的浓度，是其可能的抗呕吐机制之一。动物实验发现糖皮质激素可增强 5-HT 3 的活性， 大量的研究说明皮质激素能增加化疗所致恶心呕吐的预防有效率，其可能通过抗炎及抗毒素的作用减轻外周神经的损害，保持正常的胃肠动力，从而使呕吐减轻。 临床广泛使用的是地塞米松， 其特点是平安有效、价格低廉，但起效慢，可能增高糖尿病患者的血糖。 4.5 苯甲酰胺类： 有中枢和外周多巴胺受体拮抗作用， 也有抗血清素作用，加速胃排空，抑制胃的松弛并抑制呕吐中枢化学感受器触发 带，最常用于胃动力药和作为抗肿瘤化疗相关呕吐的辅助治疗用药。代表药物甲氧氯普胺。 4.6 5- 羟色胺受体拮抗剂： 5-羟色胺5-HT 是人体内一种重要的中枢递质， 其受体分为 5-HT 1 、 5-HT 2 、 5-HT 3 和 5-HT 4 等 4 种类型及假设干亚型。 与致吐有关的 5-HT 3 受体广泛分布于中枢神经系统AP、 孤束核NTS 和外周神经系统迷走神经、 交感神经、 副交感神经等的神经细胞上。化疗和手术后导致的呕吐与胃肠道黏膜下 5-HT 3 受体的激活有关。 作用机制是选择性抑制中枢神经系统、孤束核的兴奋；同时作用在迷走神经末梢的 5-HT 3受体，抑制迷走神经传入纤维的兴奋，阻断向呕吐中枢的传入冲动， 抑制了呕吐。 从而到达中枢外周双重抑制作用。5-HT 3 受体拮抗剂是目前临床应用最为广泛的止吐药。此类药物的共同特点是其分子构造与 5-HT 3 相似， 可有效、 高选择性地与5-HT 3 受体结合，竞争性地抑制 5-HT 3 受体结合，但对 5-HT 1 、5-HT 2 和 5-HT 4 等受体无影响， 对 、 -肾上腺素能受体及组胺 H 1 、 H 2 受体作用很小，对毒覃碱胆碱能 M 受体亦无作用，因此不良反响发生率很低，几乎无锥体外系反响。 因 5-HT 3受体拮抗剂能抑制小肠和结肠蠕动，故其最大的不良反响是便秘和腹胀， 发生率高达 20%30%， 其他不良反响还有头痛、面色潮红、肝功能不良等，均为一过性反响。 值得注意的是增加 5-HT 3 受体拮抗剂用药剂量不会增加疗效， 但可能增加不良反响，甚至发生严重的不良反响QT 间期延长。代表药物如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼、帕洛诺司琼等。 其中， 昂丹司琼是第一个被批准上市的 5-HT 3 受体拮抗剂1991 年 1 月 ， 美国 FDA 批准在美国上市。帕洛诺司琼为长效 5-HT 3 受体拮抗剂，其血浆消除半衰期长达 40 小时以上， 这对预防化疗 24 小时后的迟发性恶心呕吐方面， 表现出无可比拟的优势。是目前唯一获 FDA 批准用于预防迟发性化疗后恶心呕吐的 5-HT 3 受体拮抗剂。 各种司琼类药物具有类似的止吐作用和平安性， 可以互换。口服和静脉用药的疗效和 平安性相似。能有效地防治化疗和放疗引起的恶心、呕吐。 4.7 神经激肽受体拮抗剂： 神经激肽 Neurokini1 ， NK 家族包含 P 物质、神经激肽 A、 神经激肽 B。 P 物质 substance P ， SP 是由 11 个氨基酸组成的多肽， 为速激肽家族成员之一， 和速激肽有共有的、活性必需的羧基末端序列。该家族受体有 3 种亚型，即 NK 1 、NK 2 和 NK 3 受体， P 物质和 P 物质免疫反响样物质广泛存在于嗜铬细胞、迷走神经、 孤束核、最后区等化疗呕吐产生的关键部位，主要与位于肠外周和中枢神经系统中的 NK 1 受体结合， 呈现多种生物效应。 SP 作为神经递质主要分布于中枢神 经系统， 而分布于胃肠道既是递质又是局部激素。 SP 的功能 并不完全清楚， 可能与行为、 焦虑、 抑郁、 恶性、 呕吐有关。 通过作用于血管内皮细胞释放 NO， 产生强大的血管舒张作用， 降压作用显著；也能引起静脉血管、胃肠道、 子宫和支气管 平滑肌的强烈收缩； 刺激唾液分泌、 排钠利尿等。 SP 主要通 过冲动神经激肽 1neurokinin-1， NK 1 受体发挥作用。参 与化疗呕吐的神经递质 P 物质通过 NK 1 受体起作用， NK 1 受体 拮抗剂有广泛的止吐作用， 并且对急性和延迟性呕吐均有效。 NK 1 受体拮抗剂是新一代止吐剂，能特异性地阻滞 NK 1 受体， 而 NK 1 受体不但参与急性呕吐而且参与延迟性呕吐。能口服、 12 易通过血脑屏障的 NK 1 受体拮抗剂正研究用于抑郁、 化疗药物 引 起的呕吐等疾病， 阿瑞吡坦 aprepitant 是第一个批准用 于治疗化疗药物引起呕吐的 NK 1 受体拮抗剂。 5. 止吐药的应用 由于引起恶心、 呕吐的疾病很多， 恶心、 呕吐只是疾病的病症之一，因此，在未明确病因之前不应盲目应用作用与呕吐中枢的强镇吐药物，否则会贻误病情。只有在明确导致呕吐的病因之后，在积极治疗病因的根底上， 进展必要的对 症治疗。 5.1 胃肠道疾病 食管、胃、十二指肠直至空肠、 回肠、结肠及直肠在内 的任何部位病变都可能引起恶心、呕吐的病症，其中以食管 狭窄、 食管癌、 贲门失缓和、 贲门癌、 胃窦部嗜酸性肉芽肿、 胃窦部巨大溃疡或癌肿、十二指肠溃疡或郁积症、多种原因 导致的小肠与大肠梗阻或急性胃、小肠或大肠的炎症性病变 为最常见的原因。因消化道良性或恶性病变造成的狭窄或梗 阻所致的呕吐，药物治疗是无效的，只有经过扩张、置入支 架或手术治疗解除狭窄或梗阻后，呕吐病症才会消失。胃肠 道急性炎症性病变引起的呕吐，应积极选用抗生素并纠正电 解质紊乱及补充维生素；胃肠动力障碍引起的恶心与呕吐则 13 应用多潘立酮、莫沙必利等促胃肠动力剂；如果呕吐是由胃 肠道痉挛所致，则可应用东莨菪碱等抗胆碱能药物。 5.2 肝脏、 胆道及胰腺疾病 导致恶心、呕吐的常见病因之一。恶心、呕吐是急性病 毒性肝炎的早期病症， 常与食欲减退、厌油腻食物及上腹部 饱胀同时出现，随着护肝治疗及适当的休息后，恶心与呕吐 可逐渐消失。呕吐也是胆道梗阻或绞痛常伴随的病症，只有 当胆道梗阻或炎症消除后呕吐才会消失；急性胰腺炎时常伴 有恶心与呕吐的病症， 只有随着采用胃肠减压，减少胰液与 胰酶的分泌等措施后，呕吐才会逐渐缓解或终止。 5.3 中枢神经系统病变 包括各种原因所致的脑炎、 脑膜炎、脑肿瘤、脑寄生虫 病、脑血管病及颅脑外伤等病变，均可引起颅内压增高而导 致恶心、呕吐。治疗的重要措施之一是应用降低颅内高压、 减轻脑细胞水肿的药物治疗， 脱水治疗后， 不仅可改善呕吐 的病症，更重要的是起到了保护或恢复脑细胞功能的作用。 5.4 药物所致的呕吐 多种药物有引起恶心、 呕吐的不良反应。一般而言，只 要立即停顿应用引起呕吐的药物，呕吐病症就会减轻直至消 失，因此，不需要应用镇吐类药物。目前， 临床上对*些恶 14 性肿瘤或血液系统的恶性疾病如白血病、恶性淋巴瘤、多 发性骨髓瘤、恶性组织细胞病等常采取联合化疗或放疗， 或对*些恶性肿瘤采用抗癌药物行介入治疗。 但无论在治疗 中或治疗后，均可引起较严重的胃肠道不良反响， 最突出的 表现是恶心与呕吐。常可应用镇吐药物进展治疗。常用的药 物有昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、阿扎司琼等。应用这 些作用强的镇吐药物之后，也会产生中枢神经系统、心血管 系统或胃肠道的不良反响，故应严格控制药物的剂量和间隔 时间。 5.5 神经、 精神因素所致的呕吐 对此类因素导致的呕吐，心理治疗是关键。首先应消除 患者的心理障碍，其次可以配合药物治疗，常用的药物是镇 静药物与胃肠促动力剂，重者可采用多塞平或氟西汀等抗抑 郁药物治疗。禁忌应用昂丹司琼等作用强烈的镇吐药。 下面，重点介绍手术后恶心呕吐的防治和化疗后恶心呕 吐的防治。 6. 手术后恶心呕吐的防治 术后恶心呕吐 postoperative nausea and vomiting ， PONV 是为手术期的重要问题，PONV 可以导致患者程度不等的不适，严重的 PONV 可导致伤口裂开切口疝形成， 吸入性肺炎， 水电解质紊乱，使口服药物、食物或液体不能进展，影响患者的术后恢复， 延长其住院时间。 PONV 的发生率占全部住院手术患者的 20%37%， 大手术发生率 35%50%， 近年来虽然采取了很多预防措施， 全身麻醉后仍高达 20%30%。PONV 主要发生在术后 2448 小时内，但也可能持续达 5 天之久。 6.1 影响 PONV 发生率的因素 6.1.1 患者因素 女性发生率高； 非吸烟者较吸烟者发生率高； 有 PONV 史和晕动病史者发生率高； 年龄3 岁以上发病率增高， 1114 岁到达顶峰； 成年人高于老年人 。 其他，如焦虑、肥胖等都可使发生率增大。 6.1.2 麻醉因素 使用吸入麻醉药， 术中或术后使用阿片类镇痛药是麻醉导致术后恶心、呕吐的主要因素。使用硫喷妥钠、 依托醚酯或氯胺酮也增高 PONV 的发生率。 术中使用抗胆碱药物、丙泊酚和*些非药物方法容量充足，术中给氧则可减低 PONV 发生率。各种麻醉方法所致 PONV 的发生率也不同。在排除低血压和平面阻滞的前提下，椎管内麻醉后 PONV 发生率为 13%42%， 全麻后 PONV 发生率因手术类型不同而不同。神经阻滞麻醉后 PONV 发生率相对较低。 6.1.3 手术因素 手术时间长90200 分钟增加 10%46%， *些手术类型腹腔镜手术、 胃肠道手术、 神经外科手术、眼科斜视矫形手术、妇产科手术和头面部整形手术PONV 发生率较高。 综上所述， 其中女性、 使用阿片类药物、 非吸烟者、 有PONV 史或晕动病史是发生手术后呕吐的四种主要危险因素。 6.2 PONV 的防治 在手术前， 麻醉医生应对患者存在的与 PONV 发生有关的危险因素进展评估， 以明确其 PONV 危险分级。 然后根据患者的 PONV 危险分级，采取相应的措施预防 PONV 发生。 1 如果对低度的 PONV 患者也采取常规防止吐治疗，可能使患者出现不必要的潜在的不良反响。大量的研究说明低度的 PONV 危险患者不能从预防性治疗中受益。 2 对中危以上患者应给予有效的预防。 尽可能降低PONV 的危险因素和触发因素， 如纠正脱水和电解质失常， 术后进食少量多餐，防止油炸食物，适当抬高头部等。可进展单一的止吐药物或联合用药。适当的预防可节省患者费用和减轻患者痛苦。 3在高危患者应联用 23 种不同种类的药物治疗，采用局部或区域阻滞麻醉， 防止全麻或全麻时防止吸入麻醉，采用丙泊酚全静脉麻醉，可减少 PONV 危险达 30%。 6.3 预防性止吐药的给药剂量和时机 1 抗胆碱药 东莨菪碱贴剂应在手术开场前 4 小时给予。 2 吩噻嗪类 氯丙嗪 5-10mg 或异丙嗪 12.525mg，在手术完毕时静脉给药可有效止吐。 3丁酰苯类 氟哌利多的防吐效果与昂丹司琼相当，使用小剂量0.6251.25mg 时， 无明显不良反响。 在手术完毕给予或与阿片类药物联合用于术后镇痛。 4 皮质类固醇类 地塞米松单次静脉给予成人最常用剂量是 810mg， 较小剂量 2.55mg 也证实有效。 给药时机为麻醉诱导前。 55-HT 受体拮抗剂 昂丹司琼的最正确剂量为 4mg， 格拉司琼常用剂量为 1mg， 托烷司琼最正确剂量为 2mg。 静脉给药均应在手术完毕前， 口服给予应在麻醉诱导前 1 小时。 多种高选择性 5-HT 3 受体拮抗剂预防治疗 PONV 的效果相似。 5-HT 3 受体拮抗剂、 糖皮质激素和氟哌利多是预防 PONV最有效且副作用小的药物， 甲氧氯普胺不能有效的防治 PONV。 没有一种药物或技术对所有患者都有 100%的效果， 多种药物组合疗效最高。 不同类型抗 PONV 药物合用， 作用相加而副作用通常不相加， 故联合用药优于单一药物。 5-HT 3 受体拮抗剂 18 联合地塞米松或氟哌利多是研究较多的联合用药方案，因地 塞米松较氟哌利多不良反响少， 使得 5-HT 3 受体拮抗剂联合地 塞米松应用更为广泛。 6.4 对未预防用药或预防用药无效的 PONV 病人的治疗 1如果病人没有预防用药，第一次出现 PONV 时，应 开场小剂量 5-HT 3 受体拮抗剂治疗。 5-HT 3 受体拮抗剂的治疗 剂量通常为预防剂量的 1/4， 昂丹司琼 1mg， 格拉司琼 0.1mg、 托烷司琼 0.5mg。 2异丙嗪预防和治疗 PONV 可能有效。 3对于已发生的 PONV，氟哌利多的治疗效果与昂丹 司琼一样。 4 如果预防性应用地塞米松不能防止 PONV，推荐用 小剂量 5-HT 3 受体拮抗剂治疗。 推荐重复应用地塞米松的间隔 时间不应少于 8 小时。 5如果预防性应用 5-HT 3 受体拮抗剂缺乏以防止 PONV， 在手术后 6 小时内不应使用 5-HT 3 受体拮抗剂治疗， 因为不会 带来任何好处。 同样， 5-HT 3 受体拮抗剂加地塞米松预防失败 者应使用其他类药物治疗，例如氟哌利多或异丙嗪。 6 如果在三联疗法预防后病人仍发生 PONV，则在用 药 6 小时内不应重复使用这三种药物， 而应换用其他止吐药。 19 7如果 PONV 在术后 6 小时以后发生，可考虑重复给 予 5-HT 3 受体拮抗剂和氟哌利多，剂量同前。 8 病人在麻醉后恢复室内发生 PONV 时，可考虑应用 丙泊酚治疗， 20mg 或根据需要增减。 小剂量丙泊酚的止吐效 果可能很短暂。 7. 化疗所致恶心呕吐的防治 临床上多种抗肿瘤治疗都可引起恶心呕吐， 其中以化疗引起的最为常见和较为严重。恶心呕吐对患者的情感、社会和体力功能都会产生明显的负面影响，降低患者的生活质量和对于治疗的依从性， 并可能造成代谢紊乱、 营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。 因此， 合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为肿瘤治疗的顺利进展提供保障。 7.1 化疗所致恶心呕吐的病理生理 呕吐中 枢和化学感受器触发区 chemoreceptor trigger zone ， CTZ 可能是产生恶心和呕吐的中枢机制。 除 CTZ 的传入信号之外， 化疗药物刺激胃和近段小肠粘膜， 肠嗜铬细胞释放神经递质刺激肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维， 将信号传入到脑干直接刺激呕吐中枢的神经核， 或间接通过 CTZ 启动呕吐反射。来自中枢神经系统的直接刺激时，前庭系统的传入信号也可以诱导呕吐。神经递质及其受体在呕吐形成中也发挥着重要作用。 化疗所致恶心呕吐 Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting ， CINV 关系最密切的神经递质为 5 羟色胺5-HT、P 物质和大麻素，其他还包括多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。 近年来认为 5-HT 是在 CINV ，特别是急性呕吐中发挥重要作用的递质，在迷走神经传入纤维、 CTZ 及孤束核中均有多种5-HT 受体。 P 物质属于激肽家族的调节多肽，能够结合神经激肽NK 受体， 在急性和延迟性呕吐中产生重要作用。 不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差异。例如顺铂化疗后 812h 的 CINV 主要由 5-HT 起介导作用，延迟性 CINV 则以 P 物质起主导作用。化疗导致的细胞损伤以及炎症因子的释放， 在延迟性 CINV 中也起到重要的作用，故临床上常利用糖皮质激素的强大抗炎效应来防治延迟性CINV。 恶心的机制可能与呕吐不完全一样， 可能有不同的神经通路，但确切的机制仍不清楚。临床上对于化疗所致恶心和呕吐常通常同时进展防治。 7.2 恶心呕吐的类型 按照发生时间， 化疗所致恶心呕吐CINV通常可以分 为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性 5 种类型。 1急性恶心呕吐：一般发生在给药数分钟至数小时，并在给药后 56 小时达顶峰，但多在 24 小时内缓解。 2延迟性恶心呕吐：多在化疗 24 小时之后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和阿霉素化疗时，可持续数天。 3 预期性恶心呕吐： 在前一次化疗时经历了难以控制的恶心呕吐之后， 在下一次化疗开场之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，主要由于精神、心理因素等引起。预期性恶心呕吐往往伴随焦虑、抑郁，与以往恶心呕吐控制不良有关， 发生率为 18%57%， 恶心比呕吐常见。 由于年轻患者往往比老年患者承受更强烈的化疗， 并且控制呕吐的能力较差，容易发生预期性恶心呕吐。 4爆发性呕吐： 即使进展了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进展挽救性治疗 。 5 难治性呕吐： 在以往的化疗周期中使用预防性和/ 或挽救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。 7.3 抗肿瘤药物的催吐性分级 抗肿瘤药物所致呕吐主要取决于所使用药物的催吐潜能。一般可将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微 4 个催吐风险等级，是指如不予以预防处理呕吐发生率分别为90%、 30%90%、 10%30%和10%。 多种抗肿瘤药物的合并使用时以及多周期化疗后，都可能增加恶心呕吐的发生率。 7.4 CINV 的其他相关因素 化疗药物、方案和患者自身状况均可影响 CINV 的发生。 化疗方案中化疗药物的自身催吐潜能在 CINV 中是最重要的因素； 每一种药物的剂量强度、 输注速度和给药途径等不同，其催吐潜能也不尽一样。 与 CINV 有关的患者自身因素， 包括性别、年龄、酒精摄入史、焦虑、体力状况、 晕动病、根底疾病以及既往化疗的呕吐控制等。其中既往化疗过程中恶心呕吐的控制是特别重要的因素，可能影响到当次化疗中发生预期性和延迟性呕吐。 与老年患者相比， 年轻患者发生恶心和呕吐的频率较高， 呕吐更难控制。有长期和大量酒精摄入每天 100g 的患者， 呕吐控制较为有效。 女性与男性相比，恶心呕吐的发生风险更高。在以上多种相关因素中，化疗类型、年龄较轻以及女性是发生 CINV 的独立风险因素。 7.5 CINV 的治疗原则 预防为主： 在肿瘤相关治疗开场前，应充分评估呕吐发生风险，制定个体化的呕吐防治方案。如在化疗前给予预防性的止吐治疗；在末剂化疗后，承受高度和中度催吐风险药 物进展化疗的患者，恶心、呕吐风险分别至少持续 3 天和 2天。因此在整个风险期，均需对呕吐予以防护。 止吐药的选择：应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药物的经历以及患者本身因素。 对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药。 联合应用假设干种止吐药能够更好地控制恶心和呕吐，特别是采用高度催吐化疗时。在预防和治疗呕吐的同时，还应该注意防止止吐药物的不良反响。良好的生活方式也能缓解恶心呕吐。例如少吃多餐，选择安康有益的食物，控制食量， 不吃冰冷或过热的食物等。应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素： 局部或者完全性肠梗阻； 前庭功能障碍； 脑转移；电解质紊乱；高钙血症，高血糖，低钠血症等；尿毒症；与阿片类药物联合使用； 肿瘤或者化疗，或者其他因素如糖尿病引起的胃轻瘫；心理因素：焦虑、预期性恶心/呕吐等。 7.6 CINV 的预防 1 高度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐： 推荐在化疗前采用三药方案， 包括单剂量 5-HT 3 受体拮抗剂、 地塞米松和NK 1 受体拮抗剂。 三药方案对于顺铂所致恶心呕吐的预防推荐为 1 级别，对于其他高度催吐方案均为 2A 级别。 2 中度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐： 推荐第 1 天采用 5-HT 3 受体拮抗剂联合地塞米松， 第 2 和第 3 天继续使用地塞米松。对于有较高催吐风险的中度催吐性化疗方案，推荐在地塞米松和5-HT3 受体拮抗剂的根底上加阿瑞匹坦。 3 低度催吐性化疗方案所致恶心和呕吐： 建议使用单一止吐药物例如地塞米松、5-HT 3 受体拮抗剂或多巴胺受体拮抗剂如甲氧氯普胺预防呕吐。 4 轻微催吐性化疗方案所致恶心和呕吐： 对于无恶心和呕吐史的患者，不必在化疗前常规给予止吐药物，尽管恶心和呕吐在该催吐水平药物治疗中并不常见，但如果患者发生呕吐， 后续化疗前仍建议给予高一个级别的止吐治疗方案。 5 多日 化疗所致恶心和呕吐： 5-HT 3 受体拮抗剂联合地塞米松是预防多日化疗所致 CINV 的标准治疗， 通常主张在化疗期间每日使用第一代 5-HT 3 受体拮抗剂， 地塞米松应连续使用至化疗完毕后 23 天。 对于高度催吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案，可以考虑参加阿瑞匹坦。 7.7 发生呕吐预防失败 后的挽救性治疗 1 重新评估药物催吐风险、 疾病状态、 并发症和治疗；注意各种非化疗相关性催吐原因，如脑转移、 电解质紊乱、肠梗阻、 肿瘤侵犯至肠道或其他胃肠道异常， 或其他合并症。重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。 2 针对催吐风险确定给予患者最正确治疗方案。 如果呕吐患者口服给药难以实现，可以经直肠或静脉给药；必要时选择多种药物联合治疗， 同时可以选择不同的方案或不同的途径。 3考虑在治疗方案中参加劳拉西泮或阿普唑仑。 4 考虑在治疗方案中参加奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代 5-HT 3 受体拮抗剂或者在治疗方案中参加一种多巴胺拮抗剂。 5 保证足够的液体供应， 维持水电解质平衡， 纠正酸碱失衡。 6 除 5-HT 3 受体拮抗剂外， 可选择其他药物辅助治疗，包括劳拉西泮、氟哌啶醇、奥氮平、东莨菪碱和异丙嗪等。 7.8 预期性恶心和呕吐的治疗 随着化疗次数的增加，预期性恶心呕吐发生率常有增加的趋势。预期性恶心呕吐一旦发生，治疗较为困难，所以最正确的治疗是预防其发生，预防途径是尽可能在每周期化疗中控制急性和迟发性恶心呕吐的发生。行为治疗，尤其是渐进式肌肉放松训练、系统脱敏疗法和催眠，可用于治疗预期性恶心和呕吐。 苯二氮 类可以降低预期性恶心和呕吐的发生，但其有效性随化疗的持续而倾向于下降。可用药物有阿普唑仑和劳拉西泮等。 26 8. 常用镇吐药物 8.1 抗胆碱药 东莨菪碱贴片 【商品名】可弥特 【适应症】预防晕动病伴发的恶心、呕吐。 【用法与用量】 1 在需要发挥抗晕动病作用前至少 4 小时， 将本品贴在一侧耳后没有头发的枯燥皮肤上。 2 成 人需 1 枚， 8-15 岁的儿童需半枚。 3 贴附贴剂后， 应以 肥皂和水彻底清洗双手。 4 除下贴剂时， 应以肥皂和水对 双手及用药部位进展彻底清洗， 以防止任何残留的东莨菪碱 直接接触到眼睛。 5如果贴剂发生移动， 则应弃去不用， 另换一枚新的贴剂贴在另一只耳后无毛发的皮区。 6 如果 治疗需要 3 天以上的时间， 应弃去第一枚贴剂， 另取一枚贴 在另一只耳后无毛发的皮区。 【不良反响】 最常见的不良反响是口干。 有时嗜睡， 一 过性眼调节障碍，视力模糊，以及扩曈等。 【禁忌症】 本品禁用于对东莨菪碱或其它颠茄生物碱类 或剂型或传输系统中其它成分过敏的患者， 禁用于 7 岁以下 儿童，禁用于青光眼患者。 27 【本卷须知】 1 因可能出现嗜睡、 定向障碍， 从事需 要保持头脑警觉职业， 如驾驶车辆或操作危险仪器，的患者 应慎用。2 常规冶疗量时可能出现应激的特异质反响。3 因东莨菪碱接触到眼睛时可能引起一过性的扩曈和视力模 糊，强烈建议患者在触摸过贴剂后立即用肥皂和水彻底清洗 双手。 4 应用于儿科患者时， 应由成人负责贴放贴剂。 5 由于会对中枢神经系统产生一定作用，老年人或代谢功能， 肝功能或肾功能损害者慎用。 6 幽门梗阻或膀胱颈梗阻者 慎用。7 特异质者慎用。 8 饮酒的患者使用本品可能 会对中枢神经系统产生一定影响。 8 对于妊娠妇女没有其 它充分且控制良好的研究资料可用。除了与剖腹产联合应用 以外，仅在可能的获益超过了对胎儿可能产生的风险时，才 能对妊娠妇女使用本品。9因为东莨菪碱可以进入乳汁， 哺乳期妇女应慎用本品。10本品对 8 岁以下儿童的平安 性及疗效还未明确。 儿童对颠茄生物碱类的副作用特别敏感。 7 岁以下儿童制止使用本品。 11 东莨菪碱应慎用于幽门 梗阻或膀胱颈梗阻的患者。止吐药物或抗毒蕈碱药物应慎用 于疑心有肠梗阻的患者。 由于 CNS 作用可能增加， 本品应慎 用于老年患者或将肝， 肾功能损害患者的剂量个体化。由于 东莨菪碱能使癫痫和精神病加重，因此本品应慎用与有癫痫 28 发作史和精神病史的患者。 【药物相互作用】 与其它具有 CNS 效应的药物， 如镇静 剂，催眠药物，或酒精，合用时，东莨菪碱应慎用。在与抗 组胺药物包括 Meclizine 美克洛嗪， 三环类抗郁药，以 及肌松药合用时，应非常小心。 【药物过量】 过量可能导致定向障碍，记忆力障碍，不 安， 幻觉或精神错乱。 如果出现此类病症， 应立即摘下贴剂。 如果此类病症较严重， 应给予适当的拟副交感药物进展治疗。 【规格】 每贴含东莨菪碱 1.5mg 8.2 抗组胺药 盐酸苯海拉明注射液 【商品名】无 【适应症】 主要用于： 急性重症过敏反响， 可减轻输血 或血浆所致的过敏反响；手术后药物引起的恶心呕吐；帕金 森病和锥体外系病症； 牙科局麻，当病人对常用的局麻药高 度过敏时， 1%苯海拉明液可作为牙科用局麻药； 其他过敏反 应病，不宜口服用药者。 【用法用量】 深部肌内注射， 一次 20mg， 一日 12 次。 【不良反响】 1 常见的有： 中枢神经抑制作用、 共济 29 失调、 恶心、 呕吐、 食欲不振等。 2 少见的有： 气急、 胸 闷、咳嗽、肌张力障碍等。有报道给药后可发生牙关紧闭并 伴喉痉挛。 3 偶可引起皮疹、 粒细胞减少、 贫血及心率紊 乱。 【禁忌】 重症肌无力， 闭角型青光眼、 前列腺肥大者禁 用。对本品及赋形剂过敏者禁用。新生儿、 早产儿禁用。本 品含苯甲醇，制止用于儿童肌肉注射。 【本卷须知】 1 幽门十二指肠梗阻、 消化性溃疡所致 幽门狭窄、膀胱颈狭窄、甲状腺功能亢进、 心血管病、高血 压以及下呼吸道感染包括哮喘 者不宜用本品。 2 对其 他乙醇胺类高度过敏者， 对本品也可能过敏。 3 应用本药 后防止驾驶车辆、 高空作业或操作机器。 4 肾功能衰竭时， 给药的间隔时间应延长。 5 本品的镇吐作用可给*些疾病 的诊断造成困难。 5 妊娠期使用本品， 有使婴儿腭裂、 腹股沟疝和泌尿 生殖器官畸形发生率增多的可能， 孕妇应慎用； 6 本品有 少量可从乳汁排出， 哺乳期妇女不宜使用。 7 儿童用药尚 不明确。8老年用药可发生反响迟钝、头晕等。 【药物相互作用】 1 本品可短暂影响巴比妥类药和磺 胺醋酰钠等的吸收。 2 和对氨基水杨酸钠同用可降低后者 30 血药浓度。3可增强中枢神经抑制药的作用。 【药物过量】 婴儿与儿童用药过量可致冲动、 幻觉、 抽 搐，甚至死亡；成人用药过量可致发热、震颤、呼吸困难、 低血压。挽救时务必使病人保持安静，特别是小儿应防止躁 动，必要时可静注地西泮安定控制抽搐。 低血压时可使 用血管收缩药，其他治疗包括给氧和静脉输液等支持疗法。 【规格】 1ml： 20mg 8.3 抗多巴胺药 盐酸氯丙嗪注射液 【商品名】无 【适应症】 1 对兴奋躁动、 幻觉妄想、 思维障碍及行 为紊乱等阳性病症有较好的疗效。用于精神分裂症、躁狂症 或其他精神病性障碍。 2 止呕， 各种原因所致的呕吐或顽 固性呃逆。 【用法用量】 用于精神分裂症或躁狂症，肌内注射：一 次 25-50mg， 一日 2 次， 待患者合作后改为口服。 静脉滴注： 从小剂量开场， 25-50mg 稀释于 500ml 葡萄