第二章项目建设的必要性和可行性

第二章项目建设的必要性和可行性第一节项目建设的重要性和必要性一、项目建设的重要性抗菌药物的耐药性问题被世界卫生组织认为是21世纪最大的公共卫生健康问题之一。细菌耐药性已成为全球性问题,突出表现在耐药的速度越来越快，耐药的程度越来越重，耐药的微生物越来越多，耐药的频率越来越高，耐药造成的后果越来越棘手，耐药造成的负担越来越不堪承受。如：20世纪80年代,合成喹诺酮类抗菌药物上市时,临床致病菌对这类新型抗菌药物十分敏感、耐药菌株几乎为零、但经过20多年的广泛使用,临床致病菌对这类合成抗菌药物的耐药率迅速上升。如大肠杆菌对喹诺酮类药物的耐药性已高达70,幽门杆菌的耐药率则升至82%。而美国FDA在2000年4月刚批准问市的“超级抗菌药”利奈唑胺(Linezolid),即在同年的5月12月巳有5例耐药报告，其速度之快令人惊呀。抗菌类药物和抗寄生虫类药物不仅在医药界被广泛滥用,在农业和畜牧业中,这类药物的使用亦十分广泛。现代养殖业的集约化生产模式，已经离不开兽药的使用。即使是美国、欧盟、日本等发大国家，养殖业的生产同样离不开兽药。以美国为例，1997年全年的销售额为36亿美元，其动物产品的产量为656.92亿磅，每生产一磅肉，需投入动物保健品（药物和疫苗）5.5美分（约合人民币0.45元）。兽药作为预防、治疗、诊断畜禽等动物疾病的物质，是一种特殊的商品，既要保障动物疾病得到有效的治疗，又要保障对动物和人的安全。现代兽药安全的概念，已扩展到包括兽药对使用的靶动物的安全；对生产、使用兽药的人的安全；对动物源性食品的消费者的安全；以及对环境的安全。从食品生产链来讲，兽药行业与养殖业产品的安全有着密切的联系。随着养殖业的发展，兽药用于动物一般都是群体用药，一旦使用不当，即造成动物源食品的兽药残留，给消费者的健康带来威胁，相当于无论健康人还是病人都在摄入药物。从生态环境来讲，大量的使用兽药，兽药从动物排泄物排出动物体外进入到环境，给局部（动物养殖场周围）甚至大面积（通过施肥、特别是水产用药）环境带来污染问题。快速产生的耐药性，使兽医临床不断使用新的人用抗生素和抗菌药，以达到控制动物疾病的目的。广泛大剂量使用抗菌药物的后果是产生更多更强的耐药性，对人类的防病治病带来很大的危害，也给食品安全带来很大的隐患。因此对兽药、畜牧行业进行耐药性评估非常重要。、目前国内外概况目前，国内外畜牧业使用的药物多为抗生素也包括了沙星类。丹麦每年用于畜牧的沙星药品为500公斤，其牲畜存栏数为中国的1/10，所以按同等用量，中国用于畜牧业的沙星应为5吨。但实际情况是：根据已掌握的数字，中国每年用于畜牧业的抗生素为6000吨，其中约500吨至1000吨为沙星类。美国在这方面使用的抗生素比中国多一些，约为1万吨，但其畜牧业规模应该比中国大许多。因此中国抗菌药物的使用量远远高出国际上的水平。我国兽药行业发展走过了从无到有，从小到大的过程，现已进入到一个新的发展阶段。从原料药品种的开发上，我国也已经开发并批准了4种属于一类的新兽药（甲苯噻唑、乙酰甲喹、海南霉素、喹烯酮），为养殖业的发展作出了巨大的贡献，但是，发展过程中也存在许多问题，如兽药的残留、耐药性、毒副作用等问题一直都有发生。前些年发生多起喹乙醇引起鸡中毒死亡的事件，有的地方还发生用喂过药的动物粪便作为肥料给果树施肥后，使果树不结果的现象，这些事件给农牧业带来了巨大的损失。目前许多抗生素已经被广泛用于动物的疾病治疗,部分抗生素还被作为药物性饲料添加剂使用，长期低剂量使用,作用是防止疾病，并促进牲畜生长。研究表明，在低剂量的抗生素环境中，病菌耐药性的上升速度反而更快。而当人类食用了这些含有抗生素残留物的动物源性食品，也会致使体内病菌耐药性上升。我国从1982年实施兽药管理条列以来，一直未对药物监测给予重视，所有的审批过的药品在临床上对动物是否安全、有效，没有数据可查，也没有对微生物的耐药性进行过监测调查。三、立项意义1、项目的实施将对兽医临床合理使用抗菌药物起指导作用。细菌耐药性的传播与分布是复杂的，受多种因素的影响和制约。由于耐药性发展的多因素性，耐药的基因物质和耐药表型会随国家、地区、城市和社区的不同而不同。病原菌的分离、鉴定和耐药谱型的确定需要时间，兽医在确定临床用药方案时，并非总能及时得到可靠的实验结果。况且，有时病原菌的分离、鉴定和耐药谱型的确定也很难保证成功，这将直接影响用药效果。因此，细菌耐药性监测在很多方面将满足临床兽医对细菌耐药性信息的需求。2、项目的实施可控制耐药菌株耐药性继续发展的速度，为人类的生命安全作出必要的警示。耐药性病菌一旦出现，往往会在广大动物和人群中进行传播，致使影响范围不断扩大。而且，一旦耐药病菌出现，就几乎不可能消灭。如果要消除已有的耐青霉素、沙星的病菌，需要人类彻底不再使用这两种药物，而且时间长达100年。所以，控制其上升趋势是目前的当务之急，也几乎是惟一可做的事情。3、耐药性检测是长期的不间断的社会公益性事业。耐药性的复杂性和难预知性的现状与持续不断地开展监测活动并不矛盾；不能简单地将一个地区的细菌耐药性情况推断到另一地区，因此各个地区的监测工作不容忽视。虽然有时某些细菌的耐药性已经较稳定，但发生变化的现象也时有发生，这也体现了监测工作的长期性和不可间断性，同时监测数据具有社会共享性。细菌耐药性监测工作是系统收集、整体分析和全面评价并向社会公众发布、解释监测数据的社会公益性事业。随着经济贸易的全球化，细菌耐药菌株也在国际间开始传播，从而导致了细菌对抗生素耐药现象的全球化。加强细菌耐药性监测，尤其是全球性的细菌耐药性监测意义重大。第二节项目建设的可行性一、领导重视，政策保障今年的中央1号文件中共中央国务院关于进一步加强农村工作提高农业综合生产能力若干政策的意见明确提出：“加强农业发展的综合配套体系建设”，搞好“动植物保护体系、农产品质量安全体系等”七大体系的建设，要求抓紧制定建设规划，加强政策引导，明确职责分工，多渠道增加投入，加快建设步伐，是当前加强农业的一项十分重要而紧迫的任务。由于我国兽药耐药性监测工作尚未起步，基础薄弱，需要从各方面加大支持力度。目前我国政府和农业部已强调：1、建立稳定的投入机制，加大中央及地方各级政府的投入力度。耐药性监测体系属于公益性、基础性建设，资金需求量大，需要国家予以重点支持。2、建立和完善补贴、补偿机制，促进体系高效运转和功能充分发挥。同时，上海市畜牧办公室也非常重视兽药耐药性监测体系建设项目，将成立项目领导小组，由市畜牧办领导任组长，下设项目管理小组，由所长任办公室主任，并配备专门人员负责项目的管理和建设，从机构和人员上保证项目的顺利实现。在兽药耐药性监测体系建设项目的实施和建设中，根据国家对项目实施、运行的要求，将遵循以下原则:1、系统构建，分步实施。根据目前的实际状况，首先构建起兽药耐药性监测体系的框架，以后逐步充实和完善兽药耐药性的监测体系。2、整合资源，盘活存量。充分利用我所已有的实验室、技术人员、仪器设备各类资源和工作基础，加大机构、队伍、资金、项目的整合力度，积极争取增量投入，充实体系建设内容，建立协调运作机制，避免重复建设，促进资源重组和优化配置。3、强化功能，推动改革。本着“少花钱、多办事，重管理、求实效”的原则，提高项目建设质量，提高资金投入效益，克服建设中重建设、轻管理的倾向，实现运行效益最大化。以兽药耐药性监测体系的建设推动管理体制和运行机制改革，按照精简、统一、效能的原则，积极探索提高体系运转效能和支撑能力的新方法、新途径，合理调整职能，理顺相互关系，提高运行效率。二、已有良好的工作基础上海市兽药饲料监察所长期从事兽药质量检测兽药残留监控工作，具有完善的质量保证体系、完备的专业技术人员和先进的仪器设备，基本具备项目实施所要求的条件。1、完善的质量保证体系上海市兽药饲料监察所于1996年通过了上海市技术监督局的“计量认证”，1997年又通过农业部的“省所资格认证”，是国内较早通过“计量认证”和“省所资格认证”的省所之一。我所依据国际标准ISOIEC导则25检测和校准实验室能力的通用要求，确定了我所的质量方针和质量目标，编制了质量体系文件，明确了各部门的职责，规定了种类活动的工作程序，建立了内部质量审核和体系评审制度，完善了保证校准和检测结果准确的监督检查机制，制定了全员培训计划，同时对检测设备、检测方法、环境监控、样品管理等环节均作出了严格的规定，从而建立起符合国际惯例的质量保证体系，并能持续有效地运行。在由中国兽医药品监察所组织的抗生素检测比对试验中，我所成绩优秀；每年参加“国家残留监控计划”的检测任务和实验比对，都较好地完成了工作。2、完备的专业技术队伍我所自1985年建所以来，通过技术人员的引进及国内、国外的培训，已建立起一支较高素质的兽药质量及残留检测队伍。专业结构合理，技术人员所学专业有：微生物学、药学、药物分析、生物化学、预防兽医学等，且目前已开展了细菌学的鉴定和荧光定量PCR的检测技术等工作，对顺利开展细菌耐药性的监测工作能有所帮助；技术职称结构也较合理，从研究员到技术员，各级技术职称都有，形成了我所的技术骨干。我所历年来完成了多个农业部和上海市的科研项目，参与了中国兽药典制修订及兽药残留检测方法的地方标准制定工作，具有较强的科研能力。3、先进的仪器设备我所历年来通过国家资金投入，已先后投资了1000多万元人民币的仪器设备，目前已改造的实验室面积有800平米（包括无菌室、效价室），尚有300多平米的实验室未改造。仪器设备235台、套，其中包括：液相色谱-质谱联用仪（LC-MS）、气相色谱质谱联用仪（GC-MS）、荧光定量PCR仪、快速药物筛选仪、多功能抗生素残留检测仪、高效液相色谱仪（HPLC）、气相色谱仪（GC）、傅里叶红外光谱仪、荧光分光光度计、原子吸收光谱仪、紫外分光光度仪、溶出仪等，具备兽药和兽药残留检测所需基本的大、中型设备，（一）、耐药性的研究进展1940年，青霉素刚开始投入临床时的药敏实验显示，所有金黄色葡萄球菌（简称“金葡菌”）均对其敏感。1942年，Ramel-kamp和Maxon报道出现对青霉素耐药的金葡菌，其实际出现时间应为1941年。1944年，Kirby从7株耐青霉素金葡菌中提取出青霉素酶。随着青霉素的广泛使用，金葡菌的耐药性迅速增加，当时主要通过质粒介导的诱导性A类快内酰胺酶水解青霉素。为解决这一问题，1961年甲氧西林（methicillin）问世并投入临床使用，不久之后报告出现耐甲氧西林金葡菌（MRSA）。后来研发的万古霉素对MRSA一直相当敏感，但在20世纪90年代末期，又有对万古霉素敏感性降低的金葡菌的报告，2002年以来美国已先后报道3株对万古霉素完全耐药的金葡菌。20世纪50年代中期，革兰阴性菌和葡萄球菌出现耐药性开始引起人们的注意。1957年发现并开始研究卡那霉素对耐药菌的效果，并于1958年将其应用于临床。1959年Rolinson博士发酵生产6-APA成功，于是开始研究开发抗青霉素酶（快内酰胺酶）和对耐药菌有效的半合成青霉素。为满足临床需要，广谱青霉素及头孢菌素的开发与应用发展迅速，但细菌的耐药性也进一步发展。人们发现，抗菌药物时代以前的质粒不带耐药基因，而当前的质粒携带耐药基因，传播耐药性。1963年，科研人员在雅典从一株大肠杆菌中首次分离出TEM-1型快内酰胺酶，随后发现携带TEM-1基因的转座子在全球内各菌株中广泛传播；1973年发现染色体介导的C型酶(AmpC),1983年发现超广谱快内酰胺酶(ESBL),这两种酶能水解三代头抱菌素。少数细菌可产生金属酶，对快内酰胺类抗菌药物具有极强的破坏力。现在，革兰阴性菌已成为医院感染的主要病原菌。同样，对其他抗菌药物，细菌也不断表现出新的耐药性。目前除已出现对万古霉素敏感性降低的金葡菌外，多重耐药的革兰阴性杆菌特别是肠杆菌、结核杆菌迅速增加。同时由于一些抗菌药物被作为动物促生产剂在动物饲料中作为添加剂，使细菌耐药性问题变得更加复杂，如美国用尚未上市的新抗菌药“奎奴普丁/达福普丁”对临床分离细菌做药敏实验，发现部分细菌已对其产生耐药性，其原因可能与饲料添加剂中含类似成分有关；再如临床应用时间并不长的喹诺酮类药物，在国内由于广泛使用，目前细菌对其耐药性已十分严重。1998年，StuartBLevy在新英格兰医学杂志上发表题为多重耐药一个时代的标志的文章，认为：(1)抗菌药物只要使用了足够时间，就会出现细菌耐药性，如使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌、氟喹诺酮使用10年后出现了肠杆菌耐药；(2)耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，耐药也从低度耐药向中度、高度耐药转化；（3）对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药；（4）细菌耐药性的消亡很慢；（5）使用抗菌药物治疗后，患者容易携带耐药菌。遗传机制确定了细菌耐药性的生化机制。细菌耐药的生化机制主要有：（1）抗菌药物作用靶位的改变；（2）抗菌药物被细菌产生的酶灭活；（3）细菌细胞膜通透性的改变，使抗菌药物不能进入细菌细胞或被细菌细胞膜的药物泵排出细胞；（4）形成细菌生物被膜，为细菌躲避抗菌药物作用提供场所；（5）以上几种机制的结合。细菌耐药性既可在细菌间传播，也可通过人或环境进行传播。