湘南学院医学免疫学笔记

. . . . 第一章 免疫学概论第一节 医学免疫学简介医学免疫学 是研究人体免疫系统结构和功能的科学，其说明免疫系统识别抗原发生免疫应答与其去除抗原的规律，并探讨免疫功能异常所致病理过程和疾病的机制一、 免疫系统的根本功能免疫 是免疫系统抵御抗原异物的侵入，识别“自己和“非己的抗原，对“自己的抗原形成天然免疫耐受，对“非己抗原进展排除，维持机体环境平衡和稳定的生理功能机体的免疫功能概括为：免疫防御免疫监视免疫自身稳定免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞、免疫分子二、免疫应答的种类与其特点免疫应答 是指免疫系统识别和去除抗原的整个过程。分为固有免疫和适应性免疫固有免疫 是生物长期进化中逐步形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线，可通过模式识别受体识别病原微生物表达的称为病原体相关模式分子的结构适应性免疫 分为三个阶段识别阶段活化增殖阶段效应阶段 三个主要特点特异性 耐受性 记忆性三、免疫性疾病免疫防御 超敏反响；免疫缺陷病 免疫监视 肿瘤；持续病毒感染 免疫自身稳定自身免疫病免疫系统免疫器官中枢胸腺骨髓外周淋巴结脾脏粘膜相关淋巴组织免疫细胞造血干细胞淋巴细胞抗原提呈细胞其他免疫细胞免疫分子抗体补体细胞因子MHC分子、CD分子四、免疫学的应用 免疫诊断；免疫预防；免疫治疗第二节 免疫学开展简史经验免疫学时期，科学免疫学时期，现代免疫学时期第二章 免疫器官和组织第一节 中枢免疫器官和组织中枢免疫器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所一、骨髓 是各种血细胞和免疫细胞发生与成熟的场所骨髓的结构与造血微环境骨髓分为红骨髓、黄骨髓，红骨髓由造血组织和血窦组成，造血组织由造血细胞和基质细胞组织。由基质细胞与其分泌的多种细胞因子与细胞外基质构成了血细胞赖以分化的环境，称造血诱导微环境HIM骨髓的功能各类血细胞和免疫细胞发生的场所 B细胞分化成熟的场所 体液免疫应答发生的场所 再次体液免疫应答的主要部位造血干细胞与免疫细胞的生产造血干细胞的起源早期的多能造血干细胞具有自我更新和分化两种重要的潜能，赋予机体在整个生命过程中始终保持造血能力造血干细胞的外表标志CD34 1-4%骨髓细胞表达，成熟血细胞不表达CD117c-kit是干细胞因子的受体，是原癌基因c-kit的编码产物Kit。CD117+约占骨髓细胞1-4%，其中50-70%表达CD34。CD117是多能造血干细胞的重要标志Lin-细胞 主要为早期造血干细胞造血干细胞的分化与免疫细胞的生成 DC即可来源于髓样系干细胞，又可来源于淋巴样系干细胞二、 胸腺 是T细胞分化、发育、成熟的场所胸腺的结构皮质 分为浅皮质区、深皮质区。皮质含未成熟T细胞、胸腺上皮细胞、巨噬细胞、DC髓质 髓质含大量胸腺上皮细胞、疏散分布的较成熟的胸腺细胞、巨噬细胞、DC，常见哈氏小体胸腺小体胸腺微环境 胸腺上皮细胞是胸腺微环境的重要组分，这些细胞以两种方式参与胸腺细胞的分化，分泌细胞因子和胸腺肽类分子、细胞-细胞间相互接触；细胞外基质也是胸腺微环境的重要组成局部，可促进上皮细胞与胸腺细胞接触，并促进胸腺细胞在胸腺移行和成熟胸腺的功能T细胞分化、成熟的场所免疫调节自身耐受的建立与维持第二节 外周免疫器官和组织外周免疫器官 是成熟淋巴细胞定居的场所，也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激启动初次免疫应答的主要部位一、淋巴结淋巴结的结构皮质区 分为浅皮质区BC定居，为非胸腺依赖区、深皮质区又称副皮质区，TC定居，为胸腺依赖区，副皮质区有许多由皮细胞组织的毛细血管后微静脉，也称高皮微静脉，在淋巴细胞再循环中起主要作用，随血流来的淋巴细胞由此部位进入淋巴结髓质区淋巴结的功能TB细胞定居的场所 免疫应答发生的场所 参与淋巴细胞再循环 过滤作用过滤淋巴液二、脾 人体最大的外周免疫器官脾的结构红髓 白髓脾的功能TB细胞定居的场所 免疫应答发生的场所 合成某些生物活性物质 过滤作用过滤血液三、粘膜相关淋巴组织MALT 主要指呼吸道、胃肠道与泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以与某些带有生发中心的器官化的淋巴组织MALT的组成 肠、鼻、支气管相关淋巴组织肠相关淋巴组织 包括派氏集合淋巴结、淋巴小结、上皮间淋巴细胞、固有层中弥散分布的淋巴细胞等，主要作用是 低于侵入肠道的病原微生物感染M细胞 在肠集合淋巴小结处，局部肠粘膜向肠腔呈圆顶状隆起，此部位无绒毛和小肠腺，在派氏集合淋巴小结含有散在的M细胞，是一种特化的抗原转运细胞，可摄取肠腔抗原性异物，并转运给凹腔的巨噬细胞、DC，再由它们将抗原提呈给淋巴细胞上皮淋巴细胞IEL存在于小肠黏膜上皮的一类独特的细胞群，在免疫监视和细胞介导的黏膜免疫中具有重要作用。两种不同的细胞来源40%为胸腺依赖性，由+T细胞组成 60%为胸腺非依赖性，由+T细胞组成鼻相关淋巴组织 包括咽、腭、舌扁桃体与鼻后部其他LT，共同构成韦氏环，抵御经空气传播的病原微生物感染支气管相关淋巴组织 主要分布于各肺叶的支气管上皮下，主要为B细胞MALT的功能与其特点参与黏膜局部免疫应答 B细胞产生分泌型IgA第三节 淋巴细胞归巢与再循环成熟淋巴细胞离开中枢免疫器官后，经血液循环趋向性迁移，并定居于外周免疫器官或组织的特定区域，称淋巴细胞归巢。 淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程称为淋巴细胞再循环一、淋巴细胞归巢 分子根底：淋巴细胞外表的归巢受体、与皮细胞外表相应粘附分子血管地址素的相互作用二、淋巴细胞再循环与其生物学意义淋巴细胞再循环有多条通路 淋巴结脾脏其他组织淋巴细胞再循环的生物学意义 参与者主要是T细胞使体淋巴细胞在外周免疫器官和组织分布的更趋合理 淋巴细胞可不断从循环池中得到新的淋巴细胞得到补充增加了抗原和APC接触的机会 使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机整体，并将免疫信息传递给全身各处的淋巴细胞和其他免疫细胞第三章 抗原抗原 是指能与T细胞、B淋巴细胞的TCR或BCR结合，促使其增殖、分化，产生抗体或致敏淋巴细胞，并与之结合，进而发挥免疫效应的物质 有两个重要特性：免疫原性、抗原性免疫原性：抗原刺激机体产生免疫应答，诱导产生抗体或致敏淋巴细胞的能力抗原性：即抗原与其所诱导产生的抗体或致敏淋巴细胞特异性相结合的能力仅具有抗原性的物质，称为不完全抗原 或半抗原。能诱导变态反响的抗原又称变应原，可诱导机体产生免疫耐受的抗原又称耐受原第一节 抗原的异物性和特异性抗原免疫原性的本质是异物性一、异物性化学结构与宿主本身成分相异，或机体未成熟免疫细胞未接触的物质分类：异种物质；同种异体物质；自身物质自身成分因感染外伤等结构改变；自身隔离成分二、特异性 指抗原刺激机体产生免疫应答与其与应答产物发生反响所显示的专一性结构根底：抗原分子中的抗原表位抗原表位的概念 抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，是与BCR、TCR或抗体特异性结合的根本结构单位抗原分子上能与抗体分子结合的抗原表位的总数称为抗原结合价T细胞表位B细胞表位识别表位受体TCRBCRMHC分子参与必需无需表位性质主要为线性短肽天然多肽、多糖、脂多糖、有机化合物表位类型线性表位构象表位或线性表位表位位置抗原分子任意部位抗原分子外表抗原表位的类型顺序表位、构象表位影响抗原特异性的因素抗原表位的性质、数目位置、空间构象表位-载体作用半抗原完全抗原在免疫应答中，B细胞识别半抗原，并提呈载体中的抗原表位给CD4+T细胞，Th细胞识别载体表位，这样载体可把特异T细胞和B细胞连接起来，T细胞才能激活B细胞共同抗原表位与交叉反响不同抗原之间含有一样或相似的抗原表位，称为共同抗原表位抗体或致敏淋巴细胞对具有一样或相似表位的不同抗原的反响，称为交叉反响第二节 影响抗原诱导免疫应答的因素一、抗原分子的理化性质化学性质 分子量大小 结构的复杂性 分子构象 易接近性 物理状态二、宿主方面的因素遗传因素 年龄、性别与健康状态三、抗原进入机体的方式 抗原进入机体的数量、途径、次数、两次免疫的时间以与免疫佐剂的应用和佐剂类型等影响程度：口服静脉注射腹腔注射皮下注射皮注射第三节 抗原的种类胸腺依赖性抗原胸腺非依赖性抗原组成B、T细胞表位重复B细胞表位T细胞辅助必需无需免疫应答类型体液、细胞免疫体液免疫抗体类型多种IgM免疫记忆有无化学组分蛋白质多糖一、根据诱生抗体时是否需要Th细胞参与分类TI-1Ag具有B细胞多克隆激活作用，成熟或未成熟B细胞均可对其产生应答TI-2Ag外表含多个重复B表位，仅能刺激成熟B细胞二、根据抗原与机体的亲缘关系分类异嗜性抗原 与种属无关，存在于人、动物、微生物之间共同的抗原 易交叉反响肾小球肾炎、心肌炎异种抗原 来自于另一物种的抗原同种异型抗原 同一种属不同个体间的抗原 人类常见：血型抗原，组织相容性抗原自身抗原 可诱导特异性免疫应答的自身成分隐蔽的自身抗原修饰的自身抗原自身免疫病时正常的自身成分独特型抗原TCR、BCR、Ig的V区所具有的独特的氨基酸顺序和空间构型，可诱导自体产生相应的特异性抗体，这些独特的氨基酸序列所组成的抗原表位称为独特型三、 根据抗原是否在APC细胞合成分类源性抗原MHCCD8+T细胞 指在APC新合成的抗原杀伤，病毒、肿瘤外源性抗原APC外表的MHCCD4+T细胞 指来源于APC外的抗原不杀伤，巨噬细胞分泌C因子第四节 非特异性免疫刺激剂一、超抗原只需极低浓度，即可激活2-20%T细胞克隆，产生极强的免疫应答，实际为多克隆激活剂，有源性和外源性之分二、佐剂 预先与抗原同时注入人体，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质，有完全佐剂和不完全佐剂之分分类：生物性佐剂、无机物、人工合成的、矿物油、新佐剂三、丝裂原与淋巴细胞外表的相应受体相结合，刺激静止淋巴细胞转化为淋巴母细胞和有丝分裂，激活某一类淋巴细胞的全部克隆，也被认为是一种非特异性的淋巴细胞多克隆激活剂第四章 免疫球蛋白抗体 是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞承受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白，主要存在于血清等体液中，通过与相应抗原特异性结合发挥体液免疫功能具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白称为免疫球蛋白，有分泌型和膜型之分分泌型主要存在于血液与组织液中，具有抗体的各种功能； 膜型构成B细胞膜上的抗原受体第一节 免疫球蛋白的结构一、免疫球蛋白的根本结构重链和轻链重链 分为五类或五个同种型 IgM、IgD、IgG、IgA、IgE，相应重链为链轻链 分为两型 ，相应轻链为链可变区和恒定区轻链和重近N端氨基酸序列变化较大的区域，为可变区，靠近C端氨基酸序列相对稳定的区域，为恒定区可变区 VH和VL各有3个区域的氨基酸组成和排列顺序高度可变，称为高变区HVR 或互补决定区CDRVH和VL的3个CDR共同组成Ig的抗原结合部位，决定着抗体的特异性，负责识别与结合抗原，从而发挥免疫效应V区中，CDR之外区域的氨基酸和排列顺序相对不易变化，称为骨架区FR恒定区同一种属的个体，针对不同抗原的同一类别的Ig，V区不同，C区恒定，免疫原性一样针对不同抗原的人IgG，V区不同，C区一样铰链区 位于CH1和CH2之间，含有丰富的脯氨酸，易伸展弯曲，能改变两个结合抗原的Y形臂之间的距离，有利于两臂同时结合两个抗原表位结构域 Ig的两条重链和两条轻链都可折叠为数个球形结构域，每个结构域一般都具有其相应的功能轻链：VL、CL 重链：VH、CH1、CH2、CH3二、免疫球蛋白的其他成分J链 是一富含半胱氨酸的多肽链，由浆细胞合成，主要功能是将单体Ig分子连接为二聚体或多聚体IgA二聚体 IgM五聚体 IgGDE单体型，无J链分泌片 是分泌型IgA的辅助成分，由黏膜上皮细胞合成、分泌，并结合于IgA二聚体上，使其成为分泌型IgA，并一起被分泌到黏膜外表 功能：保护分泌型IgA铰链区免受蛋白水解酶降解的作用，并介导IgA二聚体从黏膜下转运到黏膜外表三、免疫球蛋白的水解片段木瓜蛋白酶水解片段 水解IgG的部位：铰链区二硫键连接的二条重链的近N端2个Fab，1个FcFab可结合抗原，不发生凝集、沉淀反响，Fc可形成结晶，是Ig与效应分子、细胞相互作用的部位胃蛋白酶水解片段 水解部位：铰链区二硫键所连接的两条重链的近C端1个Fab2，小片段pFc1个Fab2，可结合抗原，可发生凝集、沉淀反响，防止了Fc段抗原性可能引起的副作用第二节 免疫球蛋白的异质性一、免疫球蛋白的类型类 重链不同 亚类 重链的抗原性与二硫键数目、位置不同 型 轻链不同 亚型 轻链C区N端AA不同二、外源因素所致的异质性Ig的多样性含有多种不同抗原表位的抗原刺激机体免疫系统，导致免疫细胞的活化，产生多种不同特异性的抗体三、源因素所致的异质性Ig的血清型同种型 种属型标志，存在于C区同种异型 个体型标志，存在于C区独特型 存在于V区，是每个Ig分子所特有的抗原特异性标志第三节 免疫球蛋白的功能一、V区的功能识别并特异性结合抗原，CDR起决定性作用体作用：中和毒素、阻断病原入侵、去除病原微生物体外作用：发生抗原抗体结合反响，有利于抗原或抗体的检测和功能的判断二、C区的功能激活补体 IgG123、IgM与相应抗原结合后，构型改变，使CH2CH3结构域的补体结合点暴露，通过经典途径激活补体系统，产生效应功能结合Fc段受体IgGAE可通过Fc段与其外表具有相应受体的细胞结合，产生不同的生物学作用调理作用 抗体的Fc段与中性粒细胞、巨噬细胞上的Fc受体结合，增强吞噬细胞的吞噬作用抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用ADCC 指具有杀伤活性的细胞通过其外表表达的Fc受体识别包被于靶抗原上抗体的Fc段，直接杀伤靶细胞。NK细胞是介导ADCC的主要细胞介导I型超敏反响IgE为亲细胞抗体，可通过其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞外表的高亲和力受体结合，并使其致敏穿过胎盘和黏膜 在人类IgG是唯一能穿过胎盘的Ig；SIgA可以通过呼吸道、消化道的粘膜第四节 各类免疫球蛋白的特性与功能一、IgG在血清、细胞外液中含量最高，分4个亚类，亲和力高、分布广，是机体抗感染的“主力军IgG134可穿过胎盘屏障，在新生儿抗感染免疫中起重要作用；IgG123可通过经典途径激活补体，发挥调理作用、ADCC；IgG124可通过其Fc段与SPA结合，纯化抗体二、IgM单体IgM以膜结合型表达与BC外表，构成BCR；分泌型为五聚体，分子量大，称“巨球蛋白，主要存在于血液中更易激活补体，天然血型抗体为IgM，是个体发育过程中最早合成分泌的抗体，称“先头部队，脐带血IgM升高提示胎儿有宫感染。膜外表IgM是BC抗原受体的主要成分，只表达mIgM是未成熟B细胞的标志三、IgA血清型为单体，主要存在于血清中；分泌型为二聚体，由铰链连接，经上皮细胞分泌至外分泌液中，参与粘膜局部免疫，在局部抗感染中发挥重要作用，称“边防军，婴儿可从母体初乳中获得SIgA，为一重要的自然被动免疫四、IgD分为血清型、膜结合型。膜结合型IgD构成BCR，是BC分化成熟的标志五、IgE含量最少，主要由粘膜下淋巴组织中的浆细胞分泌，与I型超敏反响、机体抗寄生虫免疫有关第五节 人工制备抗体一、多克隆抗体 含有对多种不同抗原表位的免疫球蛋白，为多克隆抗体二、单克隆抗体 和筛选和克隆化地杂交瘤细胞仅能合成与分泌抗单一抗原表位的特异性抗体，为单抗三、基因工程抗体第五章 补体系统第一节 补体概述补体系统包括30余种成分，广泛存在于血清、组织液、细胞膜外表，是一个具有精细调控机制的蛋白质反响系统。血浆中补体成分在被激活前无生物学活性补体系统的组成补体固有成分 补体调节蛋白 补体受体补体的命名经典、终末途径按其发现顺序命名；旁路途经成分分别称为BPHID因子有酶活性的补体分子，均在其上以横线表示；裂解片段后缀以英文小写字母补体的生物合成 90%血浆补体成分由肝脏组成第二节 补体激活经典途径激活物：Ag-Ab复合物IgG123、IgM 参与成分：C1-9 激活顺序：C1C4C2C3C5-C9旁路途径 又称替代激活途径，最早出现，是抵御微生物感染的非特异性防线激活物：病原体外表多糖 参与成分：MBL-MASP C4 C2 C3 C56789MBL途径又称凝集素途径 激活物：病原体外表甘露糖残基补体激活的共同终末过程第三节 补体系统的调节控制补体活化的启动补体活性片段发生自发性衰变血浆和细胞膜外表存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反响过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用第四节 补体的生物学意义补体的生物功能溶菌、溶解病毒和细胞的细胞毒作用 MAC溶解红细胞、血小板和有核细胞；参与宿主抗细菌、抗病毒防御机制调理作用 调节吞噬作用是机体抵御全身性细菌、真菌感染的主要机制之一免疫黏附 是机体去除循环免疫复合物的重要机制炎症介质作用C3a、C5a为过敏毒素，介导局部炎症反响 C5a对中性粒细胞等有强趋化作用补体的病理生理学意义机体抗感染防御的主要机制参与适应性免疫反响补体系统与血液中其他级联反响系统的相互作用第六章 细胞因子细胞因子 是有免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质，为生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以与刺激细胞活化、增殖和分化等功能第一节 细胞因子的共同特点多为小分子多肽 在较低浓度下既有生物学活性 通过结合细胞外表高亲和力受体发挥生物学效应 以自分泌、旁分泌或分泌形式发挥作用 具有多效性、重叠性、拮抗性或协同性第二节 细胞因子的分类白细胞介素 IL-2通过自分泌作用促进TC；IL-4为Th2型细胞因子；IL-6促炎因子；IL-12促进体细胞增殖分化干扰素家族 最早发现，因具有干扰病毒的感染和复制的功能得名，有型之分型：型：肿瘤坏死因子超家族 能使肿瘤发生出血、坏死的细胞因子。分为TNF-和淋巴毒素集落刺激因子 指能刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶段的造血祖细胞增殖、分化的细胞因子有：GM-CSF，M-CSF，G-CSF，EPO，SCF，TPO趋化因子家族 分类C亚家族 CC亚家族 CXC亚家族 CX3C亚家族其他细胞因子 如TGF-，VEGF，EGF，FGF第三节 细胞因子的生物学活性调节固有免疫应答DC 摄取抗原过程中，IL-1和TNF-等诱导iDC成熟；抗原提呈过程中，IFN-上调DC MHC类分子表达单核-巨噬细胞 趋化因子可趋化单核细胞到达炎症部位中性粒细胞 在炎症发生时，中性粒细胞迁移到急性炎症部位发挥作用，IL-8有趋化中性粒细胞的作用NK细胞 IL-15是关键的早期促分化分子NK T细胞 IL-2，12可活化NK T细胞T细胞 IL-1,7,1,15等对其有激活作用调节适应性免疫应答B细胞 IL4,5,6,13,肿瘤坏死因子超家族的BAFF等可促进B细胞的活化、增殖和分化为抗体产生细胞T细胞 IL-2,7,18等活化T细胞促进其增殖 Th1IL12，IFN-；Th2IL-4刺激造血 骨髓和胸腺造血微环境中产生的细胞因子尤其是集落刺激因子对调控血细胞增殖分化有重要作用促进凋亡，直接杀伤靶细胞TNF-，LT-可直接杀伤肿瘤细胞或病毒感染细胞；活化T细胞表达的Fas配体结合靶细胞的Fas，诱导其凋亡促进创伤的修复 TGF-，VEGF，FGF，EGF第四节 细胞因子受体细胞因子受体的分类免疫球蛋白超家族受体 类细胞因子受体家族 类细胞因子受体家族肿瘤坏死因子受体超家族 趋化因子家族受体可溶型细胞因子受体和细胞因子受体拮抗剂第五节 细胞因子与临床细胞因子风暴：指由于机体感染微生物后，引起体液中多种细胞因子迅速大量产生的现象第七章 白细胞分化抗原和黏附分子免疫细胞之间相互识别的分子根底是表达于C外表多种多样的功能分子，包括C外表的多种抗原、受体和黏附分子等第一节 人白细胞分化抗原一、人白细胞分化抗原的概念白细胞分化抗原 指造血干细胞在分化成熟为不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以与成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞外表分子 不只表达于白细胞外表应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一种分化抗原归为同一个分化群，简称CD第二节 黏附分子黏附分子是众多介导细胞或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称，以受体-配体结合的形式发挥作用一、整合素家族 都是由两条链经非共价键组成的异源二聚体二、选择素家族 成员L-选择素、P-选择素、E-选择素，选择素识别的是一些寡糖集团三、黏附分子的功能免疫细胞识别中的辅助受体和协同刺激或抑制信号辅助受体和协同刺激信号 指免疫细胞在承受抗原刺激的同时，还必须有辅助受体提供辅助活化信号才能被激活炎症过程中白细胞与血管皮细胞黏附淋巴细胞归巢 是淋巴细胞的定向迁移，包括淋巴细胞再循环和白细胞向炎症部位迁移分子根底：淋巴细胞归巢受体表达在淋巴细胞上的黏附分子，血管地址素表达在皮细胞上的黏附分子第八章 主要组织相容性复合体与其编码分子第一节 MHC结构与其多基因特性MHC结构复杂，显示多基因性、多态性分类：经典类基因；免疫功能相关基因多基因性 指复合体由多个严密相邻的基因座位所组成，编码产物具有一样或相似的功能多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因一、经典的MHC类基因经典HLA类基因集中在远离着丝点的一端，按序包括BCA三个座位经典HLA类基因在复合体中靠近着丝点，结构复杂，顺序由DP、DQ、DR三个压区组成二、类基因的表达产物HLA分子HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能类ABC链2-m1+2共显性所有有核细胞外表识别提呈源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用类DP、DQ、DR链链1+1共显性专职APC活化TC识别提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用三、免疫功能相关基因第二节 MHC的多态性一、多态性的根本概念多态性 指一个基因座位上存在多个等位基因，是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差异HLA等位基因与其产物结构上存在的差异亦即多态性，主要表现在构成抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同二、连锁不平衡和单体型连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率单体型 指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合第三节 MHC分子和抗原肽的相互作用MHC类分子接纳抗原肽的结构，是位于该分子远膜端的抗原结合槽，类分子凹槽两端封闭 两端开放一、抗原肽和HLA分子相互作用的分子根底分析从HLA分子抗原结合槽中洗脱下来的各种天然抗原肽的一级结构，发现都带有两个或两个以上与MHC分子凹槽相结合的特定部位，称为锚定位，该位置的氨基酸残基称为锚定残基不同小鼠两种类分子接纳抗原肽时，各自有特定的共用模体二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点特定MHC分子可凭借所需要的共用基序选择性地结合抗原肽，有一定的专一性一种类型的MHC分子可以识别一群带有特定共同基序的肽段，由此构成包容性第四节 MHC的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答MHC是抗原提呈分子的编码基因，是MHC主要的生物学功能T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别 被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身 MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者 MHC分子参与构成种群基因结构的异质性二、作为调节分子参与固有免疫应答第五节 HLA与临床医学强直性脊柱炎AS-HLA抗原B27第九章 B淋巴细胞B细胞由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中的淋巴样干细胞分化而来，成熟B细胞主要定居于外周淋巴器官的淋巴小结，不仅能通过产生抗体发挥特异性体液功能，也是重要的抗原提呈细胞第一节 B细胞的分化发育骨髓中髓质基质细胞表达的细胞因子和黏附分子是诱导B细胞发育成熟的必要条件，在中枢免疫器官中分化发育中主要事件是：功能性BCR的表达、自身免疫耐受的形成BCR的基因结构与其重排BCR是表达于B细胞外表的免疫球蛋白，即膜型免疫球蛋白，B细胞通过BCR识别抗原，承受抗原刺激，启动体液免疫应答。BCR的胚系基因结构 人重链基因由编码可变区的V、D、J片段以与编码恒定区的C片段组成，轻链只有V、JBCR的基因重排与其机制 V区基因的重组是通过重组酶作用实现的，重链在先Ig的胚系基因是以被分隔开的基因片段的形式成簇存在的，只有通过基因重排形成VDJ重链或VJ轻链连接后，再与C基因片段连接，才能编码完整的Ig多肽链，进一步加工，组装成有功能的BCR等位基因排斥和同种型排斥等位基因排斥：B细胞中位于一对染色体上的轻链或重链基因，其中只有一条染色体上的基因得到表达，先重排成功的基因抑制了同源染色体上另一等位基因的重排同种型排斥：轻链和轻链之间的排斥，轻链基因的表达成功即抑制轻链基因的表达抗原识别受体多样性产生的机制组合造成的多样性连接造成的多样性体细胞高频突变造成的多样性已成熟B细胞已完成V基因重排，而且发生在抗原刺激外周淋巴器官生发中心的B细胞，主要发生为点突变B细胞在中枢免疫器官中的分化发育造血干细胞淋巴样干细胞祖B细胞前B细胞未成熟B细胞IgM成熟B细胞IgMIgD 骨髓活化B细胞浆细胞或记忆细胞 外周淋巴器官B细胞中枢免疫耐受的形成克隆去除 BCR识别骨髓细自身抗原无反响性克隆发育成熟胞外表的膜抗原受体编辑受体编辑失败凋亡 BCR识别自身抗原 mIgM表达下调失能不被Ag激活 在骨髓中发育的未成熟B细胞通过上述的克隆去除、受体编辑和失能等机制形成了对自身抗原的中枢免疫耐受。骨髓中未发育成熟的B细胞，外表表达mIgM，此时的mIgM假设与骨髓中的自身抗原结合，不仅不能活化B细胞，反而会导致该细胞凋亡，形成克隆去除；一些识别自身抗原的未成熟B细胞可以通过受体编辑，改变其BCR特异性未成熟B细胞与自身抗原的结合在某些情况下可引起mIgM表达的下调，这类细胞虽然可以进入外周淋巴细胞，但对抗原刺激不产生应答，称为无能或失能第二节 B细胞的外表分子与其作用B细胞抗原受体复合物 由识别和结合抗原的mIg和传递抗原刺激信号的Ig/IgCD79a/CD79b异源二聚体组成mIg 是B细胞的特征性外表标志，单体形式存在，需要其他分子辅助完成BCR结合抗原后信号的传递Ig/Ig 均是免疫球蛋白超家族的成员，胞质区有免疫受体酪氨酸活化基序ITAM，通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与BCR结合所产生的信号B细胞共受体辅助受体B细胞外表的CD19、21、81非共价相联，形成B细胞特异性的多分子活化共受体，提高B细胞对抗原刺激的敏感性协同刺激分子 第二信号主要由Th细胞和B细胞外表的协同刺激分子间的相互作用产生CD40属肿瘤坏死因子超家族，组成性地表达于成熟B细胞，其配体CD154表达于活化T细胞CD80、86 静息B细胞不表达或低表达，活化B细胞表达增强其他黏附分子性质B-1细胞B-2细胞CD5分子表达+-更新的方式自我更新由骨髓产生自发性Ig的产生高低针对的抗原碳水化合物类蛋白质类分泌的Ig类别IgMIgGIgGIgM特异性多反响性单特异性体细胞高频突变低/无高免疫记忆少/无有其他外表分子 CD20、22、32第三节 B细胞的亚群根据是否表达CD5分子，B细胞可分为CD5+B-1细胞和CD5-B-2细胞两个亚群B-1细胞 定居于腹膜腔、胸膜腔、肠道固有层，合成低亲和力IgM能和多种不同的抗原表位结合，表现多反响性，属固有免疫细胞，可自发分泌天然抗体B-2细胞 主要定居于淋巴器官，参与体液免疫的主要细胞第四节 B细胞的功能产生抗体介导体液免疫应答中和作用 某些针对病原体的抗体，可阻断病原体与靶细胞的结合，抗体的这种作用称为中和作用调理作用 抗体与病原体外表结合，其Fc段又可与吞噬细胞外表的Fc受体结合，将病原体带至吞噬细胞处，使之易被吞噬，抗体的这种作用称为调理作用参与补体的溶细胞或溶菌作用ADCC提呈可溶性抗原第十章 T淋巴细胞第一节 T细胞的分化发育一、T细胞在胸腺中的发育 场所：胸腺由胸腺基质细胞、细胞外基质和细胞因子组成的胸腺微环境是T细胞发育分化的必要条件根据CD3以与辅助受体CD4、8的表达，胸腺中的T细胞可分为双阴性、双阳性、单阳性三个阶段最核心事件：获得功能性TCR的表达、自身MHC限制、自身免疫耐受的形成TCR的发育 基因重排同B细胞T细胞发育过程中的阳性选择部位：胸腺皮质，主要由胸腺上皮细胞发挥选择作用。适当亲和力结合MHC-类分子CD8+T细胞MHC- 类分子CD4+T细胞 生存不能结合MHC-/类分子或与MHC-/类分子高亲和力结合凋亡(95%)意义：阳性选择淘汰了不能与自身MHC分子结合的T细胞，使继续发育的SP细胞的TCR只能与自身MHC-或MHC-类分子结合，这就使T细胞获得了自身MHC限制性。T细胞发育过程中的阴性选择部位：胸腺皮髓交界处、髓质，主要由胸腺DC、M起选择作用。高亲和力结合自身肽:MHC-类分子凋亡或无能 CD8+T 不结合自身肽:MHC-类分子成熟CD8+T细胞高亲和力结合自身肽:MHC-类分子凋亡或无能 CD4+T 不结合自身肽:MHC-类分子成熟CD4+T细胞意义：阴性选择淘汰了识别自身抗原的T细胞，使继续发育的T细胞获得了自身抗原的耐受性。具有两种性能的成熟T细胞离开胸腺，进入血液并移居到外周淋巴组织。二、T细胞在外周淋巴器官中的分化发育第二节 T细胞的外表分子与其作用一、TCR-CD3复合物 TCR为T细胞外表的特征性标志，以非共价键与CD3分子结合，形成TCR-CD3复合物TCR的结构和功能TCR只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞外表的抗原肽-MHC分子复合物pMHC，且识别有双重特异性，即既要识别抗原肽的表位，又要识别自身MHC分子的多态性局部 TCR分为TCR、TCR两类CD3分子的结构和功能 CD3有五种肽链肽链的胞质区较长，均含有免疫受体酪氨酸活化基序ITAM，由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V，X代表任意氨基酸，即酪氨酸-2个任意氨基酸-亮氨酸或缬氨酸CD3分子的功能是：转导TCR识别抗原所产生的活化第一信号。二、CD4分子和CD8分子T细胞的辅助受体功能：1、辅助TCR识别抗原2、参与T细胞活化第一信号的转导。CD4-与MHC类分子链的2结构域结合；CD8-与MHC类分子重链的3结构域结合三、协同刺激分子位于T细胞膜上的各种膜分子，通过与APC或靶细胞上的配基结合，提供T细胞活化的第二信号第一信号由TCR识别抗原产生，经CD3分子将信号转导至细胞，作用是使T细胞克隆被抗原活化后产生的适应性免疫应答具有严格的特异性CD28是协同刺激分子B7的受体。B7分子包括B7-1CD80和B7-2CD86，主要表达于专职APC。CD28分子与B7分子结合产生的协同刺激信号在T细胞活化中发挥重要作用，诱导T细胞表达抗细胞凋亡蛋白，刺激T细胞合成IL-2与其他细胞因子，并促进T细胞的增殖和分化。CTLA-4CD152表达于已活化的T细胞上， CTLA4 -CD80/86结合，使已活化T细胞产生抑制信号。CTLA-4分子的胞浆区有I/VxYxxL基序免疫受体酪氨酸抑制基序ITIM。可抑制T细胞活化信号的转导。ICOSPD-1LFA-1和ICAM-1CD2又称绵羊红细胞受体人的CD2分子表达在95成熟T细胞、50-70%胸腺细胞以与局部NK细胞CD40配体主要表达于活化的CD4+T细胞，其受体CD40表达于专职APC(B细胞，巨噬细胞、树突状细胞)1、按所处的活化阶段： 初始T细胞naive T cell 效应T细胞effector T cell 记忆T细胞memory T cell 2、按TCR类型：ab T细胞 、 g d T细胞3、按CD分子：CD4+T细胞、CD8+ T细胞4、按T细胞功能： 辅助性T细胞help T cell，Th 细胞毒性T细胞cytotoxic T cell，CTL 调节性T细胞regulatory T cell，TregCD40L与CD40的结合所产生的效应是双向性的四、丝裂原结合分子与其他外表分子第三节 T细胞的亚群初始T细胞效应T细胞记忆T细胞生长周期G0生长期G0 存活期短短长表达分子CD45RA L选择素CD45RO高亲和力 IL-2R黏附分子CD45RO黏附分子功能识别Ag参与再循环不参与再循环向炎症迁移向炎症迁移介导再次免疫应答一、初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞 CD4+T与CD8+T细胞的比拟 CD4+T细胞 CD8+T细胞表型 CD3+CD4+CD8- CD3+CD8+CD4-识别抗原肽 1318AA 810AAMHC限制性 MHC-II类分子 MHC-I类分子Th + -Tc + +CCR7+中央型记忆T细胞CCR7-效应性记忆T细胞四、Th、CTL、Treg细胞Th细胞 初始CD4+T细胞可分化为Th1、2、17三类，前两者在细胞、体液免疫应答中发挥重要作用，后者通过分泌IL-17参与固有免疫和某些炎症的发生CTLTc细胞 通常指表达TCR ab CD8+CTL细胞，根据分泌的细胞因子的不同进一步分为Tc1、2调节性T细胞Treg自然调节性T细胞nTreg 直接从胸腺中分化而来，表型为CD4+CD25+Foxp3+适应性调节性T细胞，又称诱导性调节性T细胞iTreg，一般在外周由抗原与其他因素诱导产生，主要来自初始CD4+T细胞，有Tr1和Th3两种亚群其他调节性T细胞第十一章 抗原提呈细胞与抗原的处理与提呈第一节 抗原提呈细胞的种类与特点抗原提呈细胞 指能够加工、处理抗原并将信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在机体的免疫识别、免疫应答与免疫调节中起重要作用。分类： 专职APC：DC、B细胞、巨噬细胞 非专职APC：IFN-、IL-1、TNF-、LPS 特殊非专职APC：感染细菌的靶细胞、癌细胞等一、树突状细胞 能够显著刺激初始TC增殖，是机体适应性TC免疫应答的始动者，是连接固有、适应性免疫的桥梁类型与特点根据来源的分类 髓系DC、淋巴系DC，前者为经典、常规意义上的DC，主要参与免疫应答的诱导和启动；后者指浆细胞样DC，活化后释放I型干扰素，参与抗病毒免疫应答，也可参与自身免疫性疾病的发生开展非成熟DC成熟DCFc受体的表达+-/+甘露糖受体的表达+-/+MHC分子的表达 半衰期细胞膜外表数目短少长多共刺激分子的表达-/+抗原摄取、加工和处理的能力+-/+抗原提呈的能力-/+迁移的倾向性炎症组织外周淋巴组织主要功能摄取加工、处理抗原提呈抗原根据分化成熟状态的分类 根据组织分布的分类淋巴样组织中的DC 并指状、滤泡样DC非淋巴样组织中的DC间质性DC、朗格汉斯细胞体液中的DC 存在于输入淋巴管和淋巴液中的隐蔽细胞和血液DC功能抗原提呈与免疫激活功能免疫调节作用免疫耐受的维持与诱导二、单核巨噬细胞单核细胞来源于骨髓前体细胞，经血液移行至全身组织，分化成巨噬细胞。参与免疫防御和炎症反响。正常情况下多数表达MHC-I 分子，也有MHC-II分子和协同刺激分子水平较低。抗原加工能力强，提呈能力弱。在IFN-等作用下，发挥专职APC的作用。三、B淋巴细胞能将蛋白抗原提呈给辅助性T细胞。 可通过膜外表Ig将低浓度的抗原浓集并使抗原化，发挥提呈作用。第二节 抗原的处理和提呈APC将胞质自身产生的或者摄取入细胞的抗原分子降解并加工处理成一定大小的多肽片段，使之与MHC分子结合，以抗原肽-MHC复合物的形式表达于APC外表，此过程统称为抗原加工或处理在APC与T细胞接触的过程中，表达于APC外表的抗原肽-MHC复合物被T细胞识别，从而将抗原信息提呈给T细胞，此过程称为抗原提呈，是指APC外表的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞外表的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而活化T细胞的全过程，CD4、CD8也发挥重要作用根据来源不同，将抗原分为两类：外源性抗原、源性抗原，前者来源于APC之外，后者在靶细胞合成根据抗原的性质和来源不同，APC通过四种途径进展抗原的加工、处理、提呈：MHC类分子途径源性抗原提呈途径 MHC类分子途径外源性抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径MHC分子对抗原的交叉提呈 脂类抗原的CD1分子提呈途径MHC类分子途径 源性蛋白抗原被蛋白酶体降解与TAP结合，并由TAP选择性地将抗原肽转运至ER与ER组装的MHC类分子结合形成抗原肽-MHC类分子复合物经高尔基体转运至细胞膜CD8+T细胞识别完成抗原提呈过程MHC类分子途径 外源性抗原被APC识别摄取胞形成体体转运至溶酶体或与溶酶体融合抗原随后被降解为多肽而转运至MC中MHC类分子在ER中合成并与Ii链结合形成复合物经高尔基体转运至MCIi链被降解而将CLIP残留于MHC类分子的抗原多肽结合槽中在HLA-DM的作用下抗原结合多肽结合槽的CLIP被待提呈的抗原肽所置换，形成稳定的抗原肽-MHC类分子复合物转运到APC膜外表将抗原肽提呈给CD4+T细胞MHC类分子途径MHC类分子途径抗原来源源性抗原外源性抗原抗原降解的胞位置胞质蛋白酶体体、溶酶体抗原与MHC分子结合部位质网溶酶体与体中MC提呈抗原多肽的MHC分子MHC类分子MHC类分子伴侣分子TAP、钙联素Ii链、钙联素处理和提呈抗原的细胞所有有核细胞专职性抗原提呈细胞识别和应答细胞CD8+T细胞主要是CTLCD4+T细胞主要是Th非经典的抗原提呈途径MHC分子对抗原的交叉提呈 又称交叉致敏，指抗原提呈细胞能将外源性抗原摄取、加工、处理，并通过MHC类分子途径提呈给CD8+T细胞CTL脂类抗原的CD1分子提呈途径 脂类抗原可与表达于抗原提呈细胞外表的CD1分子结合而被提呈，主要通过CD1分子地再循环过程，没有明显的抗原的加工处理第十二章 T淋巴细胞介导的细胞免疫应答三个阶段：T细胞特异性识别抗原阶段T细胞活化、增殖、分化阶段效应T细胞的产生与效应阶段第一节 T细胞对抗原的识别初始T细胞膜外表抗原识别的受体TCR与APC外表的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程称抗原识别TCR在特异性识别APC所提呈的抗原多肽的过程中，必须同时识别与抗原多肽形成复合物的MHC分子，这种特性成为MHC限制性一、APC向T细胞提呈抗原的过程 蛋白质抗原外源性：APC/MHC类分子CD4+Th细胞源性：APC/靶细胞/MHC类分子CD8+T细胞CTL二、APC与T细胞的相互作用 淋巴结副皮质区T细胞与APC的非特异性结合 通过黏附分子T细胞与APC的特异性结合 通过TCR-MHC-抗原肽，CD4、8分子是辅助受体T细胞和APC之间的作用并不是细胞外表分子间随机分散的相互作用，而是在细胞外表独特的区域上，聚集着一组TCR，其周围是一圈黏附分子，这个特殊的结构称为免疫突触，TCR-pMHC分散在新形成的突触周围，向中央移动，最终TCR-pMHC位于中央，周围是一圈LFA-1-ICAM-1相互作用的结构 免疫突触形成的三个阶段：免疫分子的相互连接多肽-MHC复合体的移动免疫突触的形成双识别：识别自身的MHC分子，特异识别抗原第二节 T细胞的活化、增殖和分化一、T细胞活化涉与的分子 细胞因子促进T细胞充分活化第一信号 来自其TCR与pMHC的特异性结合，即T细胞对抗原的识别第二信号 来自协同刺激分子，即APC表达的协同刺激分子与T细胞外表的相应受体或配体相互作用介导的信号二、T细胞活化的信号转导途径 PLC-活化途径；MAP激酶活化途径TCR 胞局部较短，要借助CD3、CD4/8、CD28等分子将刺激信号传到细胞部，致转录因子活化，转位到核，活化相关基因。这一过程称为信号转导 1、受体交联 抗原-抗原受体结合，使TCR的构像与位置发生改变，CD3、CD4/CD8分子的尾部聚集在一起，即发生受体交联，激活胞的信号蛋白和酶。2、PTK活化 受体交联首先激活膜上的蛋白酪氨酸激酶PTK，如：FynP59-CD3 的 链Lck P56-CD4/CD8，PTK 活化促使带有酪氨酸的ITAM蛋白发生磷酸化而活化，胞浆中的ZAP-70的SH2附着于ITAM而活化三、T细胞活化信号涉与的靶基因IL-2基因的转录调节可作为T细胞活化期间细胞因子转录调节的重要代表编码T细胞效应分子基因包括细胞因子基因、细胞因子受体基因、黏附分子基因、MHC等四、抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化IL-2是促进活化后T细胞增殖的最重要的细胞因子：IL-2R表达：静止T细胞：中等亲和力受体， 活化T细胞：高亲和力受体，IL-2选择性地促进经抗原活化的T细胞增殖。第三节 T细胞的效应功能一、Th细胞的效应功能Th1细胞的生物学活性对巨噬细胞的作用 在宿主抗胞病原体感染中起重要作用，对胞寄生病原体可通过活化巨噬细胞与释放各种活性因子而加以去除激活巨噬细胞诱生并募集巨噬细胞 对淋巴细胞的作用 对中性粒细胞的作用Th2细胞的生物学活性辅助体液免疫应答 参与超敏反响性炎症Th17细胞的生物学活性 分泌IL-17，刺激上皮细胞、皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞等分泌多种细胞因子二、CTL细胞的效应功能 主要杀伤胞寄生病原体的宿主细胞、肿瘤细胞等，可高效、特异性杀伤靶细胞，而并不损伤正常组织。杀靶机制：效-靶细胞结合CTL的极化致死性攻击 主要两种途径杀伤靶细胞穿孔素/颗粒酶途径Fas/FasL途径三、记忆性T细胞 指对特异性抗原有记忆能力、寿命长、静止或休眠、容易被激发的T细胞第十三章 B淋巴细胞介导的体液免疫应答外来抗原进入机体后诱导抗原特异性B细胞活化、增殖，并最终分化为浆细胞，产生特异性抗体，存在于体液中，发挥重要的免疫效应作用，此过程称为特异性体液免疫应答第一节 B细胞对TD抗原的免疫应答一、B细胞对TD抗原的识别 特点：不仅能识别蛋白质抗原，还能识别多肽、核酸、多糖类、脂类、小分子化合物可特异性识别完整抗原的天然构象或识别抗原降解所暴露的表位的空间构象识别抗原无需经APC的加工处理，无MHC限制性二、B细胞活化需要的信号第一信号第一活化信号经由Ig/Ig传导入胞 BCR被多价抗原交联后，ITAM模体中酪氨酸磷酸化，募集并活化Syk，活化细胞信号转导的级联反响，经PKC、MAPK、钙调蛋白三条途径激活转录因子，参与并调控B细胞激活、增殖相互基因的表达B细