钙拮抗剂大全

. 钙拮抗剂尼卡地平目录1钙拮抗剂概述41.1 钙拮抗剂的分类51.1.1 第1代钙拮抗剂51.1.2 第2代钙拮抗剂51.1.3 第3代钙拮抗剂51.2 钙拮抗剂的药理作用61.2.1 对心脏的影响61.2.2 对血管的作用61.2.3 抗动脉粥样硬化作用71.2.4 改善组织血流的作用71.2.5 利尿作用81.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量81.4 CCBS临床应用91.4.1 心绞痛91.4.2 心律失常111.4.3 高血压111.4.4 急性心肌梗死（AMI）131.4.5 心力衰竭131.5 钙拮抗药的不良反应152钙拮抗剂-尼卡地平162.1药理作用162.2毒理研究172.3药代动力学172.4 药物相互作用182.5尼卡地平合成方法192.5.1酯化法合成192.5.2 硝基苯甲醛法合成192.5.3乙酰乙酸甲酯法202.6尼卡地平其他领域应用与前景202.6.1尼卡地平印迹聚合物202.6.2麻醉期间应用213总结23参考文献24 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂，能选择性阻滞钙离子经细胞膜上电压依赖性钙通道进入细胞，减少胞钙离子浓度，从而影响细胞功能的药物。20世纪70年代初由Fleckenstein提出钙拮抗剂(CCBs)的概念，其发现和广泛的临床应用，是本世纪心血管治疗的中最重要的进展之一，堪称心血管药物的里程碑。近年来世界各国已批准应用和正进入临床试用的药物近40多种，对于钙拮抗药的研究得到了普遍的重视。1钙拮抗剂概述1.1 钙拮抗剂的分类钙通道是细胞膜上的蛋白质小孔，易通透钙离子，对其他离子通透性低，根据其激活方式分为受体调控的钙通道（ROC）与电压依赖的钙通道（VDC），在心血管系统以电压依赖的钙通道为主，临床上作用的钙拮抗剂主要作用于VDC的L型为主，根据药物对钙通道的选择性可分为选择性和非选择性二大类。选择性钙拮抗剂与心血管疾病关系密切。最近由Toyo-Oka等提出一种新分类方法，将选择性钙拮抗剂根据化学性质分成几个大的亚类(二氢吡啶类、苯二氮卓类、苯基烷氨类等)，这些亚类对于脂肪和心脏的亲和力不一样，每个亚类根据药代动力学与药效学特性的不同，又分为第1代、第2代和第3代化合物.其分类见表1 。表1 选择性钙拮抗剂分类选择性钙拮抗剂第一代第二代第三代苯烷胺类(动脉心脏)硝苯定平缓释硝苯地平、尼群地平、尼卡地平、尼莫地平控释硝苯定平 乐卡地平1.1.1 第1代钙拮抗剂第1代钙拮抗剂的特点是起效快，作用时间短，每天需多次给药，加重传导性减弱和负性肌力作用。主要品种有二氢吡啶类:硝苯地平、尼卡地平；苯二氮卓类：地尔硫卓；苯基烷氨类:维拉帕米、米倍地尔。1.1.2 第2代钙拮抗剂第2代钙拮抗剂具有高度的血管选择性、性质稳定、疗效确切等特点。但其药代动力学或药效学性能还不很理想。如:(1)抗高血压作用在24小时有波动；(2)活性突然降低可能引起功效迅速减小；(3)潜在的周期性自律神经系统的激活；(4)生物利用度问题，对于缓释制剂而言，总的药物释放并非总是100%。1.1.3 第3代钙拮抗剂克服了第1代和第2代钙拮抗剂的大多数缺陷，与其他钙拮抗剂相比，其独特之处是与钙通道复合物的特异的高亲和性结合位点作用，本身具有长效作用，因此除具有高度的血管选择性外，兼具半衰期长、作用持久的特点。其最重要的特征是不因血压突然下降而引起心脏和外周交感神经激活。二氢吡啶类中氨氯地平和拉平是第3代钙拮抗剂的最好代表。1.2 钙拮抗剂的药理作用理论上钙离子对细胞的多种生理和生化的影响，应有广泛的作用，但现有的钙拮抗药主要影响心血管系统，对其它组织细胞影响较小，这可能与心血管细胞膜上L-型钙通道密度较高有关。其作用主要阻滞钙离子流，使细胞的钙离子减少，从而引起各种作用。1.2.1 对心脏的影响1） 负性肌力的作用：钙拮抗剂在动物实验中，对整体心脏与离体心脏都呈现负性肌力作用。CCA可以阻滞经钙通道的钙离子流，抑制肌钙蛋白-钙的相互作用，使心肌收缩力减慢。在不影响动作电位兴奋除极的情况下，可明显降低心肌的收缩性，即为兴奋收缩脱偶联作用。且其负性肌力作用有剂量依赖性和频率依赖性。2）负性频率和负性传导作用：钙拮抗剂降低窦房结与房室结的0相上升速率、动作电位振幅和4相缓慢除极，因而降低窦房结的自律性，减慢心率，同时减慢房室传导速度，延长有效不应期，从而消除折返激动，故用于治疗阵发性室上性心动过速，其减慢心律的作用在整体动物常被反射性交感神经兴奋作用部分抵消，所以治疗窦性心动过速的疗效且佳，其中硝苯地平更差。3）心肌缺血时的保护作用：心肌缺血时，其能量发生代障碍，使心肌细胞各项功能减退。又由于钠泵、钠抑制剂与钙的被动转运加强，使细胞钙蓄积，进而形成钙超负荷，最终引起细胞凋亡和死亡。维拉帕米可减少细胞的钙量，避免细胞凋亡而保护心肌。它们还有剂量依赖性的抗氧化作用，其强度依次为氨氯地平维拉帕米地尔硫唑，这直接对脂质双层细胞膜的亲和力与调节膜热力学特性有关，这种特性对缺血心肌可发挥有益的保护作用。有报道认为，nifedipine介导的冠状动脉舒作用和抗心肌缺血作用存在NO依赖的机制。此外，amlodipine和血管紧素转化酶抑制剂合用有协同效应，增强对方NO释放效应。除了细胞的直接作用外，amlodipine释放NO的作用可能和血管紧素转化酶抑制剂类似，通过对激肽的形成起调节作用，这种NO释放作用有助于高血压冠状动脉血流量储备与微血管的结构重建。1.2.2 对血管的作用1）钙拮抗药可以阻滞钙离子流，能明显舒血管，主要舒动脉，对静脉的影响较小，动脉中又以冠脉血管最为敏感，能够舒大的输送血管和小的阻力血管增加冠脉血流量和侧支循环，治疗心绞痛有效。2）尼莫地平和氟桂嗪舒脑血管的作用较强，能增加脑血流量。钙拮抗药也舒其他外周血管，解其痉挛，可用于治疗外周痉挛性疾病如雷诺病。3）保护血管皮功能：研究说明，CCA对血管皮细胞功能有明显的保护的作用，可能是通过防止缺氧产物损害皮，还可抑制皮诱导的巨噬细胞激活，减少氧自由基的释放。还有研究认为，CCA可增加NO的释放。4）钙拮抗剂对血管平滑肌的作用与心肌不同，血管平滑肌的肌动蛋白和肌球蛋白的相互作用涉与肌凝蛋白轻链激酶(MLCK)对肌球蛋白的磷酸化，而MLCK的激活需钙调蛋白和2+，当细胞2+降低时， MLCK失活，磷酸酯酶使其与磷酸基因分离而致肌肉松弛。大量实验证明，2+可经电位依赖性钙通道或受体操纵性钙通道而进入血管平滑肌细胞，松弛平滑肌。CCA可以增加动脉顺应性。1.2.3 抗动脉粥样硬化作用近年的研究结果证实，钙离子参与了AS的形成。钙拮抗剂具有保护皮细胞，直接抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，抑制中性粒细胞和巨嗜细胞的趋化活动，抑制和预防脂质氧化的皮损伤，抑制基质的合成，阻碍钙在斑块的沉积，增加一氧化氮的合成与对抗血小板聚集的作用。在动物试验模型中，各类CCB都抑制粥样硬化的形成。近期Nayler发现amlodipine也能减少动物模型粥样硬化形成，并呈剂量依赖性，虽然不影响血脂代，但能明显减少主动脉含量。如伴有amlodipine治疗则50%猴完全无粥样硬化形成。Opatil推测除了降血压减少皮受损，减少细胞钙沉淀外，CCBs在动物模型中抗粥样硬化作用可能涉与以下一些因素:延缓主动脉平滑肌受血小板源性生长因子刺激而移行；延缓单核巨噬细胞渗入皮下空间；延缓血小板聚集；延缓脂质过氧化；延缓平滑肌细胞增殖；刺激胆固醇酯水解酯水解酶活性；修复因暴露在过多胆固醇之下引起胞膜损害；减少单核细胞对皮细胞黏附；修复动脉粥样硬化饮食引起的皮功能异常；增强涉与清除LDL的LDL受体蛋白表达。CCBs在人类动脉粥样硬化临床防治方面，是否具有显著疗效仍有争论，目前认为至少部分CCA如nifedipine能减少早期病变的产生和发展，但不能阻止或逆转已形成的旧病灶的发展。1.2.4 改善组织血流的作用抑制血小板聚集，它可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆的聚集而发挥作用。增加红细胞的变形能力，能缩短其直径而顺利通过毛细血管，保持正常的血液粘度。当红细胞钙量增多时，其变形能力下降，血液黏度增高而引起组织血流障碍。钙拮抗药降低其含量，改变血液流变学，降低循环阻力，并可以改善组织的血液供应，长期应用可阻止冠脉损伤的发展。1.2.5 利尿作用在动物实验中发现CCBs (以DHP类为多)具有利尿和利钠作用，这种作用是否长期存在或是否在长效降压过程中起关键作用，仍有争议。这种现象可能和抑制远曲肾小管细胞上钙敏感钾通道活性，引起钾分泌减少，肾小管腔正性电位降低而产生Na+被重吸收抑制有关。此外aranifipine在降低自发性高血压大鼠(SHRS)血压的同时，增加其肾血流量，说明肾血管的舒作用也对尿量的增加起部分作用。最近一项研究说明：高盐摄入时，对盐敏感、不敏感的高血压患者和对盐敏感的正常人，使用nifedipine后都引起比安慰剂组更高的尿量和尿钠量，而低钠饮食时，尿钠的增加不明显，而且nifedipine利尿利钠作用不伴有肾小球滤过率的增加，也说明了可能是通过肾小管起作用的。此外短效CCBs的低血压作用并不依赖利钠作用，主要是舒血管的结果，但是利钠作用会进一步增加低血压的程度。1.3 目前常用的CCA的药理学特点和剂量CCA口服吸收率高，均超过90%；存在明显的肝首过消除效应，蛋白结合率高90%，表观分布容积较大，且主要经肝代后消除，肾脏清除率很低；服药后较快达到峰浓度，早期CCA大多数半衰期较短，新型长效的CCA则克服了血流动力学不稳定的弊端具有更显著的优势。 CCA的控释或缓释剂型：同样的药物，给药途径不同，其吸收速度也不同。表2 常用药物的药理学特点与剂量分类中文药名英文药名商品名举例达峰时间（h）半衰期（h）清除途径血管选择性常用剂量1a硝苯地平Nifedpine心痛定0.5135肝101030mg，3次/天1a尼群地平Nitrendipine尼群地平126.3肝1001020mg，3次/天1a尼莫地平nimodipine尼莫通11.51.7肝、肾（1%）1003060mg，4次/天10mg/支1a氨氯地平Amlodipne络活喜61245肝、肾（1%）1002.510mg，1次/天1a拉息地平Lacidipine乐息平1.078肝、肾（95%），在不同种属动物间相近。在肝脏广泛代，60%从尿中排出，35%从粪便排出，尿中检测到的原型药物小于1%。给药后48小时回收的药物总量为90%。不诱导自身代，也不诱导肝微粒体代酶。由于本品在肝脏广泛代，血药浓度水平受肝功能变化的影响。严重肝功能失常患者的体药物浓度高于正常受试者，半衰期明显延长。在肾功能不全患者（基线血肌酐浓度1.25.5mg/dl）体的血药浓度高于健康受试者。口服30mg（一日3次）达稳态时，肾功能不全患者的Cmax和AUC比健康受试者高2倍。据资料报道，健康男性成年人按0.010.02mg/kg盐酸尼卡地平静脉给予后，消除半衰期为5063分钟。尿主要代物为M-11结合。2.4药物相互作用本品与以下药物合用时应慎重：1降血压药会加剧降血压药的效果。2阻滞剂充血性心力衰竭患者有时会呈阴性变力作用。3西米地丁会使本品的血药浓度上升。4地高辛会使地高辛的血药浓度升高。5芬太尼麻醉与阻滞剂合用时，有时会出现低血压。6环胞素会使环胞素的血药浓度上升。7苯妥英钠（会使苯妥英钠的血药浓度上升，引起神经性中毒症状。8硝苯呋海因，有报告指出，使用其它钙拮抗剂的动物实验中，观察到心室纤维性颤动。9硝酸甘油，有报告指出，出现过房室性传导阻滞。物理特性与药代动力学具有水溶性对光稳定性T1/220-40min，肝脏代谢，代谢产物不具活性仅21%代谢产物肾排泄适合于静脉给药 与持续给药降压机制主要抑制钙内流扩张周围血管 冠状动脉、脑动脉、肾动脉降压平稳确切降压幅度25-30%改善靶器官的血液灌流。减轻后负荷改善心功能保护血管、心肌与脑神经细胞排钠利尿作用 给药方法给药速度是 0.56mg/kg/min。主要副作用 心率一过性增快，发生率为1.8%图2.1尼卡地平作用机制2.5 尼卡地平合成方法2.5.1 酯化法合成以间硝苯啶为原料，在甲醇中用氢氧化钠水溶液进行部分水解 ， 生成3-氧羰基-2，6-二甲基-4-间硝基苯基-1、4-二氢吡啶-5-羧酸， 在本法的水解条件下，未分离到4的完全水解物。5在三乙胺或DCC存在下可分别与氯代烃6、醇7合成1。 ；或将5与三氯氧磷反应生成酰氯8，再与7生成l 。合成路线如上页所示。三乙胺法和DCC法均较酰氯法好。对比三乙胺法和DCC法， 前者原料来源方便、价格便宜、毒性小， 并且5和6是等摩尔数反应，产物容易提纯；而后者7的摩尔数为5的3倍 产物不易提纯。本文采用三乙胺存在下经酯化法合成：一、 合成3-甲基羰基- 6-二甲基-4-间硝基苯基-l，4- 二氢吡啶-5-羧酸。将4 35g(001mo1)与甲醇56ml混合，搅拌下加入氢氧化钠32g(008 mo1)与水11 ml配成的溶液，于70剧烈搅拌l0h，减压蒸出甲醇20 30ml，加水200ml，滤除未反应的4约04g，脱色，用1mol/L盐酸酸化至pH 25， 析出固体，过滤，水洗，于燥得产品21 g，收率70%。甲醇重结晶得浅黄色针状结晶，mp 202204 。二、合成盐酸尼卡地平(1HCI)将5 3.3g(0.01mo1)、8 1.8g(0.01mo1)、三乙胺1.4g和正丁酵60ml混合，加热回流2h，减压蒸出正丁醇，剩余物用氯仿溶解，加3mol/L盐酸至pH 2，分出氯仿层，水洗，无水硫酸钠干燥， 蒸除氯仿。剩余物用乙酸乙酯溶解，放置析出黄色固体 过滤，干燥得lHCI粗品3.2 g，收率63。粗品重结晶，mp 181183。2.5.2硝基苯甲醛法合成将间硝基苯甲醛, 乙酰乙酸氯乙酯, 在异丙醇中加热反应, 反应毕, 浓缩、冷却结晶, 过滤后得2-氯乙基-2 (3 -硝基苯亚甲基) 乙酰乙酸酯再与3-氨基了烯酸甲酯、乙醇、加热回流, 反应毕，减压浓缩, 冷却放置滤出结晶得硝苯氯乙啶。将硝苯氯乙啶再与N-甲基苄胺、甲苯, 回流反应, 反应毕。冷却, 加氯仿稀释, 用2mol / L 盐酸液洗涤,有机层再用水洗两次, 氯仿层用无水硫酸钠干燥,过滤, 浓缩, 浓缩物溶解在2立升醋酸乙酯溶液中,于5下搅拌, 放置过夜, 过滤得粗品, 过经精制而得酸盐尼卡地平。2.5.3 乙酰乙酸甲酯法一、N一甲基苄氨乙醇(1)的制备将100g氯乙醇加入到1000ml三口反应瓶中，开动搅拌，缓慢加入170gN-甲基苄胺，升温至8090，保持反应4h。反应完毕，向反应液中加入25 碳酸钠溶液调pH值为99.5，继续搅拌0.5h，将反应液倒入分液漏斗中，分出有机层。水层用甲苯提取三次，合并有机层。减压蒸馏有机相，回收甲苯，收集138146/18622128Pa馏分，为白色或淡黄色油状液体，即为产品（1），密度1017mg/cm(20C)，折射率1.5268(20)收率65%。二、乙酰乙酸(N一苄基一N一甲基)氨基乙醋(2)的制备将280g甲苯、350g乙酰乙酸甲酯、165g (1)和5g浓硫酸依次加入至1000ml三口反应瓶中，加热至沸，保持反应2h。然后把回流改为蒸馏，将反应产生的甲醇用甲苯带出。反应完成后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗二次，用水洗至中性，减压蒸馏有机相收集140148/23 133Pa馏分，为淡黄色油状液体，即为产品1，密度107mg/cm3。(20)，折射率1515(20)，收率71%。2.6 尼卡地平其他领域应用与前景2.6.1 尼卡地平印迹聚合物尼卡地平为二氢吡啶类钙拮抗剂 可防治高血压病 并在其它心脑肾血管病变防治中具有重要地位由于药物制备过程中不可避免的或人为的加入一些其它物质 因此 探索对药物具有选择性的新的分离分析材料和方法具有十分重要的现实意义 分子印迹技术是基于分子识别的研究基础上发展起来的一种新的功能性聚合物合成技术 其关键是制备对印迹分子具有特异选择性的聚合物 该技术对模板分子的分子结构具有构效预定性 特异识别性与广泛的实用性 目前在手性化合物分离 环境分析 生物模拟传感器 模拟酶催化 临床药物分析和膜分离技术等领域展现了良好的应用前景。以下主要研究了尼卡地平印迹聚合物的合成方法 确定了合成聚合物的最正确条件 根据方程分析了尼卡地平印迹聚合物的结合特性 探讨了溶液中尼卡地平与功能单体的结合机理 考察了印迹聚合物对底物的识别性能 研究了不同温度下尼卡地平印迹聚合物的结合位点的离解常数 实验显示 该分子印迹聚合物有较好的识别性和选择性为尼卡地平药物的富集分离与检测探索了一种新方法一、标准溶液与标准曲线以甲醇为溶剂的尼卡地平、非洛地平标准溶液浓度（m mol/L）：2.510-3、5.010-3、1.010-2、1.510-2、2.010-2、3.010-2、3.510-2、4.010-2、4.510-2；尼非地平溶液浓度（）为：5.010-3、1.010-2、1.510-2、2.010-2、3.010-2、3.510-2、4.010-2、4.510-2。以甲醇作参比扫描紫外吸收光谱，分别得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平最大吸收波长为236、237、220.8nm。在此波长下测定吸光度（），由吸光度对浓度（c，m mol/L）作直线回归，得到尼卡地平、尼非地平、非洛地平相应的直线方程为：26.082c+0.0018；19.93c-0.0044；20.808c+0.0272。药物的浓度可将吸光度代入对应直线方程计算求出。二、尼卡地平模板聚合物的合成称取0.5160g(1 mmol)尼卡地平于25mL具塞磨口试管中，加入8mL甲醇振荡溶解，加入0.3444g(4 mmol),MAA于振荡器中振荡2，使模板分子与功能单体充分作用。然后加入交联剂ECDMA0.795g(4 mmol)和20.0mg引发剂AIBN，充分混溶后，转入50mL玻璃安瓿瓶中，通氮脱氧10min，在真空状态下密封，放入水浴振荡器，65下经24h完成反应制得块状聚合物。将制得的块状聚合物烘干研磨后，过200目筛得粒径小于76m的聚合物，放入索氏提取器中用甲醇充分洗涤，至吸光度为零。放入干燥箱中干燥至恒重，即得到所用的模板聚合物。非模板聚合物（NMIP）的合成除不加模板分子尼卡地平外，其余同上。2.6.2 麻醉期间应用2.6.2.1 防治麻醉手术期间高血压目前使用尼卡地平的趋势一般有两种情况：较高速率和较低剂量(10g/kg)持续静脉输入或者较高剂量较低速率(20g/kg)输入；根据资料显示，采用这两种剂量所做的对比实验而言，浓度高者(20g/kg)起效快，而且降低术中出现的高血压的趋势比前者明显；浓度低者(10g/kg)起效较慢但两者的降压率并无明显差异，达到最大效应的时间虽然稍有不同，但经统计学处理后差别无显著性。2.6.2.2 冠状动脉旁路移植术(CABG)中的应用尼卡地平在CABG中使用已经日益广泛，有研究显示，在CABG中同时应用体外循环(CPB)，应用尼卡地平控制血压，观察其降压效果与其对血流动力学的影响，方法是尼卡地平4g/(kgmin)缓慢静脉注射，记录MAP数值与其波动。MAP自80mmHg降至70mmHg，需要时间(2.4+1.1)min，再以尼卡地平缓慢静脉滴注维持MAP在(705)mmHg，所需剂量为(1.10.5)g/(kgmin)。在施行控制性低血压期间，血压波动不明显而心脏自动复跳的机会要明显增加。CPB后，体循环阻力有明显下降，而心指数显著增加。混合静脉血氧饱和度(SvO)78。尼卡地平控制性低血压在CABG中应用效果确切。起效迅速、心脏自动复跳率高；停机后心律稳定、不影响机体氧耗，具有非常广阔的应用前景。2.6.2.3 颅脑手术中的应用颅脑手术中高血压的控制一直以来都是各家争论的焦点，由于颅血管较心血管系统不同的降压机制，尼卡地平更被优先推荐。但实验中，KrossRA应用静脉注射恩纳普利125mg和尼卡地平2mg或拉贝洛尔5mg治疗麻醉中出现的急性高血压，实验结果说明：恩纳普利+尼卡地平组中失败率与不良反应较恩纳普利+拉贝洛尔组略低，但降压效应二者未见明显不同。2.6.2.4用于嗜铬细胞瘤切除术 有报道称嗜铬细胞瘤切除术患者使用尼卡地平，可以获得与酚妥拉明相似的降压效果同时可以很好地控制术中发生的血管收缩，在肿瘤切除后即使发生低血压影响也很有限。嗜铬细胞瘤切除术中高血压危象的发生无法预测，现有的药物起效仍然需要一定时间对此应加强监测。国有报道嗜铬细胞瘤切除术的患者联用尼卡地平与硝酸甘油，亦获得良好效果Vl。目前尼卡地平已经被证明是一种最接近于静脉使用的理想降压药，从而广泛用于防治麻醉期间的高血压但对有些病种还需要进一步积累经验。2.6.2.5 尼卡地平对缺血/再灌注损伤的保护作用有报道称在CABG中患者预防性服用尼卡地平对使用低温CPB导致的心肌缺血/再灌注损伤有保护作用。动物实验证实，心肌缺血/再灌注损伤模型中。在电镜下观察到使用尼卡地平的实验动物。其心肌超微结构得到了较好保护。同时心肌酶检测说明心肌损害减轻推断尼卡地平可能具有对抗自由基的膜损伤作用，并能够保存心肌能量储备。另有其他动物实验结果说明尼卡地平可以改善心肌氧供，对心肌损害有保护作用。3 总结尼卡地平降压效果确切，起效快，半衰期短，扩冠状动脉的作用较强，选择性增加脑血流。因此可广泛应用于防治麻醉期间高血压、预防气管插管拔管期间反应性高血压，以与控制性降压，其不良反应少而轻，大多导致HR过性增快。而尼卡地平对缺血，再灌注损伤的保护作用。使它在应用于体外循环心直视手术时有着无可比拟的优势。对有时出现的一过性心率增快可联合受体阻滞剂防治，在一定剂量围具有安全、高效的特点，对于麻醉者和手术者而言都相当有利。最后感朱老师本学期的你精彩课程，幽默的语言，开朗的性格，洪亮的声音，平易近人的性情令人难忘，本课程开阔了我的眼界，使我在受益匪浅。参考文献1. 鲍春和. 酯化法合成盐酸尼卡地平 中国医药工业杂志, 1992, 21 (1) 2. 丁汉高. 中国药学杂志 7.351（1987）3. 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