3748药理学备课笔记

第三十七章氨基苷类抗生素（1学时）一、概述是一类由氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的碱性抗生素。1、 分类根据来源天然氨基糖苷类半合成氨基糖苷类2、构效关系氨基糖苷类的基本结构通常由链霉胺、2-脱氧链霉胺或放线菌胺等1，3-二氨基肌醇为苷元与两个氨基糖通过苷键相连而成。氨基糖+ 氨基环醇（苷元）氨基糖苷二 、 氨基苷类抗生素的共性1抗菌谱： 对多数 G-杆菌有强大的抗菌作用；绿脓杆菌、耐青霉素金葡菌对其中某些品种亦敏感；对 G-球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。2体内过程 本类药物脂溶性很小，口服不易吸收。主要分布于细胞外液，肾皮质内药物浓度可超过血药浓度的 1050倍，可通过胎盘屏障，还可进入内耳外淋巴液。不代谢，主要经肾小球滤过排泄。3抗菌作用机制 ：（1）阻碍细菌蛋白质的合成 包括：抑制核蛋白体 70s亚基始动复合物的形成；选择性地与核蛋白体 30s亚基上的靶蛋白结合， 导致异常无功能的蛋白质合成； 阻止肽链释放因子进入 A 位，使已合成的肽链不能释放，最终使核蛋白体循环受阻，细菌蛋白质合成受抑制。（2）使胞膜缺损通透性增加。4耐药性细菌产生钝化酶。细菌细胞壁通透性的改变和细菌细胞内转运功能的异常。作用靶位改变。5用途氨基糖苷类最主要的临床适应症是以敏感需氧G- 杆菌所致的全身感染。16不良反应过敏反应链霉素过敏性休克的发生率仅次于青霉素G。耳毒性可引起前庭功能与耳蜗神经的损害，前者表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍， 后者表现为听力减退或耳聋， 是由于药物损害了内耳柯蒂器毛细胞功能。为防止和减少耳毒性的发生，应避免与增加其耳毒性的万古霉素、镇吐药、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等合用，也应避免与能掩盖其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗组胺药合用。肾毒性表现为尿浓缩困难、蛋白尿、管型尿，氮质血症及无尿等，年老、剂量过高以及合用两性霉素 B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素 B或万古霉素可增加肾毒性的发生。神经肌肉接头的阻滞可引起神经肌肉麻痹，严重可致呼吸停止， 是由于药物能与突触前膜钙结合部位结合， 阻止钙离子参与乙酰胆碱的释放所致。 可用新斯的明治疗。二、各种氨基苷类抗生素的药理特点及应用链霉素（ streptomycin ）链霉素最严重的不良反应是耳毒性， 甚至可致永久性耳聋。 其肾毒性较其他氨基苷类抗生素少见且轻。 目前临床用作：鼠疫与兔热病的首选药；与青霉素合用治疗草绿色链球菌、 肠球菌引起的感染性心内膜炎； 亦可与氨苄西林合用作为预防常发的细菌性心内膜炎及呼吸、 胃肠及泌尿系统手术后感染； 与其他抗结核药联合用于结核病的治疗；与四环素合用治疗布氏杆菌病。庆大霉素（ gentamicin ）庆大霉素抗菌范围广，许多G+菌如金葡菌对它也很敏感，临床用于严重的 G-杆菌感染，属首选；与羧苄西林合用治疗绿脓杆菌感染；与羧苄西林、头孢菌素联合用于未明原因的 G-杆菌混合感染；口服作肠道术前准备与治疗肠道感染。卡那霉素（ kanamycin ）其毒性在本类抗生素中仅次于新霉素且耐药性多见，已不作为细菌感染治疗的首选药，仅可口服作腹部术前的肠道消毒。阿米卡星（ amikacin ）是氨基苷类抗生素中抗菌谱最广的，由于它对许多细菌产生的钝化酶稳定，故主要用于对其他氨基苷类抗生素耐药菌株所引起的感染。妥布霉素（ tobramycin ）2抗菌作用与庆大霉素相似，对绿脓杆菌的作用较庆大霉素强24倍，临床主要用于治疗绿脓杆菌感染，及其他严重的G-菌感染。奈替米星是西索米星的半合成衍生物，具广谱抗菌作用， 其耳、肾毒性是本类抗生素中最低者，临床适用于尿路、肠道、呼吸道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔及创口部位的感染。大观霉素大观霉素对淋球菌有高度的抗菌活性， 临床唯一的适应证是无并发症的淋病， 但限用于对青霉素、 四环素等的耐药菌株引起的淋病或对青霉素过敏的淋病患者， 不良反应极少。思考题：1试述氨基苷类抗生素的抗菌机制及不良反应。2试述庆大霉素及阿米卡星的抗菌作用特点及临床应用。参考资料：张致平抗菌药物研究进展中国抗生素杂志2002,27(2)：67-79沙索华氨基苷类抗生素耳毒性机理及其预防的新进展听力学及言语疾病杂志2001,9(3)：180-182第三十八章四环素类及氯霉素类抗生素（ 1 学时）第一节四环素抗生素一、概述是一组带有共轭双键4 元环结构的抗生素，并因此而得名。分类天然四环素类：金霉素、土霉素、四环素等半合成四环素类：多西环素、美他环素、米诺环素等二、四环素类抗生素的共性1 抗菌谱四环素类为快速抑菌剂，能快速抑制G+菌中肺炎球菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、葡萄球、破伤风杆菌、炭疽杆菌，G-菌中脑膜炎球菌、痢疾杆菌、大肠杆菌、3流感杆菌、布氏杆菌细菌生长，也抑制立克次体，支原体，衣原体，螺旋体和阿米巴原虫。2 体内过程吸收：天然四环素类吸收好，但不完全，各品种吸收率差别较大。易受食物和多价阳离子的影响。分布：四环素类的血浆蛋白结合率差异较大， 分布容积大于体液容积， 故其组织分布广泛，主要集中在肝、 肾、脾、皮肤、牙齿、骨骼等钙化组织及含钙量很高的肿 （胃癌），不易透过血脑屏障。代谢、排泄： 部分经肝代谢，胆汁浓度高，部分原型经肾排泄， 55%（四环素）尿路排泄。3抗菌作用与机制 抑制细菌蛋白质的合成阻止蛋白质始动复合物形成，并抑制aa-t-RNA 进入 A 位而抑制蛋白质合成。增加细胞膜通透性。4耐药性外排泵蛋白核糖体保护蛋白灭活或钝化四环素的酶5用途四环素类可用于治疗多种感染性击毙，尤其适用于由立克次体、支原体和衣原体引起的感染性疾病。四环素类是斑疹伤寒、鹦鹉热、支原体肺炎、回归热、霍乱的首选药；也用于G-菌引起的感染如百日咳、痢疾、布鲁氏病，对G+菌感染疗效不如青霉素。土霉素可治疗肠内阿米巴。6不良反应胃肠道反应表现上腹部不适，如厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。二重感染以肠道感染最为常见，特别是耐四环素的艰辨梭状杆菌引起的伪膜性肠炎，严重时可危及生命。牙齿和骨骼发育的影响主要发生在胎儿和婴幼儿， 四环素能很快与沉积在新生骨4骼和牙齿中的钙结合，引起牙齿荧光、变色和釉质发育障碍。肝毒性 大剂量口服或静脉注射可因药物沉积于肝细胞线粒体， 造成急性肝细胞脂肪性坏死，易发生于孕妇，特别是伴有肾盂肾炎的妊娠妇女，易出现致死性肝中毒。肾毒性 表现为肾小管酸中毒，氮质血症和其他肾损伤。光敏反应 表现皮肤红斑，或加重晒伤，或引起类似晒伤的反应。前庭反应表现头昏眼花、恶心、呕吐等。三、常用四环素类抗生素特点及应用半合成四环素（多西环素(doxycycline)、米诺环素（ minocycline ） 、美他环素(metacycline) 特点（与天然者比较） ：1.抗菌作用强且对天然类耐药者仍敏感2.应用敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好3. 口服基本不受食物及金属离子影响4. t? 长，多西 20 h，米诺 14 h5. 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（ 300400mg /d时易发生）第二节氯霉素（chloramphenicol,chloromycetin）一、体内过程吸收：口服吸收迅速、完全，维持68h。分布：均匀，易通过血脑屏障，脑脊液浓度可达血浓度的35%65%，可用于细菌性脑膜炎。代谢： 90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。降低时，可蓄积中毒。排泄：约 10%原型肾排，尿路感染有效。二、抗菌作用与机制1抗菌谱抗菌谱广，对 G-菌作用强于 G+菌，对立克次体、螺旋体、衣原体、支原体也有效 , 尤其对 G-菌作用强，曾经广泛用于多种菌感染，但因其抑制骨髓造血而受到限制，可作为伤寒、副伤寒首选药物之一，也对立克次体感染如Q 热、其他多种敏杆菌引起的感染有效。52抗菌机制抑制蛋白质合成 -与核蛋白体 50s 亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P 位肽链不能移向A 位，阻止肽链延伸。3耐药性细菌产生乙酰转移酶灭活氯霉素而产生耐药。改变细胞膜通透性三、用途1伤寒、副伤寒：2G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱类杆菌所致腹、盆腔感染3立克次体感染（ Q 热、恙虫病）及衣原体沙眼4眼内炎及全眼球炎（穿透力强）四、不良反应1. 抑制骨髓造血机能1）可逆性血细胞减少（粒细胞、血小板、网织红C），与剂量和疗程有关2）再障 与剂量和疗程无关，少见，但死亡率高2. 灰婴综合征新生儿、早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善氯霉素蓄积呼吸、循环衰竭，BP，苍白。出现症状后约40%患者在 2-3 天内死亡。新生儿、早产儿禁用。3.胃肠道反应偶见恶心、呕吐和腹泻4. 其他二重感染：比四环素少见；亦可致肠道菌受抑而引起维生素缺乏过敏反应：皮疹、血管性水肿、结膜水肿神经系统：视神经炎、周围神经炎、失眠、幻视、中毒性精神病（大剂量）思考题： 1四环素类、氯霉素的抗菌作用特点及临床用途。2四环素类的主要不良反应有哪些？3四环素类、氯霉素的抗菌作用机制。4氯霉素对骨髓抑制的作用及可能原因。6参考资料： 戴自英 刘裕昆汪复 实用抗菌药物学第二版1998， 198208第三十九章人工合成抗菌药（ 2 学时）第一节喹诺酮类药（ quinolones）喹诺酮类是 4-喹诺酮衍生物。它们选择性 抑制细菌 DNA 回旋酶，阻碍 DNA 复制而抗菌；对人体内与回旋酶相似的拓扑异构酶几无影响。细菌 DNA 回旋酶突变和膜通透性改变可产生耐药性。分类：第一代有萘啶酸，抗菌谱窄，口服吸收差，不良反应多，已经淘汰；第二代有 吡哌酸，对 G-杆菌作用强 ，对 G+菌有一定的作用，口服后尿中浓度高，主要用于尿路感染、肠道感染，不良反应较萘啶酸少；第三代为 氟喹诺酮类（fluoroquinolones ），有诺氟沙星(norfloxacin) 、依诺沙星(enoxacin)、培氟沙星 (pefloxacin) 、环丙沙星 (ciprofloxacin) 、氧氟沙星 (ofloxacin) 、左氧氟沙星 (levofloxacin) 、洛美 沙星 (lomefloxacin) 、托氟 沙星 (tosufloxacin) 、氟罗沙星(fleroxacin) 、司氟沙星 (sparfloxacin)、曲伐沙星 (trovafloxacin) 、那氟沙星 (nadifloxacin)等。它们抗菌谱广而强 ，对 G-菌、 G+菌有效，其中环丙沙星、氧氟沙星、托氟沙星对绿脓杆菌有效，托氟沙星、司氟沙星对厌氧菌有效，环丙沙星对军团菌、弯曲菌有效，氧氟沙星、司氟沙星对结核杆菌有效， 司氟沙星对支原体、 衣原体、分支杆菌作用最强。氟罗沙星在体内抗菌作用最强，环丙沙星体外抗菌作用最强。第四代为格帕沙星、克林沙星、莫西沙星、加替沙星等新氟喹诺酮类。其抗肺炎菌和厌氧微生物较前最强。基本结构OF 65437812NNNR2R17一、氟喹诺酮类抗菌药的共性（一）抗菌作用1对大多数需氧 G-菌具有相似且良好的抗菌活性， 某些品种对铜绿假单胞菌活性增强。2对 G+ 需氧菌的作用明显增强3对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用4某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强抗菌活性5杀菌浓度与抑菌浓度相同或为抑菌浓度的24 倍6具有较长 PAE（二）、构效关系1 F(6) 与抗菌活性有关2 7 位派嗪结构对绿脓杆菌作用强3甲基哌嗪环可增强脂溶性，穿透性，并延长t 1/24以环丙基团或恶嗪基团取代N-烃基则扩大抗菌谱 （依原体、支原体、分枝杆菌）后者尚可提高水溶性。（三）体内过程吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80%分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（氧氟、环丙、培氟）达治疗浓度代谢与排泄：差异较大，大多数以原形经肾小管分泌或肾小球滤过由肾排出。（四）抗菌作用与机制1抗菌谱抑菌谱广，可作用于：G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球 强；绿脓（环丙、氧氟）G+菌：金葡、链球 敏感分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立克次体敏感2抗菌机制抑制细菌拓扑异构酶 DNA 回旋酶（ DNA gyrase）： 喹诺酮类抗 G的重要靶点拓扑异构酶IV （topoisomerase IV） 喹诺酮类抗 G+的重要靶点8诱导 DNA 的 SOS 修复使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶3耐药性回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力细胞膜通透性-（通道蛋白的改变或缺失）菌体内药浓主动排出机制细菌中自然存在的质粒也可能介导耐药（五）、用途1、泌尿生殖道感染单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎，宫颈炎等 显效2、肠道感染细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒3、呼吸道感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染4 、其他骨髓炎、关节感染、 五官科感染、伤口感染、 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）。（六）、不良反应1胃肠道紊乱2对 CNS 的作用（头痛、眩晕、失眠、视觉异常、抽搐、惊厥等）-氨基丁酸3对肌肉骨骼系统的影响软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星） 、 跟腱炎4皮肤过敏反应及光毒性（司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）5对心脏的毒性（低血压、心动过速、Q-T 间期延长）6泌尿系统毒性（结晶尿、血尿、肌酐及尿素）环丙沙星、诺氟沙星7肝脏毒性 诺氟沙星二、各种常用氟喹诺酮类抗菌药的特点及应用吡哌酸易口服吸收，主要以原形从尿排泄，对G-杆菌作用强，用于尿路和肠道感染。诺氟沙星 口服吸收易受食物影响，对 G+、G-菌抗菌活性明显优于吡哌酸，在粪便、肾、前列腺中浓度高，用于尿路和肠道感染，也用于呼吸道感染。环丙沙星 体外抗菌活性是目前临床应用的氟喹诺酮类中最强者，对绿脓杆菌、肠球9菌、葡萄球菌、淋球菌、军团菌、流感杆菌有效，对耐氨基苷和第三代头孢菌素的耐药菌株仍有效。但口服生物利用度低，静脉滴注可提高血药浓度。氧氟沙星 口服吸收快而全， 分布广，血药浓度高而持久，药物在胆汁、痰和尿中的浓度高。对 G+菌、 G- 菌作用优于诺氟沙星，对绿脓杆菌作用稍差，结核杆菌、支原体对有效。用于上述病原体感染。左氧氟沙星 水溶性高，抗菌活性是氧氟沙星的2 倍，对常见的G+、 G-菌有极其强的活性，对支原体、衣原体和军团菌也有较强的杀菌活性。不良反应少。洛美沙星 生物利用度高达 90%以上 ,肠杆菌属、奈瑟球菌属和军团菌高度敏感，假单胞菌属、葡萄球菌属中等敏感，衣原体、结核杆菌、支原体也敏感。用于上述病原体感染。，体内抗菌活性较氧氟沙星、左氧氟沙星高，能迅速杀灭繁殖期和蛋白合成抑制期的细菌并有明显的 PAE。易发生光敏反应。氟罗沙星 生物利用度高达 100%,体内抗菌活性远远超过氧氟沙星、 左氧氟沙星、 环丙沙星。对 G+菌、 G- 菌、厌氧菌、支原体、衣原体和分支杆菌都有强大的抗菌活性，用于敏感菌引起的感染。易引起肠道反应、神经系统反应和光敏反应。司氟沙星 长效，穿透能力极强，对 G+球菌、耐青霉素、头孢菌素的链球菌、耐异烟肼、利福平的结核杆菌有效。有胃肠道反应、神经系统反应和光敏反应。喹诺酮类药物不良反应少而轻，常见胃肠道反应，偶见中枢兴奋、过敏反应，也可损害幼年动物的软骨和关节组织，孕妇儿童不宜用；依诺沙星、环丙沙星可抑制茶碱、口服抗凝药代谢，含金属离子的抗酸药可减少其吸收。4第四代氟喹诺酮类抗肺炎球菌和厌氧微生物较前最强。其中，曲伐沙星对葡球+菌和肺炎双球菌（包括高水平耐青霉素肺炎对球菌）等G、支原体、衣原体等非典型病原体、军团菌、厌氧微生物等均具有优异的活性。 它对中枢的通透性较以前的药物更好，并在临床上被证明对流脑非常有效，且半衰期长。第二节磺胺类抗菌药构效关系磺胺药的基本化学结构是对氨基苯磺酰胺，它具有磺酰胺基（ N1）和对位氨基（N4）两个重要集团。一、磺胺类抗菌药的共性10（一）、体内过程吸收 :主要在胃和小肠吸收，吸收率通常在90%以上分布 :广泛渗入各种细胞外液，但不能进入细胞内液，能透过血脑屏障、乳汁和胎盘屏障代谢与排泄：在肝脏经乙酰化代谢，经尿排泄（二）、抗菌作用与机制1抗菌谱为广谱抑菌剂，其抗菌谱广对 G+菌、 G-菌都有良好的 抗菌作用，对衣原体、放线菌和原虫也有效，但对立克次体、病毒无效。2抗菌机制抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成（三）用途1全身性感染2肠道感染3局部应用（四）不良反应1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾，致结晶尿、血尿、管型尿，以SD多见2、过敏反应：皮疹、固定型药疹、药热等，注意用药史3、造血系统：粒细胞，血小板，再障，缺 G-6-PD 可致溶血性贫血4、消化系统：恶心、呕吐，饭后服减轻5、神经系统：头晕、乏力6、肝损害 :黄疸、肝功能减退二、常用 磺胺类抗菌药特点及应用（一）、全身应用磺胺类分型：1短效：磺胺异噁唑（ SIZ）磺胺二甲嘧啶（ SM2）2 中效：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑（ SMZ）113 长效：磺胺多辛（ SDM ）磺胺异恶唑 ，短效，在尿中浓度高，乙酰化率低，适于治疗尿路感染。磺胺二甲嘧啶 为吸收快排泄快的短效磺胺药， 在尿中不易形成结晶， 治疗敏感菌引起的中轻度感染。磺胺嘧啶 ，中效，口服易吸收，蛋白结合率低易透过血脑屏障，用于防治流行性脑膜炎，治奴卡菌病，与乙胺嘧啶合用治疗弓形体病。在尿中易形成结晶，需碱化尿液。磺胺甲恶唑 ，中效，口服吸收排泄慢，脑脊液和尿内药浓度稍低于 SD, 治疗流行性脑膜炎，尿路感染等磺胺间甲氧嘧啶 ，长效，抗菌活性最高、 乙酰化率最低、 不易引起泌尿系统不良反应。(二)、局部应用磺胺类柳氮磺胺吡啶 在肠道分解出磺胺吡啶和 5-氨基水杨酸，抗菌、抗炎、抗免疫，治疗溃疡性结肠炎等。磺胺嘧啶银 抗菌谱广，对绿脓杆菌作用强并有收敛作用， 促进创面愈合， 用于烧伤创面感染。磺胺米隆 抗绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和破坏伤风杆菌， 不受脓液和坏死组织液的影响并能渗入创面，用于烧伤、创面大面积感染。磺胺醋酰 穿透力强，适于治疗沙眼和眼部感染。(三)复方磺胺类SMZ-TMP （SMZco，复方新诺明）1SMZ ：TMP 为 5：12双重阻断机制3用于：泌尿系感染、呼吸道感染、肠道感染、霍乱、伤寒、卡氏肺孢子虫肺炎、诺卡菌病第三节其他合成抗菌药三、甲氧苄啶（ trimethoprim, TMP）甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶，使四氢叶酸不能生成而阻止核酸合成。TMP 本身有很强的抗菌作用， 抗菌谱与磺胺药相似， 但单用细菌易耐药， 与磺胺药合用双重阻断12叶酸代谢，抗菌作用增强几倍至数十倍，甚至可杀菌并减少耐药菌株的发生。也可和其他抗菌药合用。 TMP 毒性低，但长期用可致四氢叶酸缺乏，需注意补充。四、硝基呋喃类硝基呋喃类抗菌谱广，抗菌作用强，细菌不易耐药，但毒性大，可致周围神经炎。呋喃妥因（ nitrofurantoin）口服吸收快而完全，在体内半数被破坏，半数由肾排泄，血药浓度低， 主要用于敏感菌引起的尿路感染。酸化尿液可增强其抗菌作用。呋喃唑酮(furazolidone) 口服吸收少，主治肠炎、菌痢，也用于弯曲杆菌引起的溃疡病。五、硝基咪唑类+、-甲硝唑（ metronidazole ）对体内外 G 、G 厌氧菌，肠内外阿米巴、阴道滴虫都有效。广泛用于敏感厌氧菌引起的各种感染，尚可用于治疗肠内、外阿米巴病和滴虫病。思考题： 1SMZ 和 TMP 合用的意义及机制是什么？2试述喹诺酮类抗菌作用机制。3磺胺类药的主要不良反应有哪些？4简述甲硝唑的主要作用和应用。参考资料： 1杨世杰王怀良药理学七年制规划教材2001， 88982戴自英刘裕昆汪复 实用抗菌药物学第二版1998，274295第四十三章抗结核病药（ 1 学时）抗结核病药（ antituberculous drugs ）抗结核病药很多，疗效高，不良反应小的为第一线药：如异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等，第二线药疗效低， 毒性较大，仅在细菌对第一线药耐药时用。一、常用抗结核病药异烟肼（ isoniazid, INH ）又名雷米封（ rimifon ），抑制结核杆菌特有的分支菌酸的合成，抑制或杀灭该菌。口服吸收快而完全，分布广，穿透力强，可进入脑脊液和细胞内；在肝内乙酰化有快慢两种类型代谢， 代谢物和少量原型药由肾排泄。适用于各型结核病。 不良反应发生率与剂量有关，可发生周围神经炎和中枢神经中毒症状、肝毒性、胃肠症状和过敏反应。VitB 6 可防治神经毒性，用药期间要定期查肝功。13利福平 (rifampicin, rifampin,甲哌利福霉素 )抑制细菌依赖 DNA 的 RNA 多聚酶，阻碍 mRNA 合成抗多种病原体。口服吸收快而完全，但受食物影响，个体差异大；穿透力强，可进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿内，脑膜炎时脑脊液内药物浓度达血药浓度的 20%；在肝内脱乙酰基后仍有活性；由胆汁排泄，有肝肠循环。抗结核作用强，但单用细菌易耐药，故需与他药联合应用用于各类结核病及严重患者， 也用于其他细菌引起的其他感染。可有胃肠症状、 过敏反应和肝损害。本品系肝药酶诱导剂，对动物有致畸作用。利福平的衍生物利福喷汀（ rifapentine ）、利福定 (rifandin) 抗菌谱同利福平，抗菌活性更强。乙胺丁醇 (ethambutol)对结核杆菌有较强的抑制作用， 对耐链霉素、 异烟肼的结核菌也有效， 单用易耐药但较慢，与其他抗结核药无交叉耐药性。口服吸收好，不受食物影响分布广泛，不良反应少，但大剂量可致视神经炎。吡嗪酰胺 (pyrazinamide, PZA)吸收快分布广。抑制或杀灭结核菌，酸性环境下抗菌强。与异烟肼、利福平有协同作用，单用易耐药，与他药无交叉耐药。有肝毒性、抑制尿酸排泄。链霉素 (streptomycin)可抑制结核菌，穿透能力弱，易耐药，有耳毒性，与其他药合用于重症结核。应用渐少。对氨基水杨酸 (para-aminosalicylic acid, PAS)为二线抗结核药，抗菌作用弱，但细菌不易耐药，常见胃肠反应、过敏反应。氨硫脲 (thioacetazone,TB 1 )为二线抗结核药，抗菌作用弱，不良反应有皮疹、肝肾损害、白细胞减少等。二、抗结核药用药原则：应早期联合用药，规律用药，剂量适宜。思考题： 1简述异烟肼、利福平抗结核的作用特点。2简述抗结核病的用药原则。参考资料： 1戴自英刘裕昆汪复 实用抗菌药物学第二版1998，2292452何国钧肖和平抗结核药物的研究进展中华结核和呼吸杂志2000，10（23）： 3341第四十四章抗疟药 （1 学时）14一、疟原虫的生活史分为：1 人体内的无性生殖阶段，又分为（ 1）原发性红细胞外期：为疟疾的潜伏期。对此期有杀灭作用的药物，可起病因预防作用。 （ 2）红细胞内期：与症状发作有关。对此期疟原虫有杀灭作用的药物， 可控制症状发作和症状抑制性预防。 （3）继发性红细胞外期：间日疟原虫才有此期，能杀灭此期原虫的药物，对间日疟有根治作用。2 雌按蚊体内的有性生殖阶段： 能抑制雌雄配子体在蚊体内发育的药物， 有控制疟疾传播和流行的作用。二、常用抗疟药1、 主要用于控制症状的抗疟药氯喹（ chloroquine ）： 作用与用途 （1）抗疟作用 ,对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，可迅速控制症状。也可用于症状抑制性预防。疗效高，生效快，作用持久，是控制疟疾临床症状的首选药物，但对红细胞外期无效。它可影响 DNA 复制和 RNA 转录并致疟原虫所必需的氨基酸缺乏而抑制其分裂繁殖。作用机制； 氯喹（弱碱性）食物泡内 pH蛋白酶活性疟原虫利用宿主Hb 能力虫体必需氨基酸缺乏； 抑制血红素聚合酶血红素堆积虫体胞膜溶解； 插入虫体 DNA 双螺旋结构，形成DNA- 氯喹复合物，影响DNA 复制和 RNA转录。（2）抗肠道外阿米巴病。氯喹在肝中浓度很高，是治疗阿米巴肝炎和肝脓肿的主要药物，但对阿米巴痢疾无效。（3）抑制免疫反应，用于类风湿性关节炎，蝶形红斑狼疮等。 不良反应 常规剂量不良反应少且轻微，大剂量可引起视力障碍及肝肾损害。有致畸作用， 孕妇禁用，肝肾功能不全者慎用。奎宁 (quinine) ：对各种疟原虫的红细胞内期滋养体有杀灭作用，能控制临床症状。不良反应有金鸡纳反应，心肌抑制作用，特异质反应，子宫兴奋作用和中枢抑制作用。15主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟疾的救治。甲氟喹： 对红细胞内期滋养体有杀灭作用，生效慢但半衰期长，用于耐药感染株的防治。青蒿素（ artemisinin ）和蒿甲醚： 青蒿素的过氧基团可产生自由基，对红细胞内期滋养体有杀灭作用， 用于治疗间日疟、 恶性疟，对脑型疟和耐氯喹虫株感染仍有良好疗效。但复发率高。不良反应少见。但大剂量对动物胚胎有毒性作用，孕妇禁用。蒿甲醚抗疟活性比青蒿素强，近期复发率较低，不良反应较轻。木芴醇： 对间日疟、恶性疟有效，杀虫彻底、作用持久，但控制症状慢，与蒿甲醚配伍。2、 主要用于控制复发和传播的药物伯氨喹 (primaquine)主要对间日疟继发性红细胞外期和各种疟原虫的配子体有较强的杀灭作用，是根治间日疟和控制疟疾传播的最有效的药物。此药毒性大， 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏症的患者易发生急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症。3、主要用于病因性预防的抗疟药乙胺嘧啶 (pyrimethamine)对恶性疟和间日疟的原发性红细胞外期有抑制作用，是病因性预防的首选药； 又能阻止疟原虫在蚊体内的孢子增殖，起控制传播的作用； 还抑制对红细胞内期的未成熟裂殖体，用于控制耐氯喹的恶性疟症状发作，但生效较慢。抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶， 阻碍核酸的合成。 常与二氢叶酸合成酶抑制剂磺胺类或砜类合用以增强疗效， 用于耐氯喹的恶性疟。 不良反应少， 大剂量可引起巨幼红细胞性贫血。儿童误服可引起惊厥、死亡。磺胺类或砜类： 抑制红细胞内期疟原虫的二氢叶酸合成酶，用于控制耐氯喹的恶性疟症状发作。思考题： 1氯喹的抗疟作用具有哪些特点？2为什么伯氨喹能控制疟疾的复发和传播?3乙胺嘧啶的抗疟特点是什么？参考资料： 周许 临床医师提高丛书药理分册天津科学技术出版社2001， 561第四十八章抗恶性肿瘤药（ 2 学时）16根据对生物大分子的作用，抗恶性肿瘤药可分为：影响核酸生物合成的药物；直接破坏 DNA并阻止其复制的药物； 干扰转录过程阻止 RNA合成的药物； 影响蛋白质合成的药物；影响激素平衡发挥抗癌作用的药物。根据药物对细胞增殖动力学的影响又可分为：周期非特异性药物，主要杀灭增殖细胞群中各期细胞， 如烷化剂； 周期特异性药物， 仅对增殖周期中的某一期有较强的作用，如抑制核酸合成的药对S 期作用显著，长春碱等作用于M期。抗肿瘤药物的常见不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、肝肾损害、致畸胎等。第一节概论一、肿瘤细胞动力学（1）细胞周期（ cell cycle time）一个肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间。即使在同一种肿瘤内， 由于分化不同，细胞周期时间是有差异的， 但体内不同部位病灶的细胞周期时间相差不多。在人体内有些肿瘤细胞周期时间可长达数月。（2）增殖（细胞）比例 (growth fraction)处于增殖周期的肿瘤细胞与肿瘤细胞总数之比。有的肿瘤如恶性淋巴瘤与恶性胚胎瘤的增殖比例可高达90%，而腺癌则低于10%。增殖比例对肿瘤的生长速度的影响比细胞周期时间长。（3）倍增时间（ donbling time）细胞总数或体积增加一倍所需的时间。假如某肿瘤全部均匀增殖，则其倍增时间即等于细胞周期。 但在人体肿瘤不是这样的， 倍增时间还受细胞丢失的影响，而细胞丢失率可高达 90%，故计算的时间比实际时间短。肿瘤细胞的增殖周期比正常细胞的周期长（增殖慢）。二、抗恶性肿瘤药分类1根据对细胞周期影响分类（1）周期非特异性药物CCNSA：对增殖细胞各期无选择性杀伤作用，烷化剂：氮价、环磷酰胺、噻替哌、白消安（分子中的烷化基团与细胞中DNA或Pro 中的 NH3、SH、OH、 COOH、PO4等，形成交叉联接或脱嘌呤，传DNA断电、或配对错误、损害 DNA功能。17抗 Ca 抗生素：丝裂霉素、博莱霉素（平阳） 、放线菌素（更生）、阿霉素其它：强的松、顺铂、性激素（2）周期特异性药物CCSA：对增殖周期中的某一期细胞有较强的作用对 S 期：甲氨蝶呤、氟脲嘧啶、巯基嘌呤、阿糖胞苷、羟基脲对 M期：长春硷、长春新硷、柴三醇（ taxol ）、三尖杉酯硷， L- 门冬酰胺酶，鬼臼毒素2根据作用的机制分类在细胞周期非特异性药物和 CCSA，或几种 CCSA配合应用，一般有 2 种方法：一是“募集作用”，即先用 CCNSA大量消灭肿瘤细胞，肿瘤细胞总数减少，更多肿瘤细胞进入增殖周期易被后用的 CCSA杀死。另一是“同步化作用” ，即先用一种 CCSA将肿瘤细胞阻滞于某一周期， 待药物作用消失后， 肿瘤细胞即同步进入下一周期， 可用作用于后一期的药物，即可杀死较多肿瘤细胞而较少损伤正常细胞。 但临床上由于实体癌与白血病不同，只有一小部分肿瘤细胞处于增殖周期， 目前还缺少能使所有肿瘤细胞都同步化的药物。（1）影响核酸合成的药物嘧啶类核苷酸形成5-Flurouracil抑制胸苷酸嘌呤6-巯基嘌呤6-mercaptopurine二氢叶酸还原酶甲氨喋呤MethotrexateDNA多聚酶阿糖胞苷Cytarabine， Ara-C核苷酸还原酶羟基脲hydroxyurea（2）直接破坏 DNA、抑制复制的药物与碱基共价结合，使链内、链间交叉联接，导致 DNA链断裂alkylating agents, Mitomycin C, Bleomycin, Cisplatine（3）影响转录，抑制 RNA合成嵌入碱基对之间，阻碍 RNA转录酶功能，妨碍 mRNA 合成Antibiotics, Actinomycin D, adriamycin, Dannorubicin（4）影响蛋白质合成：干扰氨基酸供应或干扰核蛋白体功能影响纺缍丝Vinblastia vincristin podophyllotoxia干扰核蛋白体harringtorine干扰氨基酸L-asparaginase18（5）影响激素平衡Adrenocortical hormones, Androgen， Estrogen三、肿瘤的抗药性肿瘤细胞动力学是制定化疗方案的重要依据， 但不是唯一因素， 因为它不能解释同样类型，同样分期，同样大小的肿瘤， 用同样剂量同样药物治疗， 疗效高低不等， 有时、肿瘤在缓解后反而对抗癌药不敏感。多药抗药性：肿瘤细胞对一种抗癌药产生抗药性后，不仅对同类型抗癌药抗药，对许多非同类型抗癌药也产生交叉抗药，这种多见于天然来源的抗癌药 （植物类及抗癌抗生素） 1986， NIH 的 Cancer Institite Ira, Pastan发现了多药抗药性基因（ multidrug resistance gene 1, MDR-1 ） MDR-1可引起 P170 糖蛋白扩增，这是一种膜转运蛋白，可将抗癌药物从细胞内驱出。异搏定可与抗 Ca 药竞争与 P170 的结合，逆转抗药性，但剂量远超过人体耐受量拓扑异构酶 2 减少也是抗药性的重要原因。 有些肿瘤细胞发生抗药时， 药物的摄入及胞内药物浓度和敏感细胞株并无差别，而 Top的活性却有明显变化。 Top也是多柔比星等抗 Ca 的作用靶。肿瘤抑制基因 P53 突变后，不能抑制凋亡抑制基因 BCl 2 表达，使肿瘤细胞凋亡减少也是一个原因。第二节常用的抗恶性肿瘤药物1影响核酸生物合成的药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S 期 。（1）5-氟尿嘧啶（ 5-FU ）：抑制脱氧胸苷酸合成酶，影响DNA 合成。也能掺入RNA 中干扰蛋白质合成。对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好。（2）6-巯基嘌呤（ 6-MP ）：干扰嘌呤代谢，阻碍核酸合成。对儿童急性淋巴性白血病疗效好，大剂量治疗绒毛上皮癌有效。（3）甲氨蝶呤（ MTX ）：抑制二氢叶酸还原酶，阻止脱氧胸苷酸合成，影响DNA合成。也可阻止嘌呤核苷酸合成而干扰RNA 和蛋白质合成。用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。（4）阿糖胞苷（ Ara-C ）：抑制 DNA 多聚酶，阻止 DNA 合成。也可掺入DNA 中19干扰其复制，使细胞死亡。是治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病的有效药物。（5）羟基脲（ HU ）：抑制核苷酸还原酶，阻止DNA 合成。对慢性粒细胞白血病、黑色素瘤有效。肾功能不良者慎用。2破坏 DNA 结构和功能的药物为细胞周期非特异性药物。（1）烷化剂： 具有活泼的烷化基团，能与DNA 或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA 链断裂；还可使核碱配对错码，造成DNA 结构和功能的损害。1）环磷酰胺 ：在肿瘤细胞转变为磷酰胺氮芥，与DNA 形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤、急性淋巴性白血病等疗效好。还可作为免疫抑制药。其代谢产物丙烯醛由尿排出刺激膀胱可引起化学性膀胱炎如血尿和蛋白尿。2）噻替派（ TSPA）：与 DNA 的碱基结合，抑制瘤细胞分裂。抗瘤谱广，用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等。抑制骨髓。3）白消安：在体内解离后起烷化作用。对慢性粒细胞白血病疗效显著。易引起骨髓抑制，偶见肺纤维化。4）亚硝脲类 ：脂溶性高，易透过血脑屏障，可治疗脑瘤、黑色素瘤等。常见骨髓抑制、消化道反应，偶有肝肾毒性。卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀属之。（ 2）抗生素类1）丝裂霉素 C（MMC ）：与 DNA 双链交叉联结， 抑制 DNA 复制，或使部分 DNA断裂。抗瘤谱广，可与博来霉素、长春新碱治疗宫颈癌；与多柔比星、5-FU 治疗胃癌、肺癌、慢性粒细胞白血病、恶性淋巴瘤等。可致明显的骨髓抑制，胃肠反应，偶见心脏毒性。2）博来霉素（ BLM ）：在腺嘌呤 -胸腺嘌呤配对处与DNA 结合，使 DNA 断裂，阻止 DNA 复制。用于鳞状上皮癌、淋巴瘤和睾丸癌。可致过敏性休克，最严重不良反应为肺纤维化。（ 3）金属化合物 顺铂（ DDP ）与卡铂 ：1969 年首次发现顺铂的抗癌活性，现已合成了 2000 多种铂类金属化合物，已有几种铂类药物用于临床。属细胞周期非特异性药物。顺铂可与 DNA 上的尿嘌呤、腺嘌呤、胞嘧啶形成交叉联结破坏DNA 的结构和功能。抗瘤谱广，对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌等实体瘤有效。可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。卡铂的抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，主要用于治疗20小细胞肺癌、头颈部鳞癌、睾丸肿瘤、卵巢癌等，但仍可致骨髓抑制。（ 4）喜树碱类 喜树碱和羟喜树碱干扰 DNA 拓扑异构酶，破坏 DNA 结构，抑制 DNA 合成，主要作用于 S 期。前者由尿排泄，用于胃肠癌、绒癌、粒细胞白血病；后者由大便排泄，治疗原发性肝癌、 头颈部癌和白血病。 不良反应有胃肠反应、 骨髓抑制、血尿。但羟喜树碱较轻。3嵌入 DNA 干扰转录 RNA 的药物为细胞周期非特异性药 。（ 1）放线菌素 D：嵌入 DNA 碱基对间鸟嘌呤和胞嘧啶间，阻碍 RNA 多聚酶的功能，阻止 RNA 合成。抗瘤谱较窄，对恶性葡萄胎、绒毛膜上皮癌、淋巴瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤及神经母细胞瘤的疗效较好。（ 2）柔红霉素 ：与 DNA 碱基对结合，阻止转录过程，抑制 DNA 复制和 RNA 合成，治急性淋巴性白血病、急性粒细胞白血病。可抑制骨髓，心脏毒性大。（ 3）多柔比星（阿霉素， ADM ）：作用机制同柔红霉素，属周期非特异性药。抗瘤谱广；不良反应同红霉素但心脏毒性轻。（ 4）普卡霉素： 抗瘤机制同柔红霉素，还有抗甲状旁腺作用，用于睾丸胚胎瘤，并可纠正癌所致的血钙过高。可致恶心呕吐，血小板减少、粒细胞减少、肝肾毒性。4、干扰蛋白质合成的药物（1）长春碱类 ：为作用于 M 期的药，主要有 长春碱（ VLB ）和长春新碱（ VCR ）。它们可干扰纺锤丝微管蛋白合成，使细胞有丝分裂停止于中期。VLB主要用于急性白血病、恶性淋巴瘤及绒毛膜上皮癌，对淋巴瘤类也有效，但对骨髓抑制明显。VCR 对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好，与其他抗癌药合用于多种癌瘤的治疗。VCR 对骨髓抑制不明显，主要引起神经症状。（2）鬼臼毒素及依托泊苷（ VP16）：鬼臼毒素破坏纺锤丝的形成，抑制有丝分裂。 VP16 干扰 DNA 拓扑异构酶，使 DNA 断裂。临床上常与顺铂联合用于治疗睾丸肿瘤、肺小细胞癌。也用于淋巴瘤治疗。可致胃肠道反应、骨髓抑制，肝毒性。（3） 紫杉醇： 主要作用于微管蛋白。紫杉醇能促进微管聚合并抑制其解聚，使纺锤体失去正常功能， 细胞有丝分裂停止， 抑制了细胞分裂和增殖， 而发挥抗肿瘤作用。对人的卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、肝癌和白血病细胞系等有细胞毒作用。临床用于治疗卵巢癌、 乳腺癌、其他部位的实体瘤和白血病。 对抗铂性卵巢癌有效，对食管癌、尿路移行上皮癌、头颈部鳞癌、黑色素瘤有效。不良反应：一些患者可出现严重的急性过敏反应，此与注射剂中的助溶剂聚氧乙基21蓖麻油有关。紫杉醇的限量毒性为骨髓抑制，较大剂量时可见神经系统毒性。（4）三尖杉酯碱 ：抑制蛋白质合成起始阶段，使核蛋白体分解，释出新生肽链，抑制有丝分裂。 对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。可引起心肌损害。（5）L- 门冬酰胺酶 ：可水解血清门冬酰胺而使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺而生长受抑。主要用于急性淋巴细胞白血病。可有低蛋白血症及出血。5激素类无一般抗肿瘤药的不良反应（1）肾上腺皮质激素 ：抑制淋巴组织，使淋巴细胞溶解。对急性淋巴细胞白血病及恶性淋巴瘤的疗效较好。对慢性淋巴细胞白血病也有效。（2）雌激素：减少促间质细胞激素的分泌，从而减少雄激素的分泌病友抗刺激素作用。用于前列腺癌的治疗。还用于绝经7 年以上伴有内脏或软组织转移的乳癌患者。（3）雄激素：可抑制促卵泡激素的分泌而减少雌激素分泌，对抗乳癌细胞腺催乳素的促进作用而抗乳癌，对女性晚期乳癌、尤其是骨转移者疗效较佳。（4）他莫西芬 ：阻断雌激素的促乳癌作用。用于治疗乳癌。无雄激素的副作用。第三节抗肿瘤药物的合理应用一、抗肿瘤药的应用原则1、从细胞增殖动力学考虑：采用细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物序贯法，通过药物产生的招募作用和同步化作用，促使更多G0 期细胞进入增殖周期或使肿瘤细胞同步进入下一期，使更多的肿瘤细胞被杀灭。2、从药物作用机制考虑： 将作用机制不同抗肿瘤药物合用，以期从多个环节杀灭肿瘤细胞，提高疗效。3、从药物毒性考虑：采用联合用药以减少毒性的重叠和降低毒性程度。4、从药物的抗癌谱考虑二、抗肿瘤药物的常见不良反应骨髓抑制胃肠道反应脱发心脏毒性肝肾损害呼吸系统毒性22神经毒性其他远期毒性 : 第二原发肿瘤 , 不育 ,畸胎思考题： 1何谓周期特异性药 ? 何谓周期非特异性药 ?2.抗肿瘤药有哪些不良反应?3.哪些抗肿瘤药抑制骨髓的作用弱?参考资料： 临床医师提高丛书药理分册天津科学技术出版社2001，5627223