非甾体抗炎药的镇痛作用机理

国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期#非甾体抗炎药的镇痛作用机理CashmanJN摘要非甾体抗炎药（NSAID）的镇痛作用不仅源于抑制周围前列腺素的合成，还包括其它一些中枢和外周作用机制 。环氧合酶-1（ C0X1）和COX-2是两种不同结构的环氧合酶 ， 其中COX1存在于正常细胞中，而COX2在炎性细胞中产生 。对COX2的抑制，很可能 是NSAID镇痛作用的基础。此外,有些NSAID还抑制脂氧合酶产生疼痛的代谢物。对G蛋白介导的信号转导的干预是NSAID镇痛作用的又一基础。越来越多的证据表明， NSAID还具有中枢作用，这种中枢作用可能是由内源性阿片肽介导或阻断5HT的释放而产生的。关键词非甾体抗炎药；镇痛作用；中枢和外周作用国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期#国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期2971组织损伤、炎症及疼痛的传导1. 1疼痛的信号及调节引起组织损伤的有害刺激总是伴随着大量 炎症介质的释放。其中一些炎症介质直接刺激 周围伤害感受器，其它介质敏化伤害感受器，降 低刺激阈，但并不引起神经元的放电。急性损 伤信号沿两类传入神经纤维传导，临床表现为 两种显著不同的疼痛。沿有髓的A 神经纤维快速传导的第一 锐痛（20ms-1）,沿无髓的 C 神经纤维慢速传导（0. 5 2. 0 m s-）由机械、 热和化学刺激引起的第二钝痛。对周围伤害感受器的刺激增加了背角中神 经肽如P物质和兴奋性氨基酸如谷氨酸盐的释 放,伤害感受的信息沿着脊髓丘脑树传向丘脑，在丘脑腹侧二级神经元和三级神经元的突触将 伤害感受的冲动直接传至感觉皮层，最终形成痛觉。在一定程度上痛觉的内源性调节可起到 促进或抑制的作用。控制这种调节可以在CNS内或在CNS外的周围传入神经末梢。1.2与组织损伤有关的化学介质炎性介质对感受伤害的神经元的作用方式 有两种，或是直接偶合于细胞膜受体，如特定的 离子通道（氢离子、三磷酸腺苷、5HT）,或是通 过细胞内的第二信使的间接作用，如作用于2受体的缓激肽，细胞因子（L1、L6、L8、肿瘤坏死因子）,二十碳酸前列腺素和白三烯（LT） B4,LTD4,作用于H1受体的组胺,作用于5HT1 受体的5HT。有些化学介质可能作用于神经 元的其它部位控制受体蛋白质，如离子通道的 表达或是控制其它细胞释放介质。此外，许多炎性细胞表达周围神经末梢释放的神经肽 （如 P物质、降钙素）的受体。对周围伤害感受器的 刺激增加了兴奋性氨基酸的释放，如作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的谷氨酸 盐。 其它的一些介质如血小板激活因子（PFA）作用于血管及炎性细胞，引起持续的小动脉血管舒 张。前列腺素是重要的炎性介质，它可以引起痛觉过敏。抑制前列腺素的生物合成被认为是 非甾体抗炎药（NSAID）的镇痛基础。2非甾体抗炎药对周围抗伤害感受的调节2. 1花生四烯酸前列腺素的产生依赖花生四烯酸的释放，花生四烯酸是许多酶作用的底物，环氧化和脂氧化是其氧化代谢的两条主要途径。环氧合酶 催化氧化花生四烯酸为前列腺环素。脂氧合酶 催化底物过氧化产生直链的过氧化氢二十碳四 烯酸（HPETE）,进一步转化为羟基二十碳四烯 酸（HETE）和白三烯。环氧合酶和脂氧合酶两 条途径都能产生引起疼痛的代谢物。HETE是高度趋化性的,而LTB4是多形核白细胞有效的 趋化因子，直接刺激伤害感受器。前列腺素类化合物通常不直接刺激伤害感 受器,而是使其对机械刺激及其它一些感受伤 害的化学介质如缓激肽和组胺敏化。在急性炎 症中观察到的痛觉过敏与E系列的前列 腺素有关。在这些炎症条件下前列腺素E2（PG旦）是主要的二十烷酸类物质，与其它介质协同致 敏传入神经末梢的感受器，产生炎症疼痛。 2.2对环氧合酶的抑制2. 2. 1环氧合酶抑制剂的分类 NSAID抑制 前列腺素内过氧化生物合成途径的 一步或多 步,这是阿司匹林类药物总的特性，被认为是它 们镇痛作用的基础。环氧合酶抑制剂至少分为 以下三类:（1）产生快速可 逆性竞争抑制 的药 物;（2）产生快速可逆性非竞争抑制（自由基捕获）的药物；（3）产生不可逆性的时间依赖性灭 活的药物。当底物的类似物与酶的结合常数与 底物类似，而不生成产 物时，就产生竞争性 抑 制,某些药物如甲芬那酸、氟芬那酸、舒林酸、布 洛芬就是这种作用方式。La nds认为,炎性机能 失调出现的脂类过氧化物引发一个自由基链反 应,此反应使环氧合酶连续生物合成更多的过 氧化物。这样，花生四烯酸代谢过程中产生的 氢过氧化物对刺激环氧合酶活力表现一种正反 馈。自由基清除剂和抗氧化剂以可逆性非竞争 方式阻断这种过氧化反应。扑热息痛通过这种 机理阻断前列腺素合成。阿司匹林能不可逆地 灭活环氧合酶，而不影响过氧化酶的活性，其它 NSAID产生不可逆抑制的机理不同于形成无活 性乙酰化酶的机理。吲哚美辛和氟比洛芬等药 物的作用是减小而不是破坏催化活性。2.2. 2 C0X1和C0X2 两个环状的内 过氧 化物PGG和PGH2是由花生四烯酸合成 各种 前列腺素的中间体。前列腺素内过氧化酶 （PGH合成酶）是一个位于细胞膜上分子量为 71 ku的糖蛋白，催化花生四烯酸生成前列腺 素。PGH合成酶既有双氧化花生 四烯酸的作 功能（过氧化物酶活性）。过氧化物酶催化 PGG转化为PGH2。现在已经知道 PGH合成酶 由2个基因编码，并确定了环氧合酶的两种形 式 COX1 和 COX2。COX1和OOX2是结构 不同的蛋白，只有 60%的同源性，COX1是在正常、静态条件下产 生的普遍存在的形式，也是正常细胞的组成蛋 白。它对调节细胞内环境稳定的前列腺素的产 生很重要。COX2是酶的诱 导形式，在组织损 伤后的内皮细胞、巨噬细胞、滑液纤维细胞、树 状细胞、软骨细胞及成骨细胞中表达，因此在炎 症过程中起重要作用。对COX2的抑制是NSAID镇痛作用最可 能的机理，选择性COX2抑制剂可能产生镇痛 作用而副作用很小，目前这方面的研究引起人 们浓厚的兴趣。选择性GOX-2抑制剂已经被用作工具来考察花生四烯酸的这条代谢途径对 炎症的作用。但在某些研究中，选择性COX2抑制剂未显示出镇痛作用，而选择性COX1抑 制剂表现了明显的镇痛活性。尽管如此, NSAID对COX1和COX2的抑制比有可能决定 副作用的大 小。NSAID如阿司匹 林和吲 哚美 辛，对COX1与COX2的抑制比大于1（即对 COX1抑制较强）,其临床副作用大于布洛芬，后者抑制比小于1。酮洛芬、萘普生，双氯芬酸 的抑制比居中（约为1）。必须指出，对NSAID 的比较只有在相同的细胞体系才准确。美洛昔 康是一个正在研究的 NSAID,相对专一的作用 于COX2,据报道该化合物在推荐剂量下对肠、 肾和肝的副作用很小。2. 3对脂氧合酶的抑制脂氧合酶途径产生的其它一些花生四烯酸 代谢物也可能产生疼痛。在炎症部位已检测到 LTB4和12HETE。这两种物质都对白细胞有趋 化作用，能降低痛阈，刺激伤害感受器。而双氯 芬酸和吲哚美辛都减少白细胞产生LT。2. 4非抑制前列腺素合成的作用用（环氧合酶活性）,也有还原氢过氧化物酶的胞膜过程。细胞膜表面的受体是传递生理信息2. 4. 1干扰细胞膜过程NSAID干扰各种细的重要部分。细胞膜受体与膜内表面的信号转 导成分偶合，其中许多转 导分子是G蛋白，它 一旦被结合了激动剂的受体所激活，就可通过生成第二信使如 cAMP和cGMP改变许多效应 子(如磷酸酯酶、腺苷酸环化酶、磷酸二酯酶等) 的活性，从而影响细胞功能。NSAID能进入脂质双层，阻断信号转导。3非甾体抗炎药对中枢抗伤害感受的调节传统观念认 为NSAID完全是通过抑制 前 列腺素合成这样一个周围作用机理起作用的。 现在,越来越多的证据表明NSAID还具有中枢作用。3. 1中枢抗伤害感受的体内证据动物实验中NSAID能在中枢神经系统产生 镇痛作用的证据包括注射疼痛物质后的行为反 应及测量CNS对电刺激的诱导活性。腹膜内注 射福尔马林和乙酸后，动物的行为反应具有双相 性,短暂的快速反应提示中枢作用机理，而迟发的痛觉过敏表明疼痛继发于炎症。在这个动物 模型中，阿司匹林和吗啡表现了几乎相同的快速 应答的时效关系。Carlsson等发现大鼠对周围伤 害感受传入的电刺激的丘脑应答可被阿司匹林 和扑热息痛剂量依赖性抑制，纳洛酮不能逆转这 个反应。用相同的大鼠模型，Jurna等发现吲哚 美辛、布洛芬和双氯芬酸对诱导活性产生剂量依 赖性抑制,认为是中枢镇痛作用。3.2中枢抗伤害感受的临床证据对志愿者及截瘫患者的电生理研究表明，NSAID能在CNS内产生某些镇痛作用。然而用 躯体感觉诱导电位来评估镇痛效果是否可靠，还值得探讨。3. 3中枢抗伤害感受的可能机理对NSAID的中枢作 用已有许 多不同的 机 理解释,一种解释认为NSAID阻碍前列腺素的 合成或干扰伤害感受系统的介质和 调质的作 用；另一种解释认为中枢作用可能部分是通过 内源性类阿片活性的肽或阻断 5HT的释放或 抑制兴奋性氨基酸及 NMDA受体产生的。3. 3. 1中枢前列腺素的合成NSAID抑制中枢前列腺素合成的证据是许多这类药物减少了 体内CNS的E和F-系列前列腺素的合成；双氯 芬酸、吲哚美辛和萘普生已显示出剂量依赖性 抑制，双氯芬酸还可减少丘脑中前列腺环素的 生成。3. 3. 2 类阿片活性机理对人和动物研究表明,NSAID的抗伤害感受作用包含了中枢类阿 片活性机理。在动物模型上，双氯芬酸和酮咯 酸的抗伤害感受作用可被纳洛酮逆转。还不能 确定在自然界中双氯芬酸与类阿片作用机理是 直接的还是间接的。据报道赖氨酸的乙酰水杨 酸和双氯芬酸能减少人的海洛因戒断症状，这似乎包含了直接的药理作用。3. 3. 35 HT机理 很多证据都表明 5羟色胺能机理同抗伤害感受的作用有直接的关系。双 氯芬酸能减少脑干和脊髓的5HT及5羟基吲哚乙酸水平。在动物实验中，预先给予色胺酸羟基化酶抑制剂对-氯苯丙氨酸,能有效对抗双 氯芬酸的抗伤害感受作用，提示双氯芬酸能激 活下行5 HT路径而引起抗伤害感受作用，这可 能是5 HT2受体而不是5 HT1受体介导的。3. 3. 4 NMDA/兴奋性氨基酸机理在大鼠模型中，有害刺激导致脊髓微透析液中兴奋性氨 基酸谷氨酸盐和天冬氨酸盐水平的增高。 Malmberg及其同事 给动物 沿脊柱 注射阿司匹 林、S( + )布洛芬及酮咯酸，都能拮抗脊柱谷氨 酸盐或P物质受体活化产生的痛觉过敏。预先 给双氯芬酸和 S(+ )布洛芬都能减少NMDA活 化产生的痛觉过敏。3. 4 NSAID产生的镇痛作用NSAID是一类弱酸性的、高度亲蛋白的化 合物，通常是羧酸或烯醇酸衍生物。它们的镇 痛作用并非源于一个简单的共同机理，即抑制前列腺素的合成。NSAID的另外的镇痛作用是与抑制前列腺 素合成产生的镇痛作用叠加的，这些附加的镇 痛作用对不同的化合物表现不同程度。因此一 些研究者考虑NSAID的镇痛作用并不仅仅依1 11 EE rj ! 11 I 11 l i 匸債匸 4 r I rn i j i* 赖于其抗炎作用，这两种作用是有联系的，为了 证实临床疗效取决于镇痛和抗炎作用之比, McCormack和 Urquhart 计算了许多 NSAID 的解 离指数，解离指数是由药物在炎症模型上的平 均效能除以其在疼痛模型上的平均效能计算得 到的。经统计分析表明，解离指数与一系列 NSAID的临床疗效高度相关。4 结论那种认为组织损伤引起前列腺素释放，通过刺激伤害感受的传入，引起不同介质作用，产 生痛觉过敏的观念现在看来过于简单 ，很可能 NSAID表现出的镇痛作用不仅仅来自于周围抑 制前列腺素的合成，还包含了很多其它外周和 中枢作用机理。引入解离常数的概念，有可能对这类药物镇痛作用进行分类，但这种分析需 进一步优化。Drugs, 1996; 52(Suppl5) : 1423(英文)李英节译董永明校(1997 0- 04 收稿)国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期#国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期#腺苷A2A受体的药理学Ongini E et al摘要由不同类哺乳动物克隆获得的腺苷A2A受体被生理浓度的腺苷激活，进而刺激CAMP与其它介质的形成。嗜中性白细胞、血小板和血管中均发现这类受体，中枢神经系统中某些细胞内含量尤其丰富。尾状核中它们与多巴胺D2受体共存，A2A受体的兴奋造成D2受体介导的神经传递的减低。作用于A2A受体的药物，可用于修饰对神经和精神疾病有重要关系的多巴胺能神经传递。本文论述了近期开发的A2A受体拮抗剂怎样用来阐明被A2A受体调节的生理和病理过程。A2A受体是药物开发的重要靶。关键词腺苷A2A受体；腺苷受体亲和力；黄嘌呤化合物；腺苷A2A受体拮抗剂国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期#国外医学药学分册1997年10月 第24卷第5期2991腺苷A2受体抑制CAMP形成的腺苷类似物的相关活性 不同于刺激CAMP形成的化合物的活性。据 此，提出A1和A2两种腺苷 受体亚型。兴奋型 受体亚型A2几乎遍布于所有被测组织，但一般 只有完整细胞才能检测到 A2受体介导的cAMP 形成。研究人、小鼠、猫和小沙鼠发现，A2A受体 主要分布于脑中多巴胺富集区。近期发现，少量A2A受体亦分布于海马和皮层中。大鼠和人 脑中A2A受体mRNA的分布与受体分布紧密相 关。有趣的是，A2A受体的胞内定位与多巴胺 D2 受体的位置也紧密相关。不同外周组织也发现 腺苷A2A受体。A2A受体mRNA在肾脏肾乳头部 位特别丰富。由嗜铬组织派生的PC12细胞，具有丰富的A2A受体，药理学证明和 RNA印迹法(no rthern blot)分析也显示不同血管、血小板和多形核白细胞中存在 A2A受体。腺苷和多巴胺 具有功能性相互作用。现已清楚，纹状体苍白球神经元表达 出以拮抗剂模式起作用的腺苷 A2A受体和多巴胺 D2受体。腺苷 A2A受体的兴 奋性减低了 D2受体激动剂与纹状体中D2受体的亲和力。在 COS7细胞上瞬时共表达出A2A和D2受体时并没有发现相互作用，似乎不依赖 于两种受体分子间的直接相互作用。两种受体在第二信使水平可以相互作用，因为A2A受体 兴奋时激活腺苷酸环化酶，而D2受体兴奋时则 抑制这种酶。A2A和D2受体的相互作用不仅改 变了它们的特性，而且也改变了递质的释放水 平，以及改变了早期基因的表达。实际上A2A受体激动剂本身没有活性，这些受体控制 GA