CDE专家解答之五中药、天然药物研究与评价临床问题(2005-2007)

五、中药、天然药物研究与评价临床问题（2005-2007）1、关于改剂型品种免临床相关问题：答：根据法规规定，工艺无质的改变的改剂型中药品种，可减免药效毒理及临床研究。我们考虑是否属于工艺无质的改变时，主要考虑其提取、纯化、浓缩、干燥等工艺是否引起了所含物质成分的改变，以及制剂因素是否明显影响了所含物质的吸收与利用。由于中药的提取、纯化、浓缩、干燥等工艺影响因素较多，我们一般根据具体问题具体分析的办法对品种进行讨论后确定；对制剂因素影响其吸收与利用的处理，参照药品审评中心网站电子刊物药物成分不变的中药改剂型品种临床相关问题专题讨论会纪要（修改稿）中确定的原则执行。 需要说明的是，判断为工艺无质的改变的改剂型品种，并不一律均全免药效毒理和临床研究，可根据需要，减少部分药效毒理或临床研究工作，或全部免除。2、关于改剂型品种，如果工艺有质的改变需要做临床研究，其适应症如何确定，是否可以增加适应症。答：根据法规规定，改剂型品种其适应症原则上与原剂型一致，如果部分适应症无法用药效和临床研究加以证明者，需提供研究资料。 如果在改剂型申请中需增加适应症，需同时符合药品注册管理办法附件四中关于增加适应症补充申请的有关要求。3、关于中西复方制剂，在撰写方解时，该不该考虑西药成分？答：中西复方制剂中的中药部分需要符合中医理论，应根据中医理论对处方进行合理性论述；对加入的化学药品，应阐明加入该成分的目的和意义，并用实验结果证明，以说明其处方的合理性（包括配伍、剂量关系、对安全性和有效性的影响等）。4、注射液改为滴眼液，能否免临床？答：属于改变给药途径，不能免临床。5、关于临床基地事宜。答：建议咨询国家局安监司。6、请问，P值在什么范围才能在统计学上下结论？在设计试验方案时，是否应在试验目的中明确是优效、等效或非劣性试验？答：P值一般应0.05才能在统计学上下结论。在设计方案时，建议在试验目的中明确是优效、等效或非劣性试验。7、中药改剂型，以口服片改制成含片，对是否要做药理和临床不能把握，请解释一下。答：口服片改口含片，若药物不能被口腔黏膜吸收，工艺也无质的改变，则可免做药理和临床研究。若药物能被口腔黏膜吸收，则口服片改含片就属改变给药途径，需要做药理和临床研究。8、中药改剂型品种，从糖浆改制成咀嚼片，但本品种没有临床文献资料，也就没有办法完成临床资料综述，请问该品种是否要做药理和临床？申报资料没有临床资料综述怎么办？答：对于改剂型品种，若原剂型缺少临床文献资料，那么临床资料综述的撰写确实会遇到一些困难，建议申报单位通过文献检索收集原剂型上市后的有关信息。至于是否要做药理和临床，需要看工艺是否有质的改变而决定。9、西药肝病国家临床研究基地是否可以作为中药肝病临床试验负责单位（组长单位）？答：一般要求中医肝病专业临床试验机构作为中药肝病临床试验负责单位（组长单位）。10、实验药品服用方法为每粒胶囊0.4g，1次4粒，一日3次，可否采用服用方法为每粒胶囊0.3g，1次5粒，一日3次，治疗功能主治一致的对照药，如不行，可否采用安慰剂（治疗肝纤维化的中药复方）？答：试验用药与阳性对照药比，主要是规格与每次服用粒数的不同。建议申报单位与阳性对照药生产厂家联系，协商解决规格方面的问题。至于粒数方面的问题，可采用安慰剂模拟的办法加以解决。11、中药的人体药代动力学如何进行？（中药多组份、多靶点、需要对多个组分进行检测吗？）答：中药的人体药代动力学根据其药物组成的不同要求，有一定差别，如果是有效成分制剂，其人体药代动力学与化学药物相同；如果是有效部位制剂或中药复方制剂，需要根据药物组方成分的不同，具体情况具体要求。如果含有的几个成分均较清楚，则需要分别进行检测；如多数不清楚者，可对其成分清楚者进行检测，但从严格的意义讲，都应进行检测。12、统计分析集的选择：对于临床研究中不符合纳入标准，符合排除或剔除标准的病例，有的主张进入FAS集，有的主张不进入FAS集，如何确定？答：对于不符合纳入标准的病例，不应进入FAS集。13、主要疗效指标应采用两个数据集进行疗效分析，次要疗效指标应采用哪一个数据集进行分析？答：对于次要疗效指标，一般采用符合方案数据集分析就可以了。14、安全性分析中，用药程度采用描述性统计分析，在两组间或各亚组间是否需要作统计学检验以进行组间或各亚组间的比较？“用药剂量”是指病例每日的用药剂量还是指整个治疗周期的用药剂量？答：安全性分析所采用的统计学方法与有效性分析所采用的方法有差异，前者更多地是采用描述性统计分析，更关注个例异常的报道。具体的做法可参考相关指导原则内容执行。 “用药剂量”通常指的是每一例受试者每日服药剂量的情况。在中药、天然药物临床试验报告撰写原则中，“用药程度”项下的“用药剂量”以中位数或平均数来表示，可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数。15、临床总结是否需要交各分中心生物统计学报告？是否只交各中心小结表即可？总的生物统计学报告需要吗？答：申报单位只需交临床试验报告和各中心小结表。生物统计学报告只需交总的报告即可。16、基线指标治疗前有一个指标（次症）出现组间不均衡，这影响治疗后的疗效评价吗？答：若基线指标治疗前有一个指标（次症）出现组间不均衡，需具体分析，有时可能是统计学中的假阳性结果，在疗效统计分析时可通过协方差分析排除基线的影响。17、在一个疗程较短试验中，III期病例只有1例剔除，无脱落病例，能否把FAS和PP合并一起分析，即只做PP分析（实际结果差别不大）？答：上述情况实际是FAS和PP数据集相等，这时确实只需做一个数据集的统计分析。18、提交临床资料是否将统计分析报告和临床试验总结同时提交？提交临床试验方案是否同时提交统计分析计划书？答：提交临床资料时需将统计分析报告和临床试验总结同时提交。提交临床试验方案时需同时提交统计分析计划书。19、申报中药保护品种时临床有何要求？可否减免？答：关于申报中药保护品种时的临床要求，请咨询中药品种保护办公室。20、新药临床试验II、III期结果中，有效率和不良事件发生率总的趋势相一致，但数值上相差10%左右，是否允许存在？答：II、III期临床试验的结果在数据上不完全相同是正常的，主要是看两者的趋势是否一致。若两期试验结果的数据相差过于悬殊则需进一步查找原因。21、产地变更（注射液制剂），国外申报提供的资料非常简单，无质量对比资料，如何处理？答：此种情况属于III类变更注册情况，质量对比的重点是涉及一些安全性和质量的关键项目，如PH、有关物质、细菌内毒素（或热原）等，即使无专门的质量对比资料，但从原产地注册资料产品质量研究及检验报告书中可以得到这些数据，从新产地产品检验报告及稳定性试验中也可得到新产地数据，这些可能作为评估的基础。当然，提供规范的质量对比资料是对注册最有帮助的。22、中药复方制剂六类新药申请临床前，通过20、21号资料可以知道确定的功能与主治，包括中医的证及西医的病。后来通过与临床研究基地讨论制订临床方案时，临床基地认为西医的病不太合适，建议修改，而且临床批件上也要求进一步修订，完善临床方案及20、21号资料。请问在中医的证不变的情况下，西医的病有更充足的理由的情况下可以修改吗？要按什么程序修改？ 答：临床研究应在批准的功能主治（适应症）范围内进行，如要变更或超出批准的范围进行临床研究，应经国家食品药品监督管理局批准。申报程序请咨询国家局注册司。23、临床试验报告签名页中“主要研究者”是否包括各中心的主要研究者？ 答：应该包括。24、现在中药8类，如果原剂型已经为OTC药物，改剂型后生产工艺类同，在药品注册申请表中已经标明同时申请为OTC的药物，请问在说明书的整理时，可否仅整理OTC药品说明书。 答：可以。25、被仿制品未注明不良反应、注意事项，可否注明“尚不明确”？是否必须在说明书上注明“发布日期”。 答：如果被仿制品未注明不良反应、注意事项、也无可靠的文献依据，可以注明“尚不明确”；说明书上应该注明“发布日期”。26、仿制一药品时，发现有一药品的贮藏条件，药典质量标准与国家食品药品监督管理局公布的说明书不一致，那么该以哪一个为准？ 答：一般应该是一样的，如果确有不一致的，应该以现行版药典质量标准为准。27、若企业名称变更，说明书发布日期是不是以企业名称变更再申请备案的日期为发布日期？ 答：如果药品已经存在，仅仅企业名称变更，药品说明书的发布日期仍然需要按原来药品说明书的发布日期，不能以企业名称变更再申请备案的日期为发布日期。