生物医用材料课堂总结.docx

导论一、生物医用材料定义广义的生物材料：一是指用于生物体内的材料，达到治疗康复的目的，例如隐形眼镜、人工髋关节；二是指来源于生物体，可能用于或不再用于生物体内（这种不是本课程研究对象），例如动物皮革用于服装。我们给生物医用材料明确的定义：对生物系统的疾病进行诊断、治疗、外科修复、理疗康复、替换生物体组织或器官（人工器官），增进或恢复其功能，而对人体组织不会产生不良影响的材料。另一种说法是：生物医用材料是一种植入躯体活系统内或与活系统相接触而设计的人工材料。生物医用材料学科的研究内容1.各种器官的作用；2.生物医用材料的性能；3.组织器官与材料之间的相互作用二、生物医用材料的分类：由于生物材料应用广泛，品种很多，所以会有不同角度的分类。按材料的传统分类法分为：(1)合成高分子材料(2)天然高分子材料(3)金属与合金材料(4)无机材料 (5)复合材料按材料的医用功能分为： (1)血液相容性材料 (2)软组织相容性材料 (3)硬组织相容性材料 (4)生物降解材料 (5)高分子药物四、当前研究比较活跃的生物材料主要有： (1)高抗凝血材料(2)生物活性陶瓷及玻璃(3)钛及钛合金、钛镍记忆合金 (4)生物活性缓释材料及靶向药物载体材料(5)生物粘合剂 (6)可生物降解与可吸收性生物材料(7)智能与杂化材料(8)血液净化材料五、生物医用材料的研究方向： (1)生物相容性的分子设计学研究(2)血液相容性材料研究 (3)生物膜材料的研究(4)缓释材料研究 (5)天然生物材料中再生胶原及弹性纤维蛋白的稳定化和增强处理方法、甲壳素和透明质酸代替物的应用研究。(6)生物陶瓷和生物玻璃材料研究(7)医用钛及钛合金、镍钛合金材料表面与体液相互作用机理和生化反应及金属表面生物惰性化处理方法的研究。(8)生物材料表面修饰学的研究 (9)生物材料的生物相容性表征及评价方法的研究(10)生理活性材料、仿生材料、智能材料、生物合成杂化材料的研究。(11) 生物降解吸收的调控机制研究。(12) 生物结构和生物功能的设计和构建原理研究。(13) 继续筛选现有或新出现的材料，注意材料结构与性能关系的研究，积累数据资料，逐步发展生物材料的分子设计，在改性和分子设计基础上合成新的生物材料。专题1、生物医用材料的生物相容性及其生物学评价 第一节、生物相容性概念和原理材料的生物相容性是生物医用材料研究设计中首先考虑的重要问题。生物医用材料与组织、细胞、血液接触时，会产生各种反应，（包括宿主反应（即机体生物学反应）和材料反应）。多数医用材料植入体内以后，物理的化学的性状会变化。引起生物医用材料变化的因素有：(1)生理活动中骨路、关节、肌肉的力学性动态运动； (2)细胞生物电、磁场和电解、氧化作用：(3)新陈代谢过程中生物化学和酶催化反应；(4)细胞粘附吞噬作用；(5)体液中各种酶、细胞因子、蛋白质、氨基酸、多肽、自由基对材料的生物降解作用。另一方面，医用材料植入人体后，机体会发生三种生物学反应：组织反应、血液反应和免疫反应。引起生物体反应的因素有：(1)材料中残留有毒性的低分子物质；(2)材料聚合过程残留有毒性、刺激性的单体；(3)材料及制品在灭菌过程中吸附了化学毒剂和高温引发的裂解；(4)材料和制品的形状、大小、表面光滑程度(5)材料的酸碱度。生物医用材料的生物相容性分为两类：若材料用于心血管系统与血液直接接触，主要考察与血液的相互作用，称为血液相容性；若与心血管系统外的组织和器官接触，主要考察与组织的相互作用，称为组织相容性或一般生物相容性。所有医用材料和装置都将首先遇到组织相容性问题（即便是人工心血管系统），所以叫做一般生物相容性。第二节 组织相容性组织相容性要求医用材料植入体内，与组织细胞无任何不良反应。人工合成材料植入软组织后，组织细胞可能会有下述三种反应：毒性反应、包绕反应、活性反应。因此有评价软组织相容性的方法：包绕层的厚薄以及其中毛细血管的数量，可以反映材料的生物相容性高低。影响医用材料生物相容性的因素：1. 材料的化学成分；2. 表面的化学成分；3. 形状和表面的粗糙度。生物医用材料与炎症在机体中长期植入生物医用材料，常引起炎症。造成细菌性感染的原因有以下几点：(1)植入手术过程中对皮肤和组织造成损伤体内组织的机会；(2)植入生产过程中已被细菌污染的材料和制品或无菌材料已被污染；(3)植入材料能抑制体内的抗炎防御系统的反应性。增加了局部组织易感染性；(4)植入材料能抑制和吸附补体C3a、C5a，增加多核白细胞在植入物附近局部组织中的数量，使抑制局部炎症反应的能力减弱。生物医用材料与肿瘤生物医用材料诱发肿瘤可能与下列因素有关：(1)动物试验证实，引起肿瘤的原因与植入材料的外形有明显的相关性。(2)与植入材料的埋植方法有关。(3)与植入材料表面的租糙程度有关。(4)被致癌物污染的材料或生物老化时能释放致癌物的材料，植入动物体内能诱发恶性肿瘤。(5)与植入材料在体内形成的纤维包膜厚度有关。(6)材料中残留的有毒或刺激性的小分子物质使局部组织长期受毒或受刺激，可诱发恶性肿瘤。高分子材料在体内的表面钙化高分子材料在植入人体内后，经过一段时间，会出现钙化合物在材料表面沉积的现象，即钙化现象。钙化现象往往是导致高分子材料在人体内应用失效的原因之一。 第三节 血液相容性生物材料对血液影响主要有以下几方面：a) 血小板激活、聚集、血栓形成；b) 凝血系统和纤溶系统激活、凝血机能增强、凝血系统加快、凝血时间缩短；c) 红细胞膜破坏、产生溶血；d) 白细胞减少及功能变化；e) 补体系统的激活或抑制；f) 对血浆蛋白和细胞因子的影响。影响血液相容性的因素：1. 材料表面光洁度：表面越粗糙，暴露在血液上的面积就越大，凝血的可能性就增大；2. 表面亲水性：亲水性材料比疏水性材料有更好的血液相容；3. 表面带电性：表面带负电的材料具有更好的血液相容性。目前使用较多的抗凝血的表面：1.肝素表面。2.低温裂解碳。3.二氧化钛表面，氧化钽表面。血液在受到下列因素影响时，都可能发生血栓： 血管壁特性与状态发生变化； 血液的性质发生变化； 血液的流动状态发生变化。生物医用材料与血小板当血小板与进入血管内的材料接触时，血小板会被激活。国际标准化组织IS010993.4-1992与血液相互作用试验选择中已将测定血小板球蛋白（-TG)、血小板因子4(PF4)的方法列为试验方法，从分子水平上评价生物材料激活血小板的指标。生物医用材料与补体系统补体激活对机体产生下面的影响：(1)可引起患者过敏症状。 (2)在透析时观察到患者有血氧下降或低血压现象。 (3)C3b将引起白细胞在材料表面粘附，促进血小板聚集，参与血栓的形成。(4)出现慢性并发症，如易感染、恶性肿瘤发生率增加、软组织钙化，特别是肺泡细胞纤维化、钙化及动脉硬化。(5)植入物的表面拈附大量的白细胞，是由于C3b结合在材料表面，起到白细胞在材料表面粘附的调理作用。第五节 骨组织反应用于骨修补和骨替代的材料除了用软组织反应的宿主反应来评价其生物相容性外，还应具备一些特殊的生物学性能：骨生物活性、骨诱导性、骨传导性.影响骨相容性的因素：材料化学性质，尤其是表面的化学性质；材料的表面粗糙度。评价骨相容性的参数：宏观上用材料-骨界面拉脱应力表示，正应力或剪切应力；微观上用材料-骨界面发生直接结合的比例表示。专题2 组织工程材料与人工器官-软组织修复与重建组织工程是指用生命科学与工程的原理构建一个生物装置来维护、增进人体细胞和组织的生长，以恢复受损组织或器官的功能。一、 组织工程的基本原理和方法组织工程三要素：种子细胞、支架材料、生长信息分子支架材料：支架为细胞提供一个生存的三维空间，利于细胞获得营养物质，排除废物，支架应为一种有良好生物相容性，可被人体逐步降解吸收的生物材料。方法简介：提取组织细胞-体外培养-吸附扩增于三维支架材料上-细胞在预先设计的三维支架上生长-细胞/支架复合体植入病损部位-支架材料逐步降解吸收的同时，种植的细胞继续增殖并分泌基质，形成新的组织器官-新生组织器官成熟后，支架降解排出体外。这种具有生命力的活体组织能对病损组织进行重建并永久替代。二、组织工程材料软组织修复与重建1、组织工程材料应具备的条件:(1)材料能够促进组织的生长，使细胞之间能够沟通，并最大限度地获取营养物、生长因子和活性药物分子； (2)在某些场合能防止细胞激活；(3)指导和控制组织的反应； (4)促进细胞粘附及激活细胞； (5)抑制细胞的粘附和激活细胞；(6)防止某一生物反应的攻布；(7)易于加工成三维多孔支架：(8)支架要有一定力学强度以支持新生组织的生长，并待成熟后能自行降解；(9)低毒、无毒、可消毒；(10)能够释放药物或活性物质如生长激素等。 组织工程材料按件质和应用大致分为生物降解材料、组织引导材料、组织诱导材料和组织隔离材料。三、组织工程支架的研究与制备方法组织工程支架的几种制备方法： 1)纤维连结法 2)溶剂浇铸和孔隙制取法 3)层压膜法4)熔融膜压法5)纤维增强法 6)相分离法7)原位聚合法 四、细胞与材料的界面反应1、细胞与材料界面反应的评价方法 通常是在体外用细胞培养的方法来评价细胞与聚合物界面的反应状况。将细胞置于聚合物表面，在细胞培养条件下测定细胞粘附、扩散、生存、功能、死亡等参数。2、材料化学表面对细胞的影响 聚合物表面的化学组成对细胞的贴附和扩散有重要影响。聚合物表面有亲水基团有利于细胞的贴附和生长。羟基、羰基等都对细胞的贴附和生长有影响。3、降解材料及一般聚合物表面修饰对细胞的影响一般合成聚合物通过表面修饰可促使细胞粘附，在材料表面吸附一层蛋白，细胞就可以在上面贴附、迁移、生长。4、材料物理表面对细胞的影响 植入体微观形态对细胞生长有重要影响。不同形态和组成的表面对细胞的生长有不同的影响。5、细胞与悬浮聚合物的影响在组织工程中，有时需要贴壁细胞附着在聚合物微载体上：在人工肝支持装置中，微载体的表面性质对细胞生长具有重要影响。组织工程另一重要研究领域是将细胞悬浮在微囊里，用囊膜来保护细胞不受抗体的攻击，这一方法己用于人工胰。五、组织与细胞的微环境组织微环境主要涉及三个方面，即：细胞要素、可溶性生长因子、胞外基质。1、细胞要素2、可溶性生长因子：能诱导或直接作用于基因表达，从而作用于细胞的增殖和分化。3、胞外基质：由蛋白质和糖胺聚糖经化学和物理交联形成的复合物。它的主要成分是胶原、蛋白多糖和一些糖蛋白。这些成分对内皮细胞的生长、增殖和分化均有重要影响。 4、胞外基质对细胞功能的调控六、组织工程中的人工器官组织工程可以分为两个方面：第一方面，在体外用分离的细胞建造人工组织；第二方面，在体内调整细胞的生长和功能，例如植入聚合物导管促使损伤的神经细胞生长并连接。七、组织工程材料研究方向探讨：(1)新型可降解材料并控制其降解速度，降解产物不含毒性，具有不同强度、不同孔径结构，并能释放各种生物活件物质；(2)用物理、化学和生物方法改造和修饰原有材料，使其具备生物功能；(3)研究材料与细胞之间的反应机制和促进细胞再生的规律和原理；(4)研究细胞基质的作用和原理，研制生物功能的三维支架；(5)研制具有选择通透性的膜材；(6)用自组装方法制备无机、有机结构交替的仿天然材料；(7)利用智能高分子材料传导细胞与材料之间的应答反应；(8)大力发展对细胞和组织具有诱导作用的材料，促进受损器官的修复和再生；(9)用基因工程手段改造细胞，使其具有特殊功能；(10)在体外大量培养、增殖、储存和运输细胞及其复合物。专题3 硬组织修复与骨组织工程材料一、生物活性陶瓷生物活性陶瓷，是指能与活体骨组织、活体软组织形成化学键合的陶瓷材料。典型的生物活性陶瓷主要包括两类：一类是生物活性玻璃和玻璃陶瓷，另一类是磷酸钙基生物陶瓷。1、生物活性玻璃陶瓷及其骨键合机制 玻璃陶瓷与活体骨组织键合，是通过在体内环境中玻璃陶瓷表面形成的磷灰石层实现的，玻璃陶瓷体相中的磷灰石相在键合形成中不起作用。在体内环境中形成表面磷灰石相，是通过玻璃陶瓷体相中的硅灰石和玻璃相降解，释放的Ca2+和HSIO3-间的反应完成的。2、羟基磷灰石生物活性陶瓷及其骨键合 羟基磷灰石生物活性陶瓷是由羟基磷灰石构成的一种磷酸钙基生物陶瓷。它主要用于人体硬组织(骨、牙)的修复和替换，也用于人工血管、气管等软组织及药物控释和送达载体，还是一种优良的生物化学吸附剂。3、可降解生物陶瓷及其降解机制 可降解生物陶瓷植入体内后，将被体液溶解和组织吸收而导致解体。其生物降解和吸收通过下述机制进行： (1)生理化学溶解，其溶解速率决定于多种因素，包括周围体液成分和pH值、材料的比表面大小、材料的相组成和结构、材料的结晶度和杂质的种类及含量以及材料的溶度积。 (2)物理解体，是体掖浸入陶瓷，导致烧结不完全而残留的微孔使连接晶粒的“细颈”溶解，从而解体为微粒的过程。 (3)生物因素的作用主要是细胞介导过程，如吞噬或迁移被解体的陶瓷颇粒。4、磷酸钙骨水泥的主要特点是；对软、硬组织有良好的生物相容性和生物活性；起始的糊状物可以经预固化成型、注射等多种方式使用；制备过程条件温和、简便；固化产物有较大的比表面积；可用于药物控制释放等。由于其弯曲强度不够，目前仅限用于非受力部位的骨修复。5、生物活性陶瓷复合增强:金属纤维加到增强生物活性玻璃中可用于临床负荷部位的骨修复。二、钛合金的表面生物活化近年来金属与合金的表面改性研究成为医用生物材料的研究热点之一。 医用金属的活化: (I)在医用金属材料表面涂覆HA或其他磷酸盐涂层；(2)针对钛和钛合金进行特有的生物活化处理，即在钛表面制备活性二氧化钛层。三、金属植入材料的功能涂层1、等离子喷涂羟基磷灰石涂层及其作用 等离子喷涂技术是利用两直流电极间产生的电弧使通过电极间的气体电离而形成热等离子体，将粉末材料送人等离子焰中加热熔融(或部分熔融)，并高速喷射在金属基体上快速凝固而形成涂层。2、电化学沉积磷酸钙涂层方法1)电泳沉积2)电化学结晶法3)阳极氧化法3、多孔钛涂层和生物固定 常用的多孔钛涂层是利用钛珠浆料涂布在植入体表面经真空烧结而成的微孔钛表面层。另一常用的多孔钛表面是等离子喷涂钛涂层。由于钛很易氧化，须用真空等离子喷涂技术。四、聚台物基骨替换复合材料：纤维增强高分子复合材料，钙磷增强高分子复合材料五、骨衍生材料1、骨支架材料2、骨基质材料：1)脱钙骨基质2)脱蛋白骨基质3)重组合异种骨基质六、骨组织工程 骨组织工程，利用工程和生命科学的原理与方法，再生新的骨组织，以修复、替代病变缺损骨组织，或增进其功能的技术。1、骨生长因子及其与支架材料的复合 1)骨生长因子：骨基质衍生的生长因子具有不同的生物活性，包括促有丝分裂、分化、趋向、溶骨活性。骨生长因子在局域骨形成中起着潜在的决定性作用。2)骨形态发生蛋白(BMP)：作用是诱导问充质细胞向成软骨细胞和成骨细胞分化，随后开始骨形成。 3)BMP复合材料:BMP与不同性质的基底材料复合，显示出不同的异位成骨效果2、骨诱导材料及骨诱导材料体内成骨1)骨诱导和骨传导 2)磷酸钙生物材料诱导成骨作用的机理发生骨诱导必须满足三个条件：存在可分化为成骨细胞的间无质细胞(即靶细胞)；存在引导问充质细胞向成骨细胞分化的生物化学信号，如骨生长因子；适当的成骨环境。专题4、生物医用材料表面改性生物材料必须具有良好的生物相容性：不引起生物体发生毒性、致敏、炎症、致癌、血栓等的不良生物反应。生物相容性取决于材料表面性质：材料表面成分、表面结构、表面形貌、表面能量状态、表面亲水性、表面电荷、表面导电性等。一、表面形貌与生物相容性医用材料的生物相容性与材料的表面形貌密切相关。粗糙表面的形态对细胞生长有“接触诱导” 作用，细胞在材料表面的生长受材料表面形态的调控。上皮细胞、成纤维细胞、神经轴突、成骨细胞均存在“接触诱导”效应。当材料的表面粗糙度为1-3m时，可显著促进细胞在材料表面的附着生长，降低包裹组织的厚度，更粗糙和更光滑的表面则无此效应。这种作用与材料性能无关。 研究现状和研究方向：目前已经基本建立了材料表面形貌与细胞、组织粘附行为之间的关系。但是从分子水平上研究材料表面形貌如何影响细胞形态与功能，甚至表面形貌影响基因表达的工作才刚刚起步。控制材料表面的粗糙化主要合以下方法： (1)用精密的机械加工方法在材料表面加工出约500m尺寸的螺线、台阶和孔； (2)用微机械和微刻蚀技术获得3m-10m深度且距离和形状均可精确控制的粗糙表面； (3)用等离子体喷涂复型方法、离子束轰击方法，获得精确的表面显微形貌。二、生物医用材料的表面修饰制备出类似于生物体的表面结构，称为表面修饰。材料表面修饰是材料改性的最直接方法。进行表面修饰有以下几种方法：1)种植内皮细胞:内皮细胞化研究的热点是：获得牢固结合、覆盖均匀的单层内皮细胞层，减少材料基质的暴露，避免导致血栓。进一步解决种植方法的一些局限性：如从患者自身的血管获得的细胞量不多、内皮细胞的体外种植时间长、存在污染威胁。 2)涂布白蛋白涂层:伽马辐射可以促进白蛋白在材料表面的共价接枝。 3)聚氧化乙烯表面接枝:在PEO的悬挂长链结构上接枝肝素。 4)磷脂基团表面三、等离子体表面改性 等离子体表面改性有三种类型：等离子体表面聚合、等离子体表面处理、等离子体表面接枝。四、离子注入表面改性用离子源产生离子，通过质量分析器的磁偏转作用选择离子，只选择一种质量的离子通过，经强电场或多级电场加速离子，由静电透镜聚焦离子，利用静电扫描器的离子束扫描轰击样品表面，高能量离子注入材料表面，使材料表层的化学成分、相结构和组织发生显著变化，改变材料与生物体相互作用。五、表面涂层与薄膜合成生物材料表面合成薄膜有两类，陶瓷薄膜和高分子薄膜。在高分子材料表面沉积无机薄膜后，这些无机薄膜可阻隔体液对高分子材料的影响；这层极薄的薄膜与材料结合牢固，人工器官变形也不会发生薄膜脱落；在无机薄膜材料表面还可以实现内皮细胞化，为改进高分子生物材料的使用性能提供了新的途径。专题5生物玻璃生物玻璃的最大优点是具有很高的生物活性，快速与骨组织结合；但它的缺点是强度太低，弯曲强度仅为30-50MPa，无法承受应力的作用。因此它的应用受到了限制，目前仅用于涂层、颗粒和不受力的场合。生物玻璃是软的玻璃，最后的形状尺寸由机械加工得到。在上图中，区域A范围成分的生物玻璃都具有生物活性，在体内可以与骨组织形成直接的化学结合。在A区域中心虚线划出的成分范围内的生物玻璃还同时具有软组织的结合能力。图中对应的成分正是Bioglass 45S5 。在区域B内的玻璃是惰性的，它们与骨结合时界面上形成纤维包绕层。在区域C内的玻璃是可吸收的玻璃，植入体内1030天内就完全被吸收。在上述成分中，用CaF2或MgO部分替代CaO对玻璃的生物活性产生很小影响；K2O部分替代Na2O同样不明显影响生物活性。生物玻璃与骨组织结合的原理生物玻璃与骨组织化学结合的本质是在体液中的化学反应，在生物玻璃表面发生的反应导致生成羟基磷灰石层，羟基磷灰石层则可直接与骨发生结合。表面反应的过程是以往众多研究热点，目前一致认为分以下5步进行：Stage I：玻璃表面溶出K+，Na+，Ca2+离子，这些离子在玻璃中没有形成网络，因此它们的溶出速度快、而且对性能没有影响。溶出的直接结果是玻璃表面pH值升高到7.4以上；Stage II：形成网络的-Si-O-Si-O-Si-键断裂，硅以Si(OH)4的形式被溶出。 Si(OH)4的溶出速度取决于玻璃中SiO2的含量，含量越高，网络越完全，溶出速度越慢。-Si-O-Si- + H2O - -Si-OH + HO-Si-Stage III： 溶出的Si(OH)4在表面聚合，形成水合的SiO2凝胶层；Stage IV： 生理液中的二价钙离子Ca2+, 磷酸根离子PO43- 迁移至SiO2凝胶表面，形成非晶的CaO- P2O5 层；Stage V：非晶的CaO-P2O5层进一步吸收Ca2+, PO43-, OH-等离子，并发生晶化，最终形成晶态的羟基磷灰石层。专题6、生物医用复合材料的研究进展及趋势一、概述定义：生物医用复合材料是由两种或两种以上的不同材料复合而成的生物医用材料，它主要用于人体组织的修复、替换和人工器官的制造。为什么要复合：单一材料不能很好地满足临床应用的要求。利用不同性质的材料复合而成的生物医用复合材料，不仅兼具组分材料的性质，而且可以得到单组分材料不具备的新性能，为获得结构和性质类似于人体组织的生物医学材料开辟了一条广阔的途径。为什么要复合举例1：传统医用金属材料和高分子材料不具生物活性，与组织不易牢固结合，在生理环境中或植入体内后受生理环境的，导致金属离子或单体释放，造成对机体的不良影响。为什么要复合举例2：生物陶瓷材料虽然具有良好的化学稳定性和相容性、高的强度和耐磨、耐蚀性，但材料的抗弯强度低、脆性大，在生理环境中的疲劳与破坏强度不高，在没有补强措施的条件下，它只能应用于不承受负荷或仅承受纯压应力负荷的情况。生物医用复合材料组分材料的选择要求： 生物医用复合材料根据应用需求进行设计：基体材料+增强材料或功能材料。复合材料的性质取决于组分材料的性质、含量、组分间的界面。生物医用组分材料必须满足下面几项要求：(1)具有良好的生物相容性和物理相容性，保证材料复合后不出现有损生物学性能的现象；(2)具有良好的生物稳定性，材料的结构不因体液作用而有变化，同时材料组成不引起生物体的生物反应；(3)具有足够的强度和韧性，能够承受人体的机械作用力，所用材料与组织的弹性模量、硬度、耐磨性能相适应，增强体材料还必须具有高的刚度、弹性模量和抗冲击性能；(4)具有良好的灭菌性能，保证生物材料在临床上的顺利应用。(5)生物材料要有良好的成型、加工性能，不因成型加工困难而使其应用受到限制。 二、生物医用复合材料的种类 1、陶瓷基生物医用复合材料陶瓷基复合材料是以陶瓷、玻璃或玻璃陶瓷基体，通过引入颗粒、晶片、晶须、纤维等增强体材料或者生物活性材料而获得的一类复合材料。例如：Al2O3、ZrO2等生物惰性材料自70年代初就开始了临床应用研究，但它与生物硬组织的结合为一种机械的锁合。因此，以高强度氧化物陶瓷生物惰性材料为基材，掺入少量生物活性材料，可以使材料在氧化物陶瓷优良力学性能的基础上增加一定的生物活性和骨结合能力。例如：将生物玻璃用高温熔烧法或等离子喷涂法，在致密Al2O3陶瓷髋关节植入物表面进行涂层，试样经高温处理，大量的Al2O3进入玻璃层中，有效地增强了生物玻璃与Al2O3陶瓷的界面结合，复合材料在缓冲溶液中反应数十分钟即可有羟基磷灰石的形成。例如为满足外科手术对生物学性能和力学性能的要求，人们又开始了生物活性陶瓷与生物玻璃的复合研究，改善材料在气孔率、比表面积、生物活性、机械强度等方面的综合性能。近年来，对羟基磷灰石(HA)和磷酸三钙(TCP)复合材料的研究日益增多。30%HA与70%TCP在1150烧结，其平均抗弯强度达155MPa，优于纯的HA和TCP陶瓷，研究发现HA-TCP致密复合材料的断裂主要为穿晶断裂，其沿晶断裂的程度也大于纯单相陶瓷材料。例如HA-TCP多孔复合材料植入动物体内，其性能起初类似于-TCP，而后具有HA的特性，通过调整HA与TCP的比例，达到满足不同临床需求的目的。例如45SF1/4玻璃粉末（成分参见生物医用材料导论p217）与HA制备而成的复合材料，植入兔骨中8周后取出，骨质与复合材料之间的剪切破坏强度达27MPa，比纯HA陶瓷有明显的提高。2、高分子基生物医用复合材料 生物陶瓷增强聚合物复合材料于1981年由Bonfield提出，目前的研究对象主要有：用HA、AW玻璃陶瓷（磷灰石-硅灰石生物活性玻璃陶瓷，成分参见生物医用材料导论p235）、生物玻璃等增强高密度聚乙烯(HDPE)、聚乳酸等高分子化合物。例如HDPE-HA复合材料随HA掺量的增加，其密度也增加，弹性模量可从1GPa提高到9GPa，但材料从柔性向脆性转变，其断裂形变可从大于90%下降至3%，因此可通过控制HA的含量调整和改变复合材料的性能。HA增强HDPE复合材料的最佳抗拉强度可达2226MPa、断裂韧性达2.90.3MPa m1/2。由于该复合材料的弹性模量处于骨杨氏模量范围之内，具有极好的力学相容性，并且具有引导新骨形成的功能。例如AW玻璃陶瓷（磷灰石-硅灰石生物活性玻璃陶瓷）和生物玻璃增强HDPE复合材料具有与HA增强HDPE复合材料相似的力学性能和生物学性能，复合材料在37的SBF溶液(一种模拟体液)中体外实验研究表明，在其表面可形成磷灰石层，通过控制和调整AW玻璃陶瓷和生物玻璃的含量，使其满足不同临床应用的需求。3、金属基生物医用复合材料 金属材料与机体的亲和性、生物相容性较差，在体液中存在材料腐蚀、渗出离子等问题。三、生物医用复合材料的研究趋势与展望 1、整体材料性能按梯度变化 2、生物医用复合材料研究与生物材料的生理活化研究相结合 3、生物医用复合材料研究与仿生材料研究相结合 4、生物医用复合材料研究与组织工程材料研究相结合专题7、人工心瓣膜目前，临床上使用机械型和生物型两种人工心瓣，各有特点和适应症。机械式瓣膜的特点：（1）使用寿命长，适合年轻的患者使用；（2）尽管瓣膜涂层有较好的血液相容性，但是瓣膜的抗凝血能力仍然低，患者需要长期服用抗凝血药物以抵抗表面凝血。生物瓣膜的特点和适应症：(1) 生物瓣膜使用寿命较短，血液回流比机械瓣大；(2) 相对来讲，生物瓣膜抗凝血性能优于机械瓣，因此适合于年老的患者，或不能长期服用抗凝血药物的患者。机械式瓣膜和生物瓣膜的特点是如何形成的呢？是因为制作材料不同。机械式瓣膜材料选用金属钛、聚合物、碳纤维等制作，表面有涂层；生物瓣膜用猪或牛心包，采用生物固定技术，经交联处理后制得。固定交联剂一般采用戊二醛。专题8、纳米生物材料 一、 纳米生物材料的概念和基本效应 纳米生物材料是指在三维方向上至少有一维处于纳米尺度范围（1100nm）的生物医用材料。与一般的纳米材料一样，纳米生物材料也具有小尺寸效应、表面效应、量子尺寸效应、宏观量子隧道效应等基本效应。纳米粒子的表面原子数与总原子数之比随粒径减小而急剧增大所引起的性质变化称为表面效应。当粒子尺寸下降到波尔量子半径附近时，金属费米能级附近的电子能级由准连续转变为离散能级，并且纳米半导体微粒存在不连续的最高被占据分子轨道和最低未被占据的分子轨道能级而使能隙变宽的现象称为量子尺寸效应。宏观量子隧道效应是指纳米粒子的一些宏观量（如磁化强度）具有贯穿势垒的能力。二、 纳米生物材料的制备方法 目前纳米颗粒的制备方法多种多样，按照反应物的聚集状态主要可以分为固相法、液相法和气相法。 固相法主要包括物理粉碎法、固相物质热分解法、旋转涂层法和机械合金法等。液相法主要包括沉淀法,水解法,喷雾法,乳液法,溶胶-凝胶法等,其中应用最广的是溶胶-凝胶法和沉淀法。溶胶-凝胶（sol-gel）法是指将前驱物质(水溶性盐或油溶性醇盐)溶于水或有机溶剂中形成均质溶液 ,溶质发生水解反应生成纳米级的粒子并形成溶胶,溶胶经蒸发干燥转变为凝胶，最后将凝胶干燥焙烧得到纳米粉体。气相法指直接利用气体或者通过各种手段将物质变为气体,使之在气体状态下发生物理或化学反应,最后在冷却过程中凝聚长大形成纳米微粒的方法。气相法主要包括溅射法、蒸发-冷凝法、化学气相沉积法等。1、靶向药物载体中使用的高分子纳米生物材料靶向给药系统(Targeting Drug Delivery System，TDDS)或称靶向制剂，诞生于20世纪70年代，是指。这种制剂能将药品运送到靶器药物通过局部或全身血液循环而浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞的给药系统官或靶细胞，而正常部位几乎不受药物的影响。 靶向药物载体系统就其导向机理可分为被动靶向和主动靶向两种类型。 主动靶向药物是利用抗体-抗原和配体-受体结合等生物特异性来实现药物的靶向传递。被动靶向药物是通过药物在特定器官或组织积累的性质或者在外来作用(如电场、磁场等)下靶向定位于特定的肿瘤区域实现靶向定位给药的药物。被动靶向药物的载体主要有有脂质体、微泡、毫微粒等微粒。2、基因治疗中使用的高分子纳米生物材料 基因治疗是指将人类的正常基因或有治疗作用的基因通过一定方式导入人体靶细胞 (需修复或治疗的细胞),以纠正基因的缺陷或者发挥治疗作用 ,从而达到治疗疾病目的的生物医学新技术。 基因治疗的载体可分为两大类：一类是病毒类载体系统,一类为非病毒类载体系统。它与病毒载体相比有如下的优点:低免疫原性;高容量性;可对插入其中的DNA片断有很好的保护作用。3、免疫分析中使用的高分子纳米生物材料免疫分析主要是利用抗体能够与相应抗原及半抗原发生自发的、高选择性的特异性结合这一性质，通过将特定抗体(抗原)作为选择性试剂来对相应等测抗原(抗体)进行分析测定的方法。荧光探针又称荧光染料，是一种广泛使用的荧光标示剂, 其优点是检测速度快、重复性好、用样量少、无辐射等。三、 陶瓷纳米生物材料纳米羟基磷灰石粒子由于颗粒尺寸的细微化，比表面积急剧增加等特点，具有和普通羟基磷灰石粒子不同的理化性能。 随着晶粒尺寸的减小,羟基磷灰石陶瓷的硬度和弹性模量均有所上升。纳米TiO2光催化氧化杀灭微生物的原理是基于自身的半导体光催化特性。纳米TiO2光催化作用以其强劲的氧化能力可以分解破坏许多有机物。由于纳米Ti02具有很高的比表面积，稳定的化学性质，高度的生物相容性，其十分适宜于蛋白质或者酶的固定。SiO2纳米微粒属无机材料范畴,比表面积大,吸附性强,性能稳定,一般不发生化学反应,不会污染细胞,既可以实现快速高效制备细胞标本,又容易使细胞与 SiO2微粒的分离。四、 纳米生物复合材料纳米复合材料是由各种纳米单元之间或与基体材料以各种方式复合成型的一种新型复合材料。纳米HAP与人工合成有机物的复合材料 ：人工合成的有机物具有良好的力学性能,通过将人工合成的有机物与 HAP复合,可以明显提高 HAP 的力学强度和韧性。基于碳纳米管的纳米生物材料 ：碳纳米管（Carbon Nanotube），是一种具有特殊结构(径向尺为纳米量级，轴向尺寸为微米量级，管子两端基本上都封口)的新型纳米材料。磁性纳米生物复合材料:具有良好的磁导向性、较好的生物相容性、生物降解性和活性能基团等特点。磁性分离技术的优点在于：被标记物容易在外加磁场作用下分离，并且分离过程不需要复杂的装置，在普通的磁性分离柱中即可实现。磁性纳米粒子解决了神经干细胞在活体内示踪这一难题。五、 纳米组织工程支架材料 组织工程是运用工程科学与生命科学的基本原理和方法，研究与开发生物体替代物来恢复、维持和改进组织功能的一个学科。仿生组织工程支架的设计与构建必须由纳米纤维来实现。自组装是在没有人为干扰的条件下由组元的自主装配形成的一种相对稳定的系统或结构。细菌纤维素的弹性模量为一般植物纤维素的数倍至10倍以上,并且抗拉强度高。专题9生物医用敏感材料治疗用敏感材料自身能感知外界环境细微的变化，并能产生相应的物理结构和化学性质变化甚至突变。集感知、驱动和信息处理于一体，形成类似生物材料那样具有智能属性的高分子材料。智能高分子水凝胶的体积相转变内因： 范德华力、氢键、疏水作用及静电作用力相互组合和竞争。（一）温度响应性凝胶响应机制：凝胶结构中具有一定比例的疏水和亲水基团，温度的变化可影响这些基团的疏水作用以及大分子间的氢键作用，使得凝胶大分子链的构象因响应温度的刺激而伸展或卷曲，从而使凝胶体积膨胀或收缩。水溶性药物，当温度达体温(37C)（ LCST ）时网络收缩挤掉内部的水，药物随之释放。疏水性药物，在温度高于 LCST时固定于聚合物网络中，温度低于LCST时则以Fickian扩散的形式释放出来。pH响应性聚合物接枝到多孔药物胶囊表面，利用聚合物pH响应过程中链的收缩与伸展来阻塞或开放胶囊微孔，达到控制胶囊包封药物的释放。例：在多孔尼龙胶囊表面接枝聚乙烯吡啶(PVP)或聚甲基丙烯酸（PMA）等pH敏感聚合物链，构成了pH响应性的渗透控制阀式给药系统。（四）光响应性凝胶由热敏性材料中引入对光敏感的基团制成的。响应性机理：热敏性材料中的特殊感光分子，将光能转化为热能，使材料局部温度升高，当凝胶内部温度达到热敏性材料的相转变温度时，则凝胶产生响应。例：Suzuki和Tanaka合成的聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAm)与叶绿酸(chlorophyllin)共聚的凝胶将遇光能够分解的感光性化合物添加到高分子凝胶中，在光的刺激作用下，凝胶内部将产生大量离子，引起凝胶内部渗透压的突变，溶剂由外向内扩散，促使凝胶发生体积相转变，产生光敏效应。 更为常用的方法是在高分子主链或侧链引入感光基团，这些感光基团吸收了一定能量的光子之后，就会引起某些电子从基态向激发态的跃迁此时，处于高能激发态的分子会通过分子内部或分子间的能量转移而发生异构化作用，引起分子构型的变化，例如，偶氮苯及其衍生物（五） 电场响应性凝胶这种水凝胶由聚电解质高分子构成，在直流电场作用下可发生形变，其响应性与溶液中自由离子在直流电场作用下的定向移动有关。自由离子定向移动会造成：（1）凝胶内外离子浓度不均，产生渗透压变化引起凝胶变形。（2）凝胶中不同部位pH不同，从而影响凝胶中聚电解质电离状态，使凝胶结构发生变化，造成凝胶形变。磁场响应性凝胶：包埋有磁性材料的高吸水性凝胶称为磁场响应性凝胶。当把铁磁性“种子”材料预埋在凝胶中并置于磁场时，铁磁材料被加热而使凝胶的局部温度上升，导致凝胶膨胀或收缩，撤掉磁场，凝胶冷却恢复至原来大小。 这种方法可用于植入型药物释放体系，由电源和线圈构成的手表大小的装置产生磁场，使凝胶收缩而释放一定剂量的药物。 高分子凝胶的智能化表现在以下几方面。当外部环境的pH、离子强度、温度、电场以及环境中所含有的其他化学物质发生变化时，高分子凝胶即呈现出“刺激-应答”状态。例如在高分子凝胶中出现相转变，表现为网络的网孔增大、网络失去弹性、网络的体积急剧变化，甚至在三维网络结构中不再存在凝胶相。这些变化使高分子凝胶的体积既可以发生溶胀，又可以收缩，利用这种性质设计出一种装置，它具有肌肉的功能，这种人造肌肉制成的机械手类似于智能机器人的手，能够拿东西。二、 形状记忆医用材料形状记忆聚合物具有如下优点：质量轻，成本低、形状记忆温度可调，易着色，形变量大、赋形容易等特点。这类高分子一般可看作二相结构, 即由记忆起始形状的固定相和随温度变化可逆地固定与软化的可逆相组成。以物理交联结构为固定相的形状记忆高分子材料称为热塑性形状记忆高分子, 以化学交联结构为固定相的形状记忆高分子称为热固性形状记忆高分子。形状记忆聚合物网络中包含两种功能的结构，一种为负责触发形状记忆效果的结构，被称作开关结构，另一种为负责记忆聚合物原始形状的结构，称为固定结构。形状记忆聚合物的网络结构中开关结构可以是结晶或非晶的分子链或链段，其玻璃化转变温度或熔融转变温度(Ttrans)作为形状记忆聚合物的开关温度(Ts)，也有文献称其为形状回复温度。固定结构可以是作为化学交联的化学键，也可以是作为物理交联的结晶或非晶的微区结构，或是分子链缠结。微区结构作为物理交联时其热转变温度Tperm必须大于Ts 。三、诊断用敏感材料热敏电阻陶瓷：负温度系数NTC热敏陶瓷 、正温度系数PTC热敏陶瓷 、临界温度热敏陶瓷（CTR） 、线性阻温特性热敏陶瓷 (线性NTC/PTC)负温度系数NTC热敏陶瓷：测量人体深部体温及血、尿中的参数浓度 氧化物陶瓷正温度系数PTC热敏陶瓷：开关型或缓变型热敏电阻陶瓷、测量电流限制器、延时开关 钛酸钡陶瓷压电晶体和压电陶瓷换能器件，在没有对称中心的晶体上施加压力、张力或剪切力，发生与应力成比例的介质极化，在晶体两端出现正负电荷（压电效应）。逆向成立（逆压电效应）。