伽玛刀治疗现状和存在问题.doc

伽玛刀治疗的现状和存在问题梁军潮当瑞典神经外科医生Lars Leksell 教授在50年代提出伽玛刀设想，甚至当1968年世界第一台伽玛刀样机在瑞典诞生时，他无论如何都不会想到，这种在当时近乎是梦幻的医疗设备，时至今日在神经外科领域已经不可或缺；甚至许多疾病的治疗由此产生根本性的变化。然而伽玛刀真正进入临床已经到上世纪90年代。1990年全球仅有13台伽玛刀投入使用，1996年底为110台。而1997年美国FDA批准后，伽玛刀如雨后春笋遍布全球。目前全球共有249台Leksell伽玛刀在运作。中国大陆在1993年由上海华山医院首先引进，目前共17台。而1996年，中国深圳的奥沃公司也生产出具有自主产权的旋转式伽玛刀，虽然在海外市场不被接受，但在国内数量却很大。根据Leksell Sociaty统计，截至2006年12月，全球249个伽玛刀中心中的202个中心共治疗397,672例患者，主要病种由多至少分别为转移瘤（35.51%）、脑膜瘤（12.46%）、动静脉畸形（12.17%）、听神经瘤（9.26%）、垂体瘤（8.02%）、胶质瘤（6.48%）和三叉神经痛（6.34%），共占90.25%。这还不包括中国大陆国产伽玛刀治疗的病例数，因此即使保守估计，伽玛刀治疗病例数也超过55万，而这仅仅是最近十几年的累积。可以确定，伽玛刀治疗的病例仍将继续上升；而与此相比，则是开颅手术病例数的下降。-刀对AVM的治疗最令人满意。因为发病率高，显微手术风险高且许多难以施行，介入栓塞难以治愈；-刀最具优势：创伤小、并发症低和治愈率高，而治疗起效有潜伏期则几乎是唯一的缺点。Nicolato治疗对青少年和成年AVM伽玛刀治疗分别进行分析，随访3年，完全闭塞率分别为85.5%和87.6%，治疗至闭塞需要时间分别平均25.7个月和28.2个月，永久并发症发生率分别为1.3%和5.4%，治疗潜伏期内年出血率分别为1.3%和2.7%。Sirin对巨大AVM（体积10.257.7 cm3）进行了前瞻性的分期-刀治疗，结果取得良好的效果；由于巨大AVM无论手术还是栓塞治疗都不满意，Sirin的报道为这类复发疾病的治疗提供令人激动的前景。-刀治疗AVM，不仅降低出血率，而且对脑血流动力学、代谢和神经认知功能的改善都有积极意义。听神经瘤占颅内肿瘤的8%11%。由于周围结构的关系，开颅手术后面瘫发生率和听力保存始终无法令人满意。Samii报告听力保存39%，面神经解剖保存73%，死亡率1.1%；同时神经外科医生手术技巧的参差不齐也对患者的选择带来困惑。而-刀治疗由于相对规范化，受人为的影响小，在听神经瘤治疗中地位日益重要。Pollock对未行其它处理、直径小于3cm听神经瘤进行显微手术和-刀治疗前瞻性对比研究后，认为对中小型听神经瘤-刀治疗优于开颅手术，除非更长期随访表明-刀治疗后肿瘤复发率增加，否则应作为大多数听神经瘤患者的最佳治疗方式。Hasegawa随访平均7.8年，肿瘤缩小62%，无变化31%，增大7%；5年内肿瘤控制93%，10年为92%；听力保存68%。听神经瘤的-刀治疗剂量目前趋于降低。早期报道往往较高，可达1315Gy，但近期的研究表明边缘剂量1213Gy既可控制肿瘤生长，并发症会明显降低。2006年韩国首尔召开的国际-刀会议上多名专家都推荐边缘剂量12Gy。垂体瘤位于脑中央、对伽玛射线敏感以及手术易残留，适合伽玛刀治疗。-刀治疗首要目标是控制肿瘤生长，王美华等报道无功能腺瘤随访34.2个月，生长控制97.6%。Iwai则报道5年后肿瘤缩小58.1%，生长控制93%。Jezkova报道GH腺瘤治疗随访53.7个月，所有肿瘤都停止生长，其中62.3%肿瘤缩小。-刀治疗对改善内分泌异常也疗效肯定，其效果有赖于治疗前的激素水平，而不是肿瘤体积。-刀治疗垂体瘤的并发症较低，下丘脑、垂体柄及颅神经的损伤报道罕见。最令人关注的是远期引起垂体功能低下的担忧。国外报道往往垂体功能低下发生率较高，可达26%28%。但须指出，在这些病例中，往往多数患者（85%100%）在-刀治疗前接受经蝶或开颅手术切除，而且这些报道都未提及-刀治疗前的垂体功能情况，因此我们有理由怀疑，这部分垂体功能低下不是-刀本身引起，而是因为肿瘤压迫正常垂体和手术对垂体的损伤。国内梁军潮等报道-刀治疗微腺瘤不仅不会引起垂体功能低下，反而会改善垂体功能情况。目前MRI对垂体瘤的显示已经非常清晰，尤其是早期增强可以清晰地显示出垂体瘤和正常垂体的界限；而-刀设计的精确性和靶点外治疗剂量迅速衰减的特性，足以使正常垂体和垂体柄避免较大剂量伽玛射线的损害，因而减低垂体功能低下的发生率；而且正常垂体耐受伽玛射线的剂量高达130Gy，-刀治疗的剂量不足以引起垂体功能低下。垂体瘤-刀治疗剂量差别较大，控制肿瘤生长所需剂量较低，多为1014Gy；但改善内分泌需要剂量则高得多，因此功能性腺瘤剂量往往高达2535Gy。脑转移由于病灶局限且多数对射线敏感，成为-刀治疗的理想目标，列单一病种首位。在肿瘤的局部控制率方面，伽玛刀可以取得极佳的效果；然而由于脑转移瘤患者多同时存在身体其他部位的转移，因此-刀治疗在延长生存时间方面仅限于部分病人。-刀治疗尽量多的脑转移瘤（4个），可以有效地延长患者有意义的生存时间。对影响-刀治疗效果的因素研究较多，包括发现原发病灶至颅内转移的时间、颅外转移、Karnofsky评分、年龄70岁、-刀治疗的总体积等。目前对转移瘤的治疗主要集中在三种方法，即开颅手术、全脑放疗和立体定向放射外科治疗。目前对比伽玛刀和手术的研究设计多缺乏合理的对照和随机性，因此结果都无法进行科学的统计比较，仍没法就开颅手术和-刀的选择进行结论性的建议。然而全脑放疗治疗颅内转移瘤应用广泛，考虑到全脑放疗远期的并发症较高，尤其是在6个月后认知功能障碍的发生率高达30%以上，因此-刀治疗能否替代全脑放疗令人关注。目前许多研究都不主张对脑转移瘤施行预防性全脑放疗，而是只对-刀治疗失败的所谓放射抵抗型转移瘤患者，可以实施延迟的全脑放疗；或者伽玛刀无法全部治疗的多发转移瘤进行全脑放疗。Szeifert 2006年报道了转移瘤-刀治疗后病理改变的多中心研究结果，在肿瘤控制满意的患者中（即-刀术后超过5个月才复发需手术切除），可以观察到中重度炎性细胞反应，而控制效果不满意的患者中，这种反应较轻微或者没有；同时这种反应只存在于肿瘤照射的区域，在照射周围及远离照射区域都未发现；免疫组织化学检查发现明显的CD68阳性巨噬细胞和CD3阳性T淋巴细胞群；同时观察到随着时间变化越来越明显的血管损伤。三叉神经痛作为人类疼痛体验中最剧烈的一种，探索其治疗意义重大。传统的微血管减压手术（MVD）已经达到非常高的治愈率，其他的外科方法在治疗效果方面都难以超越；然而-刀由于低风险和差不多类似的治疗效果，在三叉神经痛的治疗中却来越被认可。Regis报道回顾性随访100例，83%疼痛完全缓解，71%的患者不需要继续服用止痛药，所有患者的生活质量指标均得到提高。目前许多研究支持-刀作为TN的首选治疗方式。-刀治疗的并发症主要是面部麻木和面部感觉减退，发生率在6%23%，无死亡和严重残疾的报道；这和MVD 0.8%的死亡率相比，有巨大的优势。和MVD相比，-刀治疗唯一的缺点似乎在于治疗后疼痛不能即刻缓解，从治疗到疼痛缓解间隔的时间在不同的治疗小组报道有所不同，平均为4.39.6个月（036个月）。GK治疗的机理目前仍不明确。但可肯定，在治疗剂量下-刀对三叉神经的传导束不造成毁损，因为治疗后三叉神经的运动、感觉和交感功能均不受影响。可能的机理是-刀射线对感觉神经的影响，提高了疼痛的阈值，这可解释为何部分病人疼痛只是有所缓解、甚至无效。虽然治疗机理方面的报道仍缺乏，但似乎有微血管压迫的TN采用-刀治疗也更易取得良好效果。目前报道多数治疗采用双靶点，边缘剂量3545Gy，中心最高剂量7090Gy；治疗靶点也趋于统一，即三叉神经和桥脑相邻的所谓神经根区（REZ），单靶点治疗效果差且复发率较高。脑膜瘤治疗首选开颅手术，但对于症状轻微、高风险脑膜瘤尝试进行GK也不失为一种理性的选择，而且由于发病率高，伽玛刀治疗病例数目仍较多。长期随访表明94%的肿瘤生长得到控制，包括33%体积缩小，64%保持不变；症状改善44%，保持稳定52%。胶质瘤由于发病率高，位于脑实质内，手术易残留及复发，-刀在许多情况下仍是合理的选择。Heppner报道-刀治疗低级别胶质瘤，效果满意；Rades等对手术后残余的神经上皮肿瘤进行研究发现，补加分次放疗或-刀治疗在局部控制率方面类似，均优于不作任何处理，因此建议对胶质瘤残余首选-刀。另外，对硬脑膜动静脉瘘、颈静脉球瘤、下丘脑错构瘤等手术及介入治疗效果较差的疾病，伽玛刀也是合理的选择，报道均取得满意效果，但由于这些疾病本身发病率低，因此治疗病例数并不多。毫无疑问，伽玛刀在神经系统疾病的治疗中发挥越来越重要作用。尤其是随着新一代Leksell伽玛刀“Perfexion”的上市，伽玛刀在治疗范围、精确度、规范化以及人性化等方面进一步提升。但目前在伽玛刀治疗领域，仍存在许多问题，这导致国内虽然伽玛刀治疗病例数量很多，但在医疗体系内仍未被完全认可，至少没有获得和治疗病例数目相一致的地位；解决这些问题迫在眉睫。首先应进一步加强伽玛刀治疗的临床和基础研究。伽玛刀进入临床并大规模治疗病人已经超过10年，因此远期随访评估将成为今后研究的一个重点。通过远期随访，可以阐明哪些疾病的远期效果满意，从而更加合理、详细的确立伽玛刀治疗指证；同时通过认识伽玛刀治疗远期的并发症，为目前治疗方案的确定提供指导。例如垂体瘤治疗远期垂体功能影响、良性肿瘤治疗恶性变的情况等，不仅困扰着病人，也困扰着许多临床医生，阻碍临床更广泛地开展伽玛刀治疗。远期随访对生存时间较长的疾病意义更大，例如脑膜瘤、垂体瘤、听神经瘤及三叉神经痛等。而对于转移瘤、胶质瘤等恶性疾病，以及对比伽玛刀和其他治疗方式的优劣，应该提倡和加强多中心、学科的合作，设计科学、合理的随机对照前瞻性临床研究也是伽玛刀研究的一个方向，这可以为伽玛刀临床应用提供循证医学的理论基础，从而促进伽玛刀成为神经外科领域的主流治疗手段。至于基础研究，除了和放射肿瘤学进行交叉学科的合作外，还要结合伽玛射线的特殊性进行独立研究，探索伽玛刀治疗的机理。但必须指出，这些研究不仅需要一定的临床和科研基础，还必须建立详细的病人档案并妥善保存以备随访，因此必须把建立伽玛刀治疗病例的随访网络提高到一个新的高度认识。同时，伽玛刀市场准入需要行政主管部门进行强力干涉。不可否认，目前国内伽玛刀治疗领域良莠不齐，有的医院甚至没有神外科的基础，仅仅凭一台机器、几个临床医生就可以组建所谓伽玛刀治疗中心，这导致一些治疗病例出现严重的并发症，例如垂体瘤的治疗导致双眼失明、下丘脑广泛放射性坏死，不仅损害了患者健康，也在医疗领域对伽玛刀治疗造成了恶劣的影响，引起许多医生的担心。现在许多伽玛刀都是市场化投资，为了回收成本往往过分的追求数量，因为医生经验不足或者经济利益驱使，往往没有原则的扩大伽玛刀治疗指证，形成所谓“来一个、做一个”“打一枪换一个地方”的局面。这不仅和严谨的医学科学不相符合，对病人不负责任，也影响了伽玛刀的临床推广。事实上，伽玛刀从业医生首先要具备神经外科的工作基础，同时进行放射肿瘤学方面的培训；而伽玛刀中心最好建立在综合医院内，这样才能对患者进行综合治疗，最大程度保障患者的利益。因此，国家卫生主管部门应该就伽玛刀的准入建立相应严格、切实可行的规则并监督实施。此外，目前伽玛刀从业人员和治疗的病例数量已经非常大，因此有必要在中华医学会神经外科分会下成立专门的协会或学组进行管理，这一工作目前正在进行之中。另外，需要进一步加强伽治疗的规范化。事实上，人为因素少、治疗过程规范化正是伽玛刀和手术相比巨大的优势之一，因此从伽玛刀中心的准入条件、病人资料的收集保存到伽玛刀治疗指证、定位方法、数据传输、剂量规划、重要脑结构及颅神经剂量限制等，应该尽量规范化、具体化，做到治疗规范化和实施治疗个体化的有效结合。我们期待，由国家卫生主管部门出面组织，由国内主要的伽玛刀治疗中心负责研究、编写一部伽玛刀治疗规范，将极大地改变目前伽玛刀治疗领域的人为混乱。最后，伽玛刀治疗的普及和宣传仍需加强。举例来讲，三叉神经痛治疗比例在国外达到6.34%，远高于国内，原因就在于国内的医生和患者对伽玛刀治疗该疾病认识的缺乏；同时，伽玛刀治疗失败个例的过分宣传也困扰着许多医生，一定程度上降低了转诊率。因此，客观、科学的教育和培训工作也很有必要。随着伽玛刀临床应用和研究的发展，若能列入全科临床医师的培训项目是最佳结果。总之，伽玛刀作为一种微创、高精度的立体定向放射手术，其治疗效果在临床应用中已经得到证实，成为神经外科不可或缺的手段。虽然仍存在一些问题需要解决，但伽玛刀的发展在今后必将日新月异，为更多的患者带来福音。注本文引用的数据和结论均参考20052007年国内外文献。